藥物化學(xué)抗生素第十二章知識目標(biāo)：了解抗生素的來源、分類及抗菌譜了解四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)特點和理化性質(zhì)理解各類抗生素的作用機制及青霉素、頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類的結(jié)構(gòu)改造掌握β-內(nèi)酰胺類抗生素各種類型的基本結(jié)構(gòu)掌握大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)特點掌握各類抗生素典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及作用特點能力目標(biāo)：能寫出青霉素類、頭孢菌素類的基本

結(jié)構(gòu)與主要結(jié)構(gòu)特點，大環(huán)內(nèi)酯類、

氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)特點；能認(rèn)識青霉素、氨芐西林、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢噻肟鈉、克拉維酸、舒巴坦、氯霉素的結(jié)構(gòu)式能應(yīng)用各類抗生素典型藥物的理化性質(zhì)解決該類藥物的制劑調(diào)配、鑒別、貯存保管及臨床應(yīng)用問題抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素四環(huán)素類抗生素氨基糖苷類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

氯霉素類抗生素同

步

測

試本章結(jié)構(gòu)圖簡介定義:抗生素（Antibiotics）是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物，在低濃度下對其他微生物有選擇性抑制或殺滅作用的藥物。目前，抗生素的來源為：生物合成人工半合成或全合成抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：β-內(nèi)酰胺類四環(huán)素類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類其他類第一節(jié)

β-內(nèi)酰胺類抗生素

β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類與結(jié)構(gòu)特征分類青霉素類頭孢菌素類非典型的β-內(nèi)酰胺抗生素類碳青霉烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑天然青霉素類半合成青霉素類按結(jié)構(gòu)及作用特點分類基本結(jié)構(gòu)β-內(nèi)酰胺青霉素類頭孢菌素類頭霉素類碳青霉烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特征都有一個四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)，除單環(huán)β-內(nèi)酰胺類外，其余類型均與另一五元環(huán)或六元環(huán)稠合。如青霉素類稠合環(huán)為β-內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻唑環(huán)，頭孢菌素類則為β-內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻嗪環(huán)。β-內(nèi)酰胺環(huán)是平面結(jié)構(gòu)，但與稠合環(huán)不共平面，兩環(huán)沿稠合邊折疊。除單環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)外，與N相鄰的碳原子（2位）連有一個羧基。青霉素類、頭孢菌素類和單環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)類的β-內(nèi)酰胺環(huán)的α位連接一個酰胺側(cè)鏈。β-內(nèi)酰胺類抗生素抗菌活性與旋光性密切相關(guān)。青霉素類有3個手性碳原子，所有8個異構(gòu)體中，只有絕對構(gòu)型為2S、5R、6R者有活性。頭孢菌素類有2個手性碳原子，其絕對構(gòu)型為6R、7R。相關(guān)鏈接β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌機制是通過抑制黏肽轉(zhuǎn)肽酶，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而殺菌（見下圖）。由于β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)與黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸的末端結(jié)構(gòu)和構(gòu)象相似，使酶識別錯誤，不能合成黏肽，使細(xì)胞壁缺損，水分不斷向高滲菌體滲透，導(dǎo)致細(xì)菌膨脹、裂解而死亡，呈現(xiàn)殺菌作用。 β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制相關(guān)鏈接β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制

β-內(nèi)酰胺類抗生素作用機制示意圖人體細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，因此β-內(nèi)酰胺類抗生素對人體細(xì)胞無影響，故毒性很低。革蘭氏陰性桿菌的細(xì)胞壁主成分不是黏肽，且菌體內(nèi)滲透壓較低，故對青霉素不敏感。細(xì)胞壁線狀短肽黏肽黏肽轉(zhuǎn)肽酶β-內(nèi)酰胺類抗生素阻斷（維持細(xì)菌胞漿高滲狀態(tài)）青霉素類天然青霉素

天然青霉素是從霉菌屬的青霉菌培養(yǎng)液中提取得到，共有7種，包括青霉素G、F、X、K等。其中以青霉素G的作用最強且產(chǎn)量最高，具有臨床應(yīng)用價值。目前青霉素G雖然可以全合成，但成本高，所以還是以糧食發(fā)酵生產(chǎn)為主。相關(guān)鏈接青霉素的發(fā)現(xiàn)青霉素的發(fā)現(xiàn)純屬偶然：1928年9月的一天，從事葡萄球菌研究的弗萊明（AlexanderFleming）度假回來后發(fā)現(xiàn)在一個培養(yǎng)皿邊上有一個青霉菌的菌落，周圍的葡萄球菌沒有生長，作為實驗結(jié)果顯然失敗，因為他忘記給這個已經(jīng)接種葡萄球菌的培養(yǎng)皿蓋上蓋子。但他沒有把這個受到污染的培養(yǎng)皿丟掉，反而思考這種現(xiàn)象并推論污染培養(yǎng)皿的霉菌會產(chǎn)生一種能殺死葡萄球菌的物質(zhì)。他稱這種物質(zhì)為盤尼西林（penicillin），即青霉素，后來證明這種物質(zhì)能夠殺死許多種病原菌。1940年應(yīng)用于臨床，成為人類使用的第一個抗生素。1945年弗萊明因此杰出貢獻獲得諾貝爾獎。典型藥物化學(xué)名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸。又名芐青霉素、天然青霉素G、青霉素G（縮寫PG）

青霉素Benzylpenicillin性狀：本品是一個有機酸，不溶于水，可溶于有機溶劑。臨床上常用其鈉（或鉀）鹽以增強其水溶性。青霉素鈉（或鉀）鹽為白色結(jié)晶性粉末，味微苦，有引濕性。穩(wěn)定性：本品性質(zhì)不穩(wěn)定，β-內(nèi)酰胺環(huán)是該化合物結(jié)構(gòu)中最不穩(wěn)定的部分，在酸、堿條件下或β-內(nèi)酰胺酶存在下，均易發(fā)生水解開環(huán)而失去抗菌活性。金屬離子、溫度和氧化劑可催化上述分解反應(yīng)。青霉素青霉素的分解反應(yīng)OH-，H2O青霉素酶，醇青霉酸pH=2pH=4青霉二酸青霉烯酸95%乙醇HgCl2,H2OD-青霉胺青霉醛H+酸性條件青霉酸不耐堿。青霉素在堿性條件下的分解反應(yīng)為：水解產(chǎn)生青霉酸而失效，進一步裂解為D-青霉胺和青霉醛。不耐酸。青霉素在酸性條件下發(fā)生水解反應(yīng)的同時，進行分子重排：在pH=2時，分解為青霉二酸；在pH=4時，分解為青霉烯酸，經(jīng)分子重排生成青霉二酸，在強酸或氯化汞條件下裂解為D-青霉胺和青霉醛。所以青霉素不能口服，因胃酸會使β-內(nèi)酰胺環(huán)水解及酰胺側(cè)鏈水解，導(dǎo)致其失效。不耐酶。青霉素刺激金葡萄球菌或其他一些細(xì)菌產(chǎn)生一種叫β-內(nèi)酰胺酶的物質(zhì)，能使β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，失去抗菌活性。這是細(xì)菌易對青霉素耐藥的原因。青霉素鑒別：本品的鈉或鉀鹽水溶液加稀鹽酸則析出游離青霉素白色沉淀，此沉淀在乙醇、氯仿、乙醚或過量鹽酸中溶解。本品在酸性條件下加熱，再加鹽酸羥胺和三氯化鐵顯紫紅色。此反應(yīng)也為β-內(nèi)酰胺環(huán)的共同鑒別反應(yīng)。

作用：

本品臨床上主要用于革蘭氏陽性菌（如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等）所引起的全身或嚴(yán)重局部感染，是治療梅毒、淋病的特效藥。但也存在較大缺點，主要是存在過敏反應(yīng)，且抗菌譜窄。青霉素G只對革蘭氏陽性菌及少數(shù)革蘭氏陰性菌效果好，對大多數(shù)陰性菌則無效。青霉素課堂活動不可以。因為青霉素結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)很不穩(wěn)定，制成水針劑易水解開環(huán)而失去抗菌活性。所以臨床常制成粉針，注射前用滅菌注射用水現(xiàn)配現(xiàn)用。討論：青霉素不能口服，是否可以制備成水針劑供藥用？拓展提高

青霉素的過敏反應(yīng)青霉素的過敏反應(yīng)非常普遍。青霉素本身并不引起過敏反應(yīng)，造成過敏反應(yīng)的是青霉素中所含的一些雜質(zhì)。引起過敏反應(yīng)的基本物質(zhì)有兩種，一種是外源性的，在青霉素的生產(chǎn)過程中，由于青霉素的裂解生成青霉素噻唑酸，與蛋白質(zhì)結(jié)合形成抗原而致敏。可通過純化方法除去青霉噻唑蛋白，減少其含量而降低過敏反應(yīng)的發(fā)生率。另一種是內(nèi)源性過敏原，即一些青霉素分解產(chǎn)物的高聚物。青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)后所產(chǎn)生的衍生物，會形成二聚、三聚、四聚和五聚體，聚合程度越高，過敏反應(yīng)越強。生產(chǎn)、貯存過程中的許多環(huán)節(jié)，如成鹽、干燥、溫度、pH等，均使其可能發(fā)生聚合反應(yīng)。因此提高藥品質(zhì)量，降低多聚物，是減少青霉素過敏反應(yīng)的途徑之一。實例分析下列用藥合理嗎？某女，50歲，肺部感染，發(fā)熱數(shù)日，并出現(xiàn)代謝性酸中毒。醫(yī)生擬用青霉素G鈉與5%碳酸氫鈉合用靜滴治療。試分析該用藥是否合理？分析：不合理。因青霉素在pH低于5和高于8時極易分解失活。處方中兩者混合后pH>8，使青霉素G失效。其他堿性注射液，如氨茶堿、乳酸鈉、磺胺嘧啶鈉等，都不能與青霉素G鈉合用。青霉素G鈉還不能與下列藥物的酸性注射液合用：維生素C、維生素B6、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、去甲腎上腺素、酚妥拉明、間羥胺、阿托品等。半合成青霉素出現(xiàn)的原因是由于青霉素的缺點：不耐酸（不能口服）、不耐酶（易引起耐藥性）和抗菌譜窄。半合成青霉素的主要類型：①耐酸青霉素，②耐酶青霉素，③廣譜青霉素。半合成青霉素改造方法：以6-氨基青霉烷酸（6-APA）為中間原料，采用不同的?；瘎┡c6-APA進行?；磻?yīng)，在氨基上接上不同的取代基，即改變青霉素的酰胺側(cè)鏈。半合成青霉素改造方法半合成青霉素的結(jié)構(gòu)特征耐酸青霉素。在青霉素酰胺側(cè)鏈的α-碳原子上引入吸電子基團，降低羰基上氧的電子云密度，阻礙了青霉素的電子位移，所以對酸穩(wěn)定。如非萘西林（苯氧乙基青霉素）。耐酶青霉素。在青霉素酰胺側(cè)鏈的α-碳原子上引入空間位阻大的基團，可保護β-內(nèi)酰胺環(huán)，增強對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。如萘夫西林（乙氧萘青霉素）等。其中異噁唑類不僅耐酸而且耐酶，如苯唑西林和氟氯西林等。廣譜青霉素。在青霉素酰胺側(cè)鏈的α-碳原子上引入極性、親水性基團，擴大了抗菌譜。本類藥物有氨芐西林、阿莫西林、羧芐西林及磺芐西林等?？诜晃?，須注射給藥，抗菌活性與羧芐西林相似，主要用于銅綠假單孢菌的感染磺芐西林Sulbenicillin口服不易吸收，須注射給藥，毒性較低，體內(nèi)分布廣，主要用于銅綠假單孢菌、大腸埃希菌等引起的感染羧芐西林Carbennicillin對革蘭氏陽性和陰性菌都有效，但口服效果差，主要用于腸球菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、大腸埃希菌及流感桿菌等引起的感染氨芐西林Ampicillin耐酸耐酶，抗菌作用較強，可口服或注射，但半衰期較短。主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周圍感染苯唑西林Oxacillin對酸穩(wěn)定，對耐青霉素G的金黃色葡萄球菌的作用較強萘夫西林Nafcillin耐酸，口服吸收良好C6H5OCH(CH3)-非奈西林Phenethicillin作用特點R藥物結(jié)構(gòu)通式常見半合成青霉素化學(xué)名:（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3-苯基-4-異噁唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽一水合物。

半合成青霉素的典型藥物苯唑西林鈉

OxacillinSodium性狀：本品為白色粉末或結(jié)晶性粉末，味苦。易溶于水，微溶于丙酮。穩(wěn)定性：本品在弱酸性條件下，在水浴中加熱30分鐘，放冷后在339nm處有最大吸收。因苯唑西林發(fā)生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。作用：本品為耐酸、耐酶青霉素，臨床主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染。苯唑西林鈉性狀：本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，味微苦，有引濕性，在水中易溶,有一手性碳原子，R構(gòu)型，臨床使用其右旋體。

氨芐西林鈉AmpicillinSodium穩(wěn)定性：本品的水溶液不太穩(wěn)定，一方面會發(fā)生青霉素的各種分解反應(yīng)，另一方面在室溫放置24h

可生成無抗菌活性的聚合物。其主要原因是側(cè)鏈中游離的氨基酸具有親核性，可以直接進攻β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，使β-內(nèi)酰胺開環(huán)發(fā)生水解和聚合反應(yīng)。鑒別：本品具有α-氨基酸的性質(zhì)，與茚三酮試液作用顯紫色，加熱后顯紅色。作用：本品為臨床使用的第一個廣譜青霉素，且耐酸，可以口服，但口服效果差。對革蘭氏陽性和陰性菌都有效。氨芐西林鈉課堂活動

因為葡萄糖具還原性且其注射液為弱酸性，兩種因素都會促進氨芐西林的分解，從而降低其抗菌作用和增加過敏反應(yīng)的發(fā)生率，所以兩者不能混合注射。而生理鹽水則無上述兩種影響因素。討論：氨芐西林鈉為什么不宜與葡萄糖注射液合用，而溶于生理鹽水中靜滴？實例分析

根據(jù)阿莫西林（Amoxicillin）的結(jié)構(gòu)式，試分析其可能具有的理化性質(zhì)和作用特點。

分析：①本品親脂性基團占優(yōu)勢，微溶于水。②本品既含酸性基團羧基和酚羥基，又含堿性基團氨基，所以呈酸堿兩性。③側(cè)鏈引入對羥基苯甘氨酸，有一手性碳原子，R構(gòu)型，右旋體。④本品分子含β-內(nèi)酰胺環(huán)，會發(fā)生類似芐青霉素的各種分解反應(yīng)；也具有與氨芐西林類似的聚合反應(yīng)。⑤本品含酚羥基，能與FeCl3反應(yīng)顯色，且易氧化變質(zhì)，應(yīng)避光密封貯存。⑥本品為廣譜青霉素類藥物，對革蘭氏陰性菌如淋病奈瑟菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸埃希菌、布氏桿菌等的作用較強，但易產(chǎn)生耐藥性?？诜樟己?。頭孢菌素類結(jié)構(gòu)特點及穩(wěn)定性基本結(jié)構(gòu)：7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），是由β-

內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻嗪環(huán)拼合而成。穩(wěn)定性：比青霉素類穩(wěn)定。原因：氫化噻嗪環(huán)中的雙鍵與β-內(nèi)酰胺環(huán)中的氮原子未成對電子形成共軛，使β-內(nèi)酰胺環(huán)趨于穩(wěn)定；頭孢菌素是四元-六元環(huán)稠合系統(tǒng)，比青霉素是四元-五元環(huán)稠合系統(tǒng)穩(wěn)定。青霉素過敏反應(yīng)極易發(fā)生，而且會發(fā)生交叉過敏，對其中一種青霉素過敏，對其他青霉素也會過敏。而頭孢菌素類藥物的過敏反應(yīng)發(fā)生率低，且極少發(fā)生交叉過敏。原因在于兩者的抗原決定簇不同。過敏反應(yīng)拓展提高

青霉素與頭孢菌素的抗原決定簇比較青霉素過敏反應(yīng)中主要抗原決定簇是青霉素分子中β-內(nèi)酰胺環(huán)打開后形成的青霉噻唑基，由于各種不同的青霉素都能形成相同的抗原決定簇，所以極易發(fā)生交叉過敏。但頭孢菌素則不同，它以7-ACA為母核，含有R，R′兩個活性取代基，其中R側(cè)鏈?zhǔn)侵饕乖瓫Q定簇，所以當(dāng)該類藥物分解時，因R不同，分子結(jié)構(gòu)會發(fā)生較大變化，缺乏共同的抗原決定簇，不易發(fā)生交叉過敏。拓展提高

頭孢菌素之間，頭孢菌素和青霉素之間發(fā)生交叉過敏，取決于是否有相同的或相似的7位（6位）側(cè)鏈。青霉素與頭孢菌素的抗原決定簇比較抗原決定簇半合成頭孢菌素半合成頭孢菌素是以頭孢菌素C水解得到的7-ACA或以青霉素G擴環(huán)得到7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸三氯乙酯）為中間體，在7-位或3-位接上不同取代基得到。D-α-氨基己二酸（7-ACA）頭孢菌素C臨床上常用的半合成頭孢菌素藥物對革蘭氏陽性菌有中度的抗菌作用，對革蘭氏陰性菌的作用強。在消化道不吸收。

頭孢曲松（Ceftriaxone）

對革蘭氏陰性菌活性較強，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，注射給藥?！狢H2OCONH2

頭孢呋辛（Cefuroxime）

口服的頭孢菌素，臨床上用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織感染以及中耳炎等。-Cl

頭孢克洛（Cefaclor）作用特點R2R1藥物結(jié)構(gòu)通式化學(xué)名：（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)

[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。

又名先鋒霉素Ⅳ號、頭孢力新。

典型藥物頭孢氨芐Cefalexin

性狀：本品為白色或微黃色，有結(jié)晶型和非結(jié)晶型二種，微溶于水。在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定。遇熱、強酸、強堿和光能促使本品降解。鑒別：本品具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的共同鑒別反應(yīng)。本品與茚三酮試液呈顏色反應(yīng)。作用：本品為半合成第一代口服頭孢菌素，對呼吸道、扁桃體炎、咽喉炎、膿毒癥有效，對尿路感染有特效。頭孢氨芐實例分析

根據(jù)頭孢哌酮(Cefoperazone)的結(jié)構(gòu)式，試分析其可能具有的理化性質(zhì)及作用特點。

①本品親脂性基團占優(yōu)勢，幾乎不溶于水，易溶于有機溶劑。②本品7位取代基上含有一個不對稱碳原子，故有R和S兩種構(gòu)型，R構(gòu)型活性很強，而S構(gòu)型對革蘭氏陰性菌無抗菌活性。③本品含β-內(nèi)酰胺環(huán)，具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的共同鑒別反應(yīng)。④本品7位側(cè)鏈含有酚羥基，可與重氮苯磺酸試液產(chǎn)生偶合反應(yīng)，顯橙黃色。⑤本品是第三代廣譜抗生素，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，半衰期比第一代和第二代長，用于治療敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝膽系統(tǒng)感染。本品在7位側(cè)鏈上引入甲氧肟基和2-氨基噻唑基,這兩個基團的結(jié)合使該藥物具有耐酶和廣譜的特點。本品結(jié)構(gòu)中的甲氧肟基通常是抗菌活性較強的順式構(gòu)型，在光照的情況下，順式異構(gòu)體會向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化，使療效降低。因此本品通常需避光保存，在臨用前加注射水溶解后立即使用。頭孢噻肟鈉

Cefotaximesodium作用：本品屬于第三代頭孢菌素的衍生物。對革蘭氏陰性菌的抗菌活性高于第一代、第二代頭孢菌素，尤其對大腸埃希菌作用強。對大多數(shù)厭氧菌有強效抑制作用。用于治療敏感細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎、呼吸道、泌尿道、膽道、骨和關(guān)節(jié)、皮膚和軟組織、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的感染。此外可用于免疫功能低下、抗體細(xì)胞減少等防御功能低下的感染性疾病的治療。頭孢噻肟鈉

拓展提高

大量的實踐證明，頭孢菌素可進行結(jié)構(gòu)改造的位置有四處：Ⅰ：7-酰氨基部分，是抗菌譜的決定性基團Ⅱ：7-氫原子，能影響對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性Ⅲ：環(huán)中的硫原子，對抗菌效力有影響Ⅳ：3-位取代基，能影響藥物動力學(xué)性質(zhì)和抗菌效力。

頭孢菌素的結(jié)構(gòu)改造非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素包括碳青霉烯類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。拓展提高

碳青霉烯類和單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素碳青霉烯類。本類藥物結(jié)構(gòu)與青霉素結(jié)構(gòu)的差異在噻唑環(huán)S原子被C原子取代；噻唑環(huán)內(nèi)引入一雙鍵。本類藥物不僅是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，且本身還具廣譜抗菌活性，對革蘭氏陽性菌、陰性菌、需氧菌、厭氧菌都有很強的抗菌活性。常用藥物有硫霉素、亞胺培南等。單環(huán)β-內(nèi)酰胺類。又稱為單環(huán)菌素，其優(yōu)點表現(xiàn)在：對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；與青霉素類和頭孢菌素類都不發(fā)生交叉過敏；結(jié)構(gòu)簡單，易全合成。氨曲南是第一個全合成的單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素，被認(rèn)為是抗生素發(fā)展史上的一個里程碑，它對酶穩(wěn)定，抗銅綠假單孢菌活性顯著，但對革蘭氏陽性菌無效。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑本類藥物對β-內(nèi)酰胺酶具有很強的抑制作用，按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為氧青霉素類和青霉烷砜酸類兩類?？死S酸,又名棒酸，屬氧青霉素類。本身抗菌作用弱，但與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用，能大大增強后者的抗菌效力和減少后者的用量。如可使阿莫西林增效130倍，使頭孢菌素類增效2～8倍.舒巴坦，屬青霉烷砜酸類，是一種廣譜的酶抑制劑，它的抑酶活性比克拉維酸稍差，化學(xué)穩(wěn)定性比克拉維酸大?？死S酸舒巴坦相關(guān)鏈接β-內(nèi)酰胺類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成復(fù)方制劑，既抗菌又耐酶。此復(fù)方制劑已廣泛應(yīng)用于臨床，取得優(yōu)良效果。如奧格門汀為阿莫西林與克拉維酸2:1的復(fù)方制劑，泰門汀為替卡西林與克拉維酸15:1的復(fù)方制劑，舒氨西林為氨芐西林與舒巴坦鈉2:1的復(fù)方制劑,此外還有舒普深（頭孢哌酮與舒巴坦鈉組方)、泰能（亞氨培南與西司他丁組方）等。β-內(nèi)酰胺類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)方制劑第二節(jié)

四環(huán)素類抗生素

簡介四環(huán)素類抗生素是一類廣譜抗生素，包括由放線菌產(chǎn)生的天然四環(huán)素類抗生素（金霉素、土霉素及四環(huán)素等）和一系列半合成四環(huán)素類抗生素。四環(huán)素類的抗菌機制主要是作用于細(xì)菌的30S核糖體而干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成。四環(huán)素類抗生素的基本結(jié)構(gòu)四環(huán)素類抗生素的基本結(jié)構(gòu)是十二氫化并四苯結(jié)構(gòu)，由A、B、C、D四個環(huán)組成。半合成四環(huán)素類是對天然四環(huán)素結(jié)構(gòu)的5、6、7位取代基進行改造而得到的一類廣譜抗生素。

十二氫化并四苯四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)通式R1R4土霉素—OH—H金霉素—H—Cl四環(huán)素—H—H天然四環(huán)素類藥物主要有：四環(huán)素(Tetracycline)、金霉素（Chlortetracycline）土霉素（Oxytetracycline）等。半合成四環(huán)素類藥物主要有：美他環(huán)素（Methacycline）、多西環(huán)素（Doxycycline）米諾環(huán)素（Minocycline）等。四環(huán)素類抗生素的理化性質(zhì)物理性質(zhì)

均為黃色結(jié)晶性粉末；味苦。水中溶解度小，均為酸堿兩性化合物?；瘜W(xué)性質(zhì)在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定，遇光變色，應(yīng)避光保存。酸堿條件下均不穩(wěn)定，在不同的pH溶液中生成不同的產(chǎn)物在pH＜2條件下，C6上的羥基和相鄰碳上的氫脫水，生成橙黃色脫水物，使效力降低。在pH2～6條件下，C4上的二甲氨基很易發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無抗菌活性的差向異構(gòu)體。在堿性條件下，C環(huán)破裂重排，生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體結(jié)構(gòu)中具有酚羥基，可與三氯化鐵試液呈顏色反應(yīng)。結(jié)構(gòu)中有酚羥基和烯醇基，能與金屬離子形成不溶性的有色螯合物，如可與鈣離子、鋁離子形成黃色螯合物，與鐵離子形成紅色螯合物。四環(huán)素類抗生素的理化性質(zhì)相關(guān)鏈接2001年8月在湖南株洲出現(xiàn)震驚全國的“梅花K”事件，50多人因服用“梅花K”而導(dǎo)致中毒，其中數(shù)人甚至因此而終身殘疾?！懊坊↘”是廣西某制藥廠生產(chǎn)的中藥膠囊，為什么會出現(xiàn)中毒呢？原因是在制劑中摻入已變質(zhì)的四環(huán)素，結(jié)果藥物降解成為毒性更大的差向四環(huán)素和脫水差向四環(huán)素，兩者的毒性分別是四環(huán)素的70倍和250倍，特別是差向脫水四環(huán)素，服用后臨床上表現(xiàn)為多發(fā)性腎小管功能障礙綜合征，從而引起腎小管性酸中毒，導(dǎo)致乏力、惡心、嘔吐等癥狀。由此可看出，防范藥物的變質(zhì)，控制藥物的質(zhì)量，非常重要。梅花K事件相關(guān)鏈接當(dāng)人的牙冠正在發(fā)育、鈣化階段時服用四環(huán)素類抗生素，其能與鈣離子生成四環(huán)素鈣的黃色～灰色配合物，這種配合物就沉積在牙冠上，使牙齒發(fā)育不全并出現(xiàn)黃染現(xiàn)象，被稱為“四環(huán)素牙”。一般認(rèn)為牙齒的著色，金霉素呈灰棕色，四環(huán)素和土霉素偏于黃色，去甲金霉素黃色最深。因此，妊娠期和授乳期的婦女及７～８周歲換牙期前的兒童，禁用四環(huán)素類抗生素。四環(huán)素牙實例分析下列處方合理嗎？某醫(yī)生用中西醫(yī)結(jié)合法治療支氣管炎，給患者服用四環(huán)素片和牛黃解毒片（含石膏）。試分析該用藥是否合理？分析：不合理。石膏中Ca2+能與四環(huán)素螯合，成為難吸收的四環(huán)素鈣，使兩者藥效同時降低。凡含金屬離子鐵、鈣、鎂、鋁等藥物皆應(yīng)避免與四環(huán)素類藥物同用。第三節(jié)

氨基糖苷類抗生素

簡介

氨基糖苷類抗生素是由鏈霉菌、小單孢菌和細(xì)菌所產(chǎn)生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素?？垢锾m氏陰性桿菌活性強，在臨床應(yīng)用較多，主要有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素、巴龍霉素、新霉素等。結(jié)構(gòu)特點與理化性質(zhì)屬苷類化合物。為環(huán)己多元醇（苷元）與氨基糖（配糖體）兩部分縮合而成，易發(fā)生水解反應(yīng)。顯堿性。因苷元和配糖體都含堿性基團，如氨基和胍基，常與強酸配制成注射劑。固體對熱穩(wěn)定。除鏈霉素含醛基易被氧化外，本類藥物固體性質(zhì)穩(wěn)定，粉針劑可熱壓滅菌。口服給藥不易吸收。本類藥物因含羥基，親水性強，脂溶性差，故需注射給藥。

本類抗生素有較大的毒性，主要是作用于第八對腦神經(jīng)，引起不可逆性的聽力損害，甚至耳聾，尤其對兒童毒性更明顯。此外，本類藥物對腎臟也常有毒性。毒性作用性狀：本品為白色或類白色粉末，味微苦，有引濕性。易溶于水，不溶于乙醇或氯仿。典型藥物

硫酸鏈霉素StreptomycinSulfate課堂活動

因為阿托品是一元堿，只含一個堿性中心（叔胺），而鏈霉素為三元堿，含三個堿性中心（兩個胍基和一個甲氨基）；硫酸為二元酸。故有上述系數(shù)比。討論：硫酸阿托品結(jié)構(gòu)中，阿托品與硫酸的系數(shù)比為2﹕1，硫酸鏈霉素中鏈霉素與硫酸的系數(shù)比為什么為2﹕3？穩(wěn)定性：本品含苷鍵，在酸性和堿性條件下容易水解失效。在堿性溶液中迅速完全水解；在酸性條件下分步水解：先水解生成鏈霉胍和鏈霉雙糖胺，后者進一步水解生成鏈霉糖和N-甲基葡萄糖胺。硫酸鏈霉素鏈霉素的水解反應(yīng)式鏈霉素鏈霉胍鏈霉雙糖胺鏈霉糖N-甲基葡萄糖胺鑒別：本品在堿性條件下，水解生成的鏈霉糖經(jīng)脫水重排，產(chǎn)生麥芽酚，麥芽酚在微酸性溶液中與鐵離子形成紫紅色配合物。此為鏈霉素特有的反應(yīng)，稱麥芽酚反應(yīng)，可供鑒別。麥芽酚反應(yīng)

本品分子中的醛基受電子效應(yīng)的影響，既有還原性又有氧化性。易被氧化成鏈霉素酸而失效，也可被還原性藥物如維生素C等還原失效。這在臨床配伍使用時須注意。麥芽酚紫紅色配合物硫酸鏈霉素

本品加氫氧化鈉試液，水解生成的鏈霉胍與8-羥基喹啉乙醇液和次溴酸鈉試液反應(yīng)，顯橙紅色，此反應(yīng)稱坂口氏反應(yīng)，可用于鑒別。另本品含硫酸根，顯硫酸鹽的鑒別反應(yīng)。作用：本品臨床主要用于抗結(jié)核，對尿道感染、腸道感染、敗血癥等也有效，與青霉素聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用。缺點是易產(chǎn)生耐藥性，對第八對腦神經(jīng)有損害，可引起永久性耳聾。硫酸鏈霉素慶大霉素Gentamycin慶大霉素是小單孢菌產(chǎn)生的混合物。包括慶大霉素C1、C1a和C2，都是由脫氧鏈霉胺、紫素胺和N-甲基-3-去氧-4-甲基戊糖胺縮合而成的苷，三者抗菌活性和毒性相似。慶大霉素C1R=-CH(CH3)NHCH3慶大霉素C1a

R=-CH2NH2慶大霉素C2R=-CH(CH3)NH2性狀：本品因含多個氨基，顯堿性，所以臨床用其硫酸鹽。硫酸慶大霉素為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭、有引濕性。在水中易溶，在乙醇、乙醚、丙酮或氯仿中不溶。作用：本品為廣譜的抗生素，臨床上主要用于銅綠假單孢菌或某些耐藥陰性菌引起的感染和敗血癥、尿路感染、腦膜炎和燒傷感染。慶大霉素相關(guān)鏈接據(jù)北京臨床藥學(xué)研究所分析1039例聾啞患者，在各種致聾原因的人數(shù)中，因藥物致聾的竟高達(dá)618人（59.5%），而藥物致聾又都是小兒時因病使用氨基糖苷類抗生素引起的。特別是多種氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)用，使很多發(fā)育正常的兒童造成終生殘疾。氨基糖苷類抗生素的耳毒性實例分析下列處方合理嗎？某男，38歲，嚴(yán)重呼吸道感染，藥敏試驗對青霉素和慶大霉素敏感。醫(yī)生擬用青霉素和慶大霉素聯(lián)合靜滴治療。試分析該用藥是否合理？分析：不合理。若將青霉素和慶大霉素在同一輸液中靜滴，兩藥混合后，前者的β-內(nèi)酰胺環(huán)可與后者的氨基糖連接而致后者失活。凡β-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類抗生素體外混合時，均產(chǎn)生類似結(jié)果。若臨床需聯(lián)用時，可將β-內(nèi)酰胺類抗生素靜滴，氨基糖苷類抗生素肌注。第四節(jié)

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

簡介大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素。因分子中含有一個內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元大環(huán)而得名。通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性苷。屬于十四元大環(huán)的抗生素，如紅霉素及其衍生物；屬于十六元大環(huán)的抗生素，如麥迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、白霉素等。本類藥物具有相似的結(jié)構(gòu)，故具有相似的理化性質(zhì)。氨基顯堿性，可與酸成鹽，鹽易溶于水；內(nèi)酯環(huán)和苷鍵遇酸或堿均易水解，降低或喪失抗菌活性。理化性質(zhì)紅霉素A

ErythromycinA典型藥物紅霉素是由紅色鏈絲菌產(chǎn)生的抗生素，包括紅霉素A、B、C三種。紅霉素A為抗菌的主要成分，C的活性較弱，B不僅活性低且毒性大。紅霉素A由十四元環(huán)的紅霉內(nèi)酯環(huán)在C3、C5上分別與紅霉糖和堿性的脫氧氨基己糖縮合而成的苷。性狀：本品為白色或微紅色的結(jié)晶性粉末；無臭，味苦；微吸濕性。易溶于甲醇、乙醇或丙酮，極微溶解于水。紅霉素A穩(wěn)定性：本品在酸、堿條件下均不穩(wěn)定，除前述的水解和內(nèi)酯環(huán)的破裂外，還易發(fā)生脫水環(huán)合反應(yīng)，本品在酸性條件下主要先發(fā)生C6羥基和C9羰基脫水環(huán)合，導(dǎo)致進一步反應(yīng)而失活。鑒別：本品溶于丙酮后，加鹽酸即顯橙黃色，漸變?yōu)樽霞t色，轉(zhuǎn)入氯仿中則顯藍(lán)色。作用：本品對各種革蘭氏陽性菌有很強的抗菌作用，對革蘭氏陰性百日咳桿菌、流感桿菌、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌等亦有效，而對大多數(shù)腸道革蘭氏陰性菌則無活性。為耐藥的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈球菌引起感染的首選藥。紅霉素A紅霉素衍生物和類似物

由于紅霉素水溶性較小，只能口服，且在酸堿中都不穩(wěn)定，易分解失活，半衰期短（1小時～2小時），所以為改良其性質(zhì)，研制出一批衍生物和類似物，在臨床上廣泛應(yīng)用。

為紅霉素的酯類或鹽類半合成衍生物。紅霉素硬脂酸酯和依托紅霉素（無味紅霉素）均比紅霉素穩(wěn)定。紅霉素衍生物

藥物RA依托紅霉素_C2H5CO_C12H25SO3H醋硬酯紅霉素_CH3CO_CH3（CH2)16COOH

藥物R紅霉素碳酸乙酯_C2H5OCO紅霉素硬脂酸酯_CH3（CH2)16CO將C9位酮基轉(zhuǎn)化成肟得到羅紅霉素，對酸穩(wěn)定，口服吸收迅速，具有最佳的治療指數(shù)，副作用小，多用于兒科；將C6位羥基變?yōu)榧籽趸每死顾兀赡退?，活性比紅霉素強2～4倍，毒性只有紅霉素的1/2～1/24；將C8位氫用氟取代，得到氟紅霉素，對酸穩(wěn)定，對肝臟無毒性。另一種成功的方法是經(jīng)重排可得阿奇霉素，為十五元大環(huán)內(nèi)酯，比十四元環(huán)具有更為廣泛的抗菌譜。紅霉素類似物藥物名稱RR1R3

羅紅霉素_NOCH2O(CH2)2OCH3

_H_H

克拉霉素_O_CH3_H氟紅霉素_O_H

_F紅霉素類似物拓展提高

阿奇霉素（Azithromycin）的作用特點

本品是紅霉素的類似物，比紅霉素具有更廣泛的抗菌譜，對流感嗜血桿菌、β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生菌有很強的抑制作用，半衰期為68小時～76小時，每天給藥一次，組織濃度高。本品對某些難以對付的細(xì)菌具有殺菌作用，還可用于治療艾滋病患者的分支桿菌感染。相關(guān)鏈接本類藥物的作用機制是作用于細(xì)菌的50S核糖體而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，從而抗菌。這類抗生素對革蘭氏陽性菌、某些革蘭氏陰性菌、支原體等有較強的作用，與臨床常用的其他抗生素之間無交叉耐藥性，但由于本類藥物結(jié)構(gòu)近似，故在本類藥物之間有交叉耐藥性。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用機制與特點第五節(jié)

氯霉素類抗生素

簡介氯霉素1947年由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)濾液中得到。由于結(jié)構(gòu)較簡單，第二年便能用化學(xué)方法全合成，并應(yīng)用于臨床。因其具引發(fā)再生障礙性貧血的毒性而應(yīng)用受限。為了降低其毒性，先后合成了其衍生物和類似物，前者有琥珀氯霉素和棕櫚氯霉素；后者有甲砜霉素。氯霉素Chloramphenicol化學(xué)名：D-蘇式-（-）-N-[α-（羥基甲基）-β-羥基-對硝基苯乙基]-2，2-二氯乙酰胺。又名左霉素。典型藥物

1R，2R（-）1S，2S（+）1S，2R（+）1R，2S（+）旋光性：本品含有兩個手性碳原子，存在四個旋光異構(gòu)體。其中僅1R，2R（-）或D（-）蘇阿糖型有抗菌活性，為臨床使用的氯霉素。合霉素是氯霉素的外消旋體，療效