第一章遺傳學(xué)基礎(chǔ)

目錄/content1基因的結(jié)構(gòu)與功能DNA的生物損傷與修復(fù)23基因的復(fù)制與表達(dá)4遺傳病基因的結(jié)構(gòu)與功能01一、基因的結(jié)構(gòu)（一）DNA和RNA的化學(xué)組成

核酸是由一個(gè)一個(gè)核苷酸通過(guò)“3′,5′磷酸二酯鍵”連接而成的長(zhǎng)鏈大分子。核酸在核酸酶作用下水解成核苷酸，而核苷酸完全水解后可釋放出等量摩爾的堿基、戊糖和磷酸（圖1-1）。堿基是構(gòu)成核苷酸的基本成分之一，是含氮的雜環(huán)化合物，可以分為嘌呤和嘧啶兩類（圖1-2）。戊糖是構(gòu)成核苷酸的另一個(gè)基本成分，有β-D核糖和β-D-2′脫氧核糖之分。DNA由脫氧腺嘌呤核苷酸（dAMP）、脫氧鳥嘌呤核苷酸（dGMP）、脫氧胞嘧啶核苷酸（dCMP）和脫氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）四種脫氧核苷酸構(gòu)成。RNA核苷酸的戊糖是核糖而不是脫氧核糖，此外，RNA的嘧啶是胞嘧啶和尿嘧啶，而沒(méi)有胸腺嘧啶，所以構(gòu)成RNA的四種基本核苷酸是AMP、GMP、CMP和UMP。一、基因的結(jié)構(gòu)（二）DNA的一級(jí)結(jié)構(gòu)是核苷酸的排列順序DNA的一級(jí)結(jié)構(gòu)即是指四種脫氧核苷酸（dAMP、dCMP、dGMP、dTMP）按照一定的排列順序，通過(guò)磷酸二酯鍵連接形成的多核苷酸，由于核苷酸之間的差異僅僅是堿基的不同，故又可稱為堿基順序（圖1-3）。核苷酸之間的連接方式是：一個(gè)核苷酸的5′位磷酸與下一位核苷酸的3′-OH形成3′，5′磷酸二酯鍵，構(gòu)成不分支的線性大分子，其中磷酸和戊糖構(gòu)成DNA鏈的骨架，可變部分是堿基排列順序。

一、基因的結(jié)構(gòu)（三）DNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)是雙螺旋結(jié)構(gòu)1.DNA是反向平行、右手螺旋的雙鏈結(jié)構(gòu)2.DNA雙鏈之間形成了互補(bǔ)堿基對(duì)3.疏水作用力和氫鍵共同維持著DNA雙螺旋的穩(wěn)定一、基因的結(jié)構(gòu)（四）DNA的高級(jí)結(jié)構(gòu)是超螺旋結(jié)構(gòu)DNA是一個(gè)長(zhǎng)度很大的生物大分子，如人體細(xì)胞內(nèi)有23對(duì)染色體，總長(zhǎng)度約為3×109bp，如果連在一起可達(dá)2米。因此，DNA在形成雙螺旋的基礎(chǔ)上，在細(xì)胞內(nèi)還要進(jìn)一步盤繞和壓縮，形成致密的結(jié)構(gòu)組裝在細(xì)胞內(nèi)。1.原核生物DNA的環(huán)狀超螺旋結(jié)構(gòu)2.真核生物DNA存在于細(xì)胞核內(nèi)可組裝成染色體二、基因的功能DNA是基因的物質(zhì)基礎(chǔ)，所以基因的功能實(shí)際上就是DNA的功能?；虻墓δ苁牵孩倮?種堿基的不同排列荷載遺傳信息；②通過(guò)復(fù)制將所有的遺傳信息穩(wěn)定、忠實(shí)地遺傳給子代細(xì)胞；③作為基因表達(dá)的模板?；虮磉_(dá)是基因所攜帶的遺傳信息表現(xiàn)出表型的過(guò)程。三、RNA的結(jié)構(gòu)與功能基因的功能需要表型來(lái)體現(xiàn)，基因表達(dá)產(chǎn)物是產(chǎn)生表型的分子基礎(chǔ)。蛋白質(zhì)和RNA都是基因表達(dá)的產(chǎn)物。蛋白質(zhì)是生命活動(dòng)的最終執(zhí)行者，各種RNA則為蛋白質(zhì)合成提供所需的場(chǎng)所、搬運(yùn)工具、模板并參與合成的調(diào)控。RNA通常以單鏈形式存在，但也有復(fù)雜的局部二級(jí)結(jié)構(gòu)或三級(jí)結(jié)構(gòu)，以完成一些特殊功能。RNA分子比DNA分子小得多，小的僅由數(shù)十個(gè)核苷酸，大的由數(shù)千個(gè)核苷酸通過(guò)磷酸二酯鍵連接而成。由于RNA的功能多樣，因此它的種類、大小和結(jié)構(gòu)都遠(yuǎn)比DNA多樣化（表1-1）。

基因的復(fù)制與表達(dá)02一、DNA復(fù)制（一）半保留復(fù)制DNA分子復(fù)制時(shí)，親代DNA雙鏈解離為兩條單鏈，各自作為模板，按照堿基互補(bǔ)配對(duì)合成新的互補(bǔ)鏈，新合成的兩個(gè)DNA分子和親代DNA分子是完全一樣的。遺傳信息以這種半保留復(fù)制方式忠實(shí)地從親代傳給子代。一、DNA復(fù)制（二）半不連續(xù)復(fù)制在DNA復(fù)制過(guò)程中，采用脫氧三磷酸核苷（dNTP）為原料，在DNA聚合酶的催化作用下合成新鏈。由于dNTP原料只能連接在多核苷酸鏈游離3′碳原子的羥基上，所以DNA的復(fù)制方向是按5′→3′進(jìn)行。DNA復(fù)制是從特異復(fù)制起始點(diǎn)開(kāi)始，進(jìn)行雙向復(fù)制。一條模板鏈為3′→5′走向，在其上DNA能按5′→3′方向連續(xù)復(fù)制，速度較快，合成的鏈稱為前導(dǎo)鏈。另一條鏈為5′→3′走向，在其上DNA仍按照5′→3′方向復(fù)制，先合成一段一段的DNA片段，約為100~1000堿基，稱為岡崎片段，DNA連接酶將這些岡崎片段連接起來(lái)，形成完整單鏈，這個(gè)復(fù)制鏈合成較晚，稱為后隨鏈。因此，DNA復(fù)制是一條鏈為連續(xù)復(fù)制，另一條鏈為不連續(xù)復(fù)制。一、DNA復(fù)制（三）復(fù)制子是基本復(fù)制單位DNA復(fù)制總是在DNA分子上的一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)開(kāi)始。不同生物的DNA復(fù)制起始點(diǎn)的序列不完全相同，但都含有短的重復(fù)序列，這些短的重復(fù)序列可以被相關(guān)蛋白識(shí)別和結(jié)合，屬于富含AT區(qū)域，有利于DNA的解鏈，稱為復(fù)制起始點(diǎn)。DNA復(fù)制是從一個(gè)復(fù)制起始點(diǎn)開(kāi)始，直到完成一個(gè)DNA或者一段DNA的復(fù)制后停止。從一個(gè)復(fù)制起始點(diǎn)開(kāi)始所復(fù)制的DNA分子或DNA分子片段是一個(gè)基本的復(fù)制單位，稱為復(fù)制子。二、基因的轉(zhuǎn)錄（一）剪接前mRNA分子既有外顯子序列又有內(nèi)含子序列，另外還包括編碼區(qū)前面及后面的非翻譯序列。這些內(nèi)含子序列必須除去而把外顯子序列連接起來(lái)，這個(gè)過(guò)程稱為RNA剪接。剪切發(fā)生在內(nèi)含子5′末端與上一個(gè)外顯子交界的GU處和內(nèi)含子3′末端與下一個(gè)外顯子交界的AG處。二、基因的轉(zhuǎn)錄（二）加帽即在mRNA分子5′端加上一個(gè)7-甲基鳥核苷三磷酸，mRNA5′端的這種結(jié)構(gòu)稱為帽子。在hnRNA的5′端接上一個(gè)甲基化帽能有效地封閉mRNA5′端，使之不再接加核苷酸，也不受酶的消化，增強(qiáng)了mRNA的穩(wěn)定性。帽子結(jié)構(gòu)也是核糖體識(shí)別mRNA的信號(hào)，促進(jìn)mRNA和核糖體小亞基結(jié)合。二、基因的轉(zhuǎn)錄（三）加尾大多數(shù)真核生物的mRNA3′末端都有由100~200個(gè)A組成的多聚核苷酸尾巴（PolyAtail）。PolyA尾不是由DNA編碼的，而是轉(zhuǎn)錄后的前mRNA以ATP為前體，由RNA末端腺苷酸轉(zhuǎn)移酶催化聚合到3′末端。mRNA的PolyA尾有助于mRNA通過(guò)核孔復(fù)合體而從核內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)，也可避免在細(xì)胞中受到核酶降解，增強(qiáng)mRNA的穩(wěn)定性。三、基因的翻譯（一）翻譯過(guò)程多肽鏈的合成涉及mRNA、tRNA和核糖體的協(xié)同作用。核糖體是由rRNA和蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物，包含60S和40S兩個(gè)亞基。翻譯起始時(shí)，小亞基識(shí)別mRNA的5′端“帽子”，移動(dòng)至第一個(gè)AUG起始密碼子。RNA上的每三個(gè)連續(xù)核苷酸組成一個(gè)密碼子，tRNA攜帶相應(yīng)的氨基酸，通過(guò)反密碼子與mRNA進(jìn)行堿基配對(duì)。大亞基與小亞基結(jié)合后開(kāi)始肽鏈合成，核糖體沿mRNA的5′→3′方向移動(dòng)，肽鏈逐漸延長(zhǎng)。當(dāng)遇到終止密碼子（UAA，UAG，UGA）時(shí)，肽鏈合成結(jié)束。翻譯過(guò)程中，多個(gè)核糖體可同時(shí)在同一個(gè)mRNA分子上進(jìn)行翻譯，形成多條多肽。三、基因的翻譯（二）遺傳密碼的兼并性每3個(gè)堿基組成一個(gè)遺傳密碼，核酸分子中有4種堿基，可以組成64(43)個(gè)密碼子。而氨基酸只有20種，每個(gè)氨基酸平均有3個(gè)密碼子編碼；只有蛋氨酸和色氨酸分別由一個(gè)密碼子編碼，精氨酸、亮氨酸和絲氨酸分別有6個(gè)密碼子，這種不同密碼子編碼同一氨基酸的特性為遺傳密碼子的兼并性(degeneracy)(表1-2)。mRNA的密碼子有64個(gè)，而細(xì)胞質(zhì)tRNA的反密碼子有30個(gè)，線粒體tRNA的反密碼子有22個(gè)，但是在翻譯過(guò)程中tRNA仍然有效地運(yùn)送氨基酸。DNA的生物損傷與修復(fù)03一、DNA損傷（一）DNA損傷的誘因1.物理因素2.化學(xué)因素3.生物因素一、DNA損傷（二）DNA突變的類型1.堿基替換2.堿基的插入和缺失3.動(dòng)態(tài)突變二、DNA修復(fù)（一）光修復(fù)紫外線（UV）是一種有效的殺菌劑，實(shí)驗(yàn)室中常用UV來(lái)滅菌。但是，經(jīng)UV殺菌后的物體要置于黑暗中才能保證殺菌效果。若殺菌以后的物體置于可見(jiàn)光下，殺菌效果就比較差。UV照射主要是引起細(xì)菌DNA分子中相鄰的兩個(gè)TT形成二聚體。在藍(lán)色光條件下，有一種光激活酶可以將TT二聚體切開(kāi)，使DNA結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常，從而使很多細(xì)菌免于一死。經(jīng)這種解聚作用使UV引起的突變恢復(fù)正常的過(guò)程叫做光修復(fù)。二、DNA修復(fù)（二）切除修復(fù)核苷酸切除修復(fù)是人類的主要修復(fù)方式。首先是核酸內(nèi)切酶特異識(shí)別DNA損傷部位，并在5′端作一切口，然后核酸外切酶從5′端至3′端方向切除損傷的DNA單鏈，同時(shí)在DNA聚合酶作用下，以損傷的互補(bǔ)鏈為模板合成新的DNA單鏈，最后DNA連接酶將新合成的DNA單鏈與原有的單鏈以磷酸二酯鍵連接而完成修復(fù)。遺傳病04一、單基因遺傳?。ㄒ唬┏Ｈ旧w顯性遺傳病1.亨廷頓舞蹈癥（Huntington舞蹈癥）3.ABO血型系統(tǒng)2.馬方綜合征（Marfan綜合征）一、單基因遺傳?。ǘ┏Ｈ旧w隱性遺傳病1.白化病2.苯丙酮尿癥Ⅰ型3.先天聾?、裥鸵?、單基因遺傳?。ㄈ伴性顯性遺傳病如果一種疾病的致病基因位于X染色體上，并且此基因?qū)ζ湎鄳?yīng)的等位基因來(lái)說(shuō)是顯性的，這種遺傳方式就稱為X伴性顯性遺傳。女性的發(fā)病率為男性發(fā)病率的2倍?？咕S生素D性佝僂病，又稱低磷酸鹽血癥，是一種以低磷酸鹽血癥導(dǎo)致骨發(fā)育障礙為特征的遺傳性骨病。主要由于腎小管對(duì)磷的再吸收降低從而丟失磷酸鹽所致?；颊呔哂械脱住⒏吣蛄?、身材矮小和佝僂病的種種癥狀和體征。本病的致病基因（HPDR）已定位于Xp22.2-Xp22.1，該基因也已被克隆。一、單基因遺傳病（四）X伴性隱性遺傳病如果一種疾病的致病基因位于X染色體上，女性雜合子并不發(fā)病，這種遺傳方式就稱為X連鎖隱性遺傳。男性的發(fā)病率即為致病基因出現(xiàn)的頻率，而女性則有兩條X染色體，只有純合子才發(fā)病，所以女性的發(fā)病率較低。Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD），又稱假性肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良，主要發(fā)生于男孩，患兒的肌膜通透性增強(qiáng)，肌肉中的一些酶漏出至血液中，因此引起肌肉變性。DMD致病基因定位于Xp21.2-p21.3，是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的最大基因之一，長(zhǎng)約2300kb，占整條X染色體的1.5%，編碼相對(duì)分子質(zhì)量為400kD的蛋白，稱為抗肌萎縮蛋白，主要分布于骨骼肌、心肌和腦組織中，對(duì)于維持肌細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)及腦細(xì)胞的記憶有重要的作用。一、單基因遺傳?。ㄎ澹℡連鎖遺傳病一種性狀或疾病的致病基因位于Y染色體上，隨Y染色體傳遞，這種方式稱為Y連鎖遺傳。這種病從男性傳給男性，稱為全男性遺傳。常見(jiàn)的有睪丸決定因子、外耳道多毛癥等。二、多基因遺傳?。ㄒ唬┮谆夹院烷撝翟诙嗷蜻z傳病中，若干個(gè)作用微小但有累積效應(yīng)的致病基因構(gòu)成了個(gè)體患病的遺傳因素，這種由遺傳基礎(chǔ)決定個(gè)體患病的風(fēng)險(xiǎn)稱為易感性。而多基因遺傳病的發(fā)生是遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同決定的。個(gè)體在遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同作用下患某種疾病的風(fēng)險(xiǎn)稱易患性。個(gè)體的易患性高，患病的可能性就大；易患性低，患病的可能性就小。當(dāng)個(gè)體的易患性達(dá)到一定限度時(shí)，這個(gè)個(gè)體就將患病，這個(gè)易患性限度稱為閾值。多基因遺傳病的易患性平均值與閾值越近，群體易患性平均值越高，閾值越低，則群體發(fā)病率越高；相反，易患性平均值與閾值越遠(yuǎn)，群體易患性平均值越低，閾值越高，則群體發(fā)病率越低。二、多基因遺傳?。ǘ┻z傳率在多基因遺傳病中，易患性的高低受遺傳因素和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小，稱為遺傳率，又稱為遺傳度。遺傳率一般用百分率(%)表示。多基因遺傳病的遺傳率越高，遺傳因素的作用就越大；相反，遺傳率越低，則環(huán)境因素的作用就越大。一般多基因遺傳病的遺傳率為70%~80%，表明遺傳因素在決定這些疾病的發(fā)病上作用大，而環(huán)境因素的作用較小，即遺傳率高；而一種多基因遺傳病的遺傳率在30%～40%，表明環(huán)境因素在決定這些疾病的發(fā)病上起主要作用，遺傳因素的作用較小，即遺傳率低。常見(jiàn)多基因疾病的遺傳度如表1-5所示。三、染色體病（一）染色體的數(shù)目與形態(tài)1.染色體的數(shù)目2.染色體的形態(tài)

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