病因和病因推斷

(causeandcausalinference)流行病學(xué)的目的是預(yù)防疾病。為了達到這個目的，我們有必要首先了解疾病是怎樣發(fā)生的。自從有了人類社會以來，人類尤其是醫(yī)學(xué)家們就關(guān)心疾病發(fā)生的原因—病因（Cause)。

一、病因的概念鬼神、上帝、天意金木水火土氣人活的傳染物L(fēng)ilienfeld的病因定義迷信階段樸素唯物主義生物學(xué)病因的萌芽病因概念的發(fā)展

病原微生物

單一病因說

多病因說單一病因?qū)W說多病因?qū)W說（一）迷信階段古代人常將疾病的發(fā)生歸因于：上帝，天意、鬼神。在古代希伯來認為，疾病是由于人類的罪惡，惹怒了上帝而引起的。遵守摩西的《十戒》，就永遠不會生病。由于都信仰一個上帝，摩西的《十戒》成為疾病健康的主宰者。認為信仰上帝，才能給人帶來健康。因此，人們靠祈禱、拜佛及求神等方式以求平安無病。

（二）樸素唯物主義階段

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父

主要的流行病學(xué)著作：《EpidemicⅠ》《EpidemicⅢ》《OnAirs,WatersandPlaces》Hippocrates(460-377BC)陽光、空氣和運動是最好的醫(yī)生。

公元前5世紀，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父Hippocrates在它所著“airs、waterandplace”一書中認為，人所處的外部環(huán)境（季節(jié)、地區(qū)、水等）與疾病發(fā)生，有著密切的關(guān)系。當(dāng)醫(yī)生來到新的地區(qū)時，必須觀察該地區(qū)的地勢、氣流狀態(tài)和日照，還要知道該地區(qū)的飲水是來自濕地、還是來自河水，是硬水，還是軟水。Hippocrates在《流行病》中詳細地描述了肺結(jié)核、斑疹傷寒、流行性腮腺炎、瘧疾等疾病。并用“Epidemic”來表示疾病的流行。這是關(guān)于流行病學(xué)的最初描述。

在中國最早在《史記》中,用“疫”、“大疫”等來表示傳染病的流行。在日本，現(xiàn)在流行病學(xué)仍稱成為《疫學(xué)》?，F(xiàn)在,把傳染病流行地區(qū)稱為疫源地、疫區(qū)等。（三）生物學(xué)病因的萌芽在人類的漫長歷史中，嚴重損害人類健康的疾病是傳染病。例如：鼠疫、霍亂、天花等傳染病廣泛流行，嚴重的威脅人類的生命和健康。

天花

(smallpox)（中醫(yī)叫痘瘡）

公元前1570—1085年埃及的木乃伊和公元前1157年的埃及法老----拉米西斯五世（RamsesV）木乃伊的臉上可見到很典型的天花留下來的疤痕。

在清王朝的歷史中，紫禁城的高墻曾經(jīng)無數(shù)次抵擋住了疾風(fēng)暴雨，卻未能抵擋住天花的肆虐橫行。前后住在紫禁城里的十位大清皇帝，其中有4位皇帝得了天花(順治、同治、康熙和咸豐),其中順治和同治直接死于天花，康熙和咸豐雖然僥幸從天花的魔掌中逃脫出來，但在臉上卻留下永久的麻子。

天花的流行，已影響到八旗子弟的數(shù)量與質(zhì)量?；适易遄V《玉牒》有記載：順治生有8個阿哥，其中4個早亡，6個格格竟只剩一個；康熙共有35個皇子，其中15個早亡，25個公主則死了13個。其他皇室成員的子女死的則更多。所以，防天花，實際上已經(jīng)成為清朝立國的國策之一。

畫像中看到的康熙是儀表堂堂男子漢。其實，當(dāng)時的畫家掩蓋了一些細節(jié)———康熙臉上的麻子。這是天花給他留下的印記，而康熙能當(dāng)上皇帝，也恰恰沾了天花的光。

順治病倒后開始考慮繼承人的問題，當(dāng)時他看好次子福全，而順治母親-孝莊皇太后則堅持立皇三子玄燁。順治就去征求湯若望的意見。湯若望是在清宮服務(wù)的西洋傳教士，因知識淵博受到順治尊重。湯若望很快幫順治下定決心：選玄燁做接班人。理由很簡單，玄燁已出過天花，對這種可怕的疾病終身免疫。黑死病三次大流行鼠疫(plague;pest)，俗稱“黑死病”，鼠疫桿菌(屬于耶爾森氏菌屬)，傳染源？reservoir;sourceofinfection？黃鼠。旱獺。

黃鼠傳播途徑（routeoftransmission）？跳蚤為傳播媒介。

跳蚤鼠疫桿菌——鼠——

跳蚤——人——

人腺鼠疫——人肺鼠疫——人——人歷史上，有一大批科學(xué)家從事傳染病病因?qū)W研究。16世紀意大利Fracastoro（1478-1553）最早提出：“疾病可能與特異的<傳染物>有關(guān)”。1557年Carclano指出，“疾病的種子是能繁殖其本身是微小動物”。19世紀半葉，顯微鏡的革命性的開發(fā)，微生物學(xué)在歐洲開創(chuàng)和發(fā)展。路易斯.巴斯德（1822-1895）羅伯特.科赫（1843-1910）巴斯德和科赫開創(chuàng)了微生物研究的新紀元。（四）單一病因?qū)W說

1856年至1860年，他提出了以微生物代謝活動為基礎(chǔ)的發(fā)酵本質(zhì)新理論。1857年發(fā)表的“關(guān)于乳酸發(fā)酵的記錄”是微生物學(xué)界公認的經(jīng)典論文。1880年后又成功地研制出雞霍亂疫苗、炭疽熱、狂犬病疫苗等多種疫苗，其理論和免疫法引起了醫(yī)學(xué)實踐的重大變革。巴斯德·路易斯（1822～1895）RobertKoch德國19世紀著名細菌學(xué)家發(fā)現(xiàn)炭疽菌和結(jié)核菌1905年獲得醫(yī)學(xué)諾貝爾獎。RobertKoch(1852-1885）到了19世紀末期微生物學(xué)的出現(xiàn)及發(fā)展，一些科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)：炭疽熱——炭疽桿菌，肺結(jié)核病——結(jié)核桿菌，痢疾——痢疾桿菌，霍亂——霍亂弧菌。于是人們形成了這樣的概念：每一種疾病必由某一種特異的病原物所引起的。這就是“特異病因?qū)W說”，也稱之為<單一病因?qū)W說>。病原體萬能時代。關(guān)于一種微生物是不是某病的病原，Koch提出了四個條件：①從該病的每個病人都能發(fā)現(xiàn)的這個病原微生物；②該病原微生物不僅能從病人分離出來，而且能培養(yǎng)出純品；③用此純品接種易感動物或人時，必能使該病重復(fù)出現(xiàn)。④從感染的動物身上，能從新分離到該病原菌微生物。1977年Legionnaire’sDisease軍團病。1980年出現(xiàn)的AIDS病。2003年出現(xiàn)的SARS。

病原體萬能時代持續(xù)了10-20年。對單一病因?qū)W說產(chǎn)生疑問。從大量的臨床和流行病學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，即使是傳染病，單一病因?qū)W說不能解釋傳染病發(fā)生流行的原因。單一病因?qū)W說過于偏重病原體的致病作用，忽略了機體和環(huán)境的作用。（五）多病因?qū)W說肺結(jié)核病：⑴病原體：結(jié)核桿菌⑵宿主因素：機體抵抗力：免疫因素、遺傳因素⑶環(huán)境因素：經(jīng)濟水平、居住條件、飲食營養(yǎng)水平。對非傳染病，對單一病因?qū)W說不能解釋疾病發(fā)生的原因。冠心病發(fā)生的原因：吸煙、高血壓、三大危險因素高血脂遺傳：從大量臨床觀察發(fā)現(xiàn)，有些冠心病病人發(fā)病以前，沒有三大危險因素（吸煙、高血壓、高血脂），而且無家族史。可能還存在其他危險因素。對于傳染病和非傳染病來說，其病因不是單因素,而是多因素。有人提出，疾病的發(fā)生不是單一病因引起的，而是多個病因引起的。疾病的發(fā)生需要必要的條件，充分的條件。

也有人把疾病發(fā)生條件歸納為:

致病因子，宿主因素和環(huán)境因素。致病因子：生物性：病毒，細菌，立克次體，真菌物理性：有害的物理因素。化學(xué)性：有毒化學(xué)物質(zhì)。宿主因素：遺傳，免疫，心理，行為等環(huán)境因素：自然環(huán)境社會環(huán)境

（六）Lilienfeld定義

那些能使人群發(fā)病概率升高的因素，就可認為是病因，其中某個或多個因素不存在時，人群疾病頻率就會下降。

LilienfeldAM.（1920-1984）約翰.霍普金斯大學(xué)流行病學(xué)教授從這個概念，我們要注意以下3個問題:①人群發(fā)病概率,其含義是要觀察一個較大樣本的人群,不是一個人。②人群發(fā)病概率，是指要觀察人群的發(fā)病率。③這個概念的提出是從公共衛(wèi)生和預(yù)防醫(yī)學(xué)角度提出的，有利于人們實施疾病的預(yù)防與控制。吸煙者1萬人非吸煙者1萬人隨訪5年吸煙者肺癌年死亡率為Ie=0.96‰

人年非吸煙者肺癌年死亡率為I0=0.07‰

人年RR=Ie/I0=0.96‰/0.07‰=13.7二、病因的研究基本步驟

流行病學(xué)（epidemiology）?

研究人群中疾病的分布及其決定因素（或影響因素），并研究防制疾病及促進健康的策略和措施的科學(xué)。

（一）用描述性流行病學(xué)方法研究疾病的分布。（二）根據(jù)疾病分布的特點，建立病因假設(shè)。（三）用分析流行病學(xué)方法或?qū)嶒灹餍胁W(xué)方法驗證病因假設(shè)。（四）病因推斷。（一）用描述性流行病學(xué)方法研究疾病的分布常規(guī)報表資料(死亡統(tǒng)計資料、疾病統(tǒng)計資料、人口統(tǒng)計資料,疾病監(jiān)測等）調(diào)查的資料(現(xiàn)況研究,特殊調(diào)查資料)

按人群，時間和地點特征歸納整理資料，

描述疾病的人群分布、時間分布和地區(qū)分布

疾病分布特點（二）根據(jù)疾病分布的特點，建立病因假設(shè)建立病因假設(shè)方法：求同法(methodofagreement)差異法(differentialmethod)共變法(methodofconcomitantvariation)類推法(analyticalepidemiology)差異法：如果兩組人群疾病頻率有明顯不同，而兩組人群在某種因素上也有差異,則這種因素很可能成為該病的原因。例如:大骨節(jié)病的病因研究

大骨節(jié)病雙手呈短指畸形1965年9月楊建伯教授到黑龍江省尚志縣元寶屯調(diào)查大骨節(jié)病?？?cè)丝?300人，漢族：2123人，朝鮮族：177人。黑龍江省尚志縣元寶屯大骨節(jié)病的調(diào)查

調(diào)查人數(shù)病人數(shù)檢出率（%）漢族朝鮮族426172145234.01.1求同法：相同事件之間找共同點如果不同情況下的病人均具有類同的因素時，則這種因素有可能是該病的病因。1960-1961年間，在西歐諸國家，特別是德國和英國等國，新生兒患短肢畸形明顯增加。其臨床特點是四肢缺損，故稱為“短肢畸形”或“海豹肢畸形”，還可發(fā)生無耳、無眼、缺腎、心臟畸形等。當(dāng)時即引起醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。

短肢畸形的孩子們

反應(yīng)停具有一定的鎮(zhèn)靜安眠的作用，而且對孕婦懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳。反應(yīng)停便成了“孕婦的理想選擇”，在歐洲、亞洲、非洲、澳洲和南美洲被醫(yī)生大量給予孕婦以治療妊娠嘔吐。國家反應(yīng)停銷售量(公斤)短肢畸形例數(shù)奧地利2078比利時25826英國5769349荷蘭14025挪威6011葡萄牙372瑞士1136德國300995000

反應(yīng)停與短肢畸形之間關(guān)系

（3）共變法：

某一個因素的量變引起某病發(fā)病率變化時，則這種因素有可能成為該病的病因。5859606162

年份2010515010050短指畸形的例數(shù)反應(yīng)停的銷售量

圖1德國的反應(yīng)停銷售量與短肢畸形的時間分布（4）類推法：疾病分布與病因已明的疾病的分布特征相似，推測兩者有共同的病因。硒與大骨節(jié)病之間關(guān)系克山病---硒有聯(lián)系克山病與大骨節(jié)病分不相似。硒與大骨節(jié)病之間有關(guān)系。（三）用分析流行病學(xué)方法或?qū)嶒灹餍胁W(xué)方法驗證病因假設(shè)。分析流行病學(xué)方法(analyticalepidemiology)1.病例對照研究(casecontrolstudy)2.隊列研究(cohortstudy)

實驗流行病學(xué)(experimentalepidemiology)1.病例對照研究方法

假設(shè)：某因素與疾病之間可能有聯(lián)系？

疾病

因素暴露情況因素暴露情況

時間現(xiàn)在

過去人群病例組對照組假設(shè)：服用反應(yīng)停與短肢畸形有聯(lián)系？畸形兒的母親正常兒母親病例組對照組懷孕后0-8周用過反應(yīng)停時間過去現(xiàn)在假設(shè)：服用反應(yīng)停與短肢畸形有聯(lián)系5090懷孕后0-8周用過反應(yīng)停時間342X2=69.40,P<0.001,OR=93.5

68.0%2.0%過去

現(xiàn)在

畸形兒的母親正常兒母親2.隊列研究方法驗證病因假設(shè)假設(shè)：某因素與疾病之間可能有聯(lián)系。人群暴露組非暴露組隨訪觀察疾病的發(fā)生情況發(fā)病率

時間

因素現(xiàn)在將來假設(shè)：服用反應(yīng)停與短肢畸形有聯(lián)系？暴露組非暴露組懷孕后0-8周用過懷孕后0-8周未用過隨訪觀察短肢畸形的發(fā)生情況短肢畸形的發(fā)病率

時間

現(xiàn)在

將來假設(shè)：服用反應(yīng)停與短肢畸形有聯(lián)系？暴露組懷孕后0-8周用過非暴露組隨訪觀察短肢畸形的發(fā)生情況2421485105142.0%0.2%

發(fā)病率

時間RR=175,AR=41.76%短肢畸形現(xiàn)在

將來1042.0%2148510510.2%1961年12月后西德市場停止出售反應(yīng)停，從1962年中出生的兒童便很少發(fā)生這種畸形。這亦可看作“干預(yù)研究”的例子。反應(yīng)停災(zāi)難事件反生后，不少國家建立了先天性畸形監(jiān)測系統(tǒng)，加強了藥物流行病學(xué)研究，改進藥物篩選方案，生產(chǎn)與管理方法。3.實驗流行病學(xué)方法驗證病因假設(shè)

假設(shè)：某因素與疾病之間可能有聯(lián)系人群隨機實驗組對照組

給于這種措施

隨訪觀察結(jié)局疾病發(fā)生,死亡,疾病好轉(zhuǎn),

時間

現(xiàn)在

將來假設(shè)：乙型肝炎疫苗后可產(chǎn)生抗體？實驗人群實驗組對照組隨訪觀察乙肝抗體情況抗體陽性率

隨機分組

時間現(xiàn)在將來給與乙型肝炎疫苗給生理鹽水乙型肝炎疫苗人群免疫學(xué)效果觀察實驗人群隨機分組實驗組

對照組

給與乙型肝炎疫苗隨訪觀察乙肝抗體情況565460196.4%1.6%

抗體陽性率

時間將來現(xiàn)在實驗人群實驗組

給與乙型肝炎疫苗實驗人群實驗組

給與乙型肝炎疫苗實驗人群實驗組對照組

給與乙型肝炎疫苗實驗人群實驗組56對照組

給與乙型肝炎疫苗實驗人群實驗組6056對照組

給與乙型肝炎疫苗實驗人群實驗組546056對照組

給與乙型肝炎疫苗實驗人群實驗組96.4%546056對照組

給與乙型肝炎疫苗實驗人群實驗組196.4%546056對照組

給與乙型肝炎疫苗實驗人群實驗組1.6%196.4%546056對照組

給與乙型肝炎疫苗實驗人群實驗組（四）病因推斷(CausalInference)三、聯(lián)系與因果聯(lián)系流行病學(xué)任務(wù)之一就是研究某暴露因與疾病的原因聯(lián)系（因果聯(lián)系）。暴露因與疾病是否有聯(lián)系?

聯(lián)系是流行病學(xué)的術(shù)語，是指兩個變量之間有密切的數(shù)量關(guān)系。

聯(lián)系需用統(tǒng)計學(xué)判斷。1.用統(tǒng)計學(xué)方法判定某因素與疾病是否有統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系。2.若有統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系,這種聯(lián)系是原因聯(lián)系還是非原因聯(lián)系？3.若有原因聯(lián)系,是間接原因聯(lián)系和直接原因聯(lián)系？

（一）統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系

要判定某因素與疾病是否有聯(lián)系，首先要用統(tǒng)計學(xué)方法確定。因素與疾病之間的聯(lián)系統(tǒng)計學(xué)方法檢驗

1.因素與疾病之間無統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系。

2.因素與疾病之間有統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系。（二）原因聯(lián)系

甄別這種統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系是非原因聯(lián)系，還是原因聯(lián)系。

1.非原因聯(lián)系：由于偏倚（選擇偏倚，信息偏倚和混雜偏倚所致）。例：藥物的療效試驗（非隨機分組）

病人實驗組對照組療效好療效差

給藥物A安慰劑藥物A的療效試驗病人實驗組病人對照組實驗組病人療效好對照組實驗組病人療效差療效好對照組實驗組病人

藥物的療效評價

病人試驗組對照組療效好療效差未隨機分組病情輕者多病情重者多病情輕者多病人病情輕者多試驗組病人病情輕者多對照組試驗組病人病情輕者多未隨機分組對照組試驗組病人病情輕者多病情重者多未隨機分組對照組試驗組病人病情輕者多療效差病情重者多未隨機分組對照組試驗組病人病情輕者多療效好療效差病情重者多未隨機分組對照組試驗組病人病情輕者多2.原因聯(lián)系（因果聯(lián)系）

原因聯(lián)系分為：直接聯(lián)系，間接聯(lián)系。例如：1910年，化學(xué)療法創(chuàng)始人-德國的保羅·埃爾利希發(fā)明了新藥新胂凡納明，能殺滅傳播梅毒的灰白螺旋體，對病人又極少有害，被稱為“神彈”.

性病病人接受606（新神凡納明）治療----黃疸。

新神凡納明---黃疸（肝炎）未消毒的注射器---黃疸（肝炎）注射器中的血清----黃