無菌藥物微生物學(xué)偏差管理1重要內(nèi)容無菌藥物的微生物污染控制點偏差的分類和常見原因總述異常或超標(biāo)成果的處理措施經(jīng)典OOS（OutofSpecification）的常規(guī)調(diào)查程序?qū)嵗治鲈囼炇移钌a(chǎn)偏差取樣偏差無明確原因的異常成果處理兩個體現(xiàn)類似的超標(biāo)成果調(diào)查2Ⅰ.無菌藥物的微生物污染控制點3最終滅菌工藝與無菌生產(chǎn)工藝的差異最終滅菌工藝在高潔凈環(huán)境下進行灌裝和密封一般產(chǎn)品、容器和密封件的微生物污染水平很低在密封容器中進行最終滅菌無菌生產(chǎn)工藝產(chǎn)品、容器和密封件分別進行滅菌，然后進行灌封在極高潔凈環(huán)境下進行灌裝和密封產(chǎn)品在最終容器中不再作深入的滅菌處理對各個構(gòu)成部分的滅菌工藝需要進行嚴(yán)格驗證和監(jiān)控在灌封前和灌封過程中的操作會帶來污染風(fēng)險4最終滅菌工藝產(chǎn)品的微生物污染控制點1.滅菌前微生物污染控制水平（初始污染菌數(shù)及其耐熱性）生產(chǎn)環(huán)境制造工藝內(nèi)包裝容器配料用水原輔料Bioburden2.滅菌釜冷卻用水防止產(chǎn)品在滅菌工藝的冷卻階段中發(fā)生二次污染5無菌工藝產(chǎn)品的微生物污染控制點（1）除菌過濾前微生物污染水平（凍干制劑）生產(chǎn)環(huán)境原輔料配制工藝配料用水Bioburden除菌過濾是重要控制環(huán)節(jié)6無菌工藝產(chǎn)品的微生物污染控制點（2）無菌灌封過程的微生物污染控制（動態(tài)環(huán)境監(jiān)測）空氣粒子數(shù)沉降碟浮游菌表面監(jiān)測人員監(jiān)測7無菌工藝產(chǎn)品的微生物污染控制點（3）無菌灌封過程的微生物污染控制培養(yǎng)基灌封試驗：使用培養(yǎng)基模擬藥物進行無菌灌封，對無菌工藝進行驗證目的證明生產(chǎn)線采用無菌工藝生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的能力對人員進行資格確認(rèn)符合cGMP的規(guī)定8無菌保證關(guān)鍵控制點的區(qū)別最終滅菌工藝產(chǎn)品無菌工藝產(chǎn)品9Ⅱ.偏差的分類10偏差的分類偏差的界定一般偏差指任何偏離既定規(guī)程或超過對應(yīng)程度的狀況試驗室偏差可分為計劃性偏差和意外性偏差異?；虺瑯?biāo)成果屬于特殊偏差波及不一樣部門和各個環(huán)節(jié)必須及時進行偏差調(diào)查，采用糾偏措施11計劃性偏差（1）產(chǎn)生原因檢查措施自身有問題執(zhí)行書面規(guī)程時有困難處理措施向試驗室主管人員匯報或征詢必要時，提交書面的變更申請匯報，報QA同意性質(zhì)此類偏差一般不會影響試驗成果的可靠性12計劃性偏差（2）計劃性偏差一般包括選用不一樣的試驗菌株號作為陽性控制菌未變化溶液濃度，但使用與書面規(guī)程不相似的容量瓶配制溶液含菌量/程度檢查試驗的樣品稀釋度高于驗證過的稀釋度細(xì)菌內(nèi)毒素檢查的樣品稀釋度高于克制和增強試驗稀釋度13意外性偏差（1）產(chǎn)生原因操作人員失誤由于不可抗拒力導(dǎo)致檢查或環(huán)境發(fā)生變化處理措施及時向有關(guān)負(fù)責(zé)人和試驗室主管人員匯報立即展開有關(guān)調(diào)查對調(diào)查成果進行評價并撰寫異常狀況匯報或偏差匯報，交由有關(guān)主管人員和QA審核和評價。14意外性偏差（2）意外性偏差一般包括檢查操作過程中發(fā)生人為性失誤檢品自身發(fā)生異常變化（如含菌量異常）由于假期導(dǎo)致培養(yǎng)皿的培養(yǎng)時間長于試驗措施/規(guī)程中的規(guī)定培養(yǎng)過程中有一種樣品被污染，只能用兩個樣品的數(shù)據(jù)計算成果，而無法用三個。測定抗生素效價時，抑菌圈直徑超過試驗規(guī)程中的規(guī)定范圍，不過原則曲線卻呈線性，斜率也正常。15偏差與變更的界定（1）界定范圍無論是計劃性偏差還是意外性偏差，假如偏差對驗證過的措施有直接影響，則該偏差就成為變更。處理措施增長驗證性試驗，對變更后的措施進行確認(rèn)16偏差與變更的界定（2）偏差舉例試驗結(jié)束后，才意識到所使用的選擇性培養(yǎng)基，盡管合用于被檢微生物，但卻不是試驗規(guī)程中所規(guī)定的培養(yǎng)基（意外偏差）培養(yǎng)溫度超過了試驗規(guī)程的規(guī)定范圍（意外偏差）由于沒有規(guī)程中規(guī)定型號的過濾器，分析員選用了不一樣類型的薄膜過濾器（計劃性偏差）試驗結(jié)束后，檢查人員才意識到用于試驗中的培養(yǎng)基具有鈍化劑，而這些鈍化劑不是每項試驗都規(guī)定的（意外偏差）17Ⅲ.異常或超標(biāo)成果的處理措施18成品控制流程批產(chǎn)品的制造抽檢分析數(shù)據(jù)與質(zhì)量原則相比較決定：符合/不符合質(zhì)量原則19調(diào)查和評價的復(fù)雜性樣品及微生物自身的特性樣品/環(huán)境中微生物分布均一性較差樣品/環(huán)境中微生物學(xué)特性不穩(wěn)定微生物在自然界中分布廣泛，所檢出的微生物絕大多數(shù)與人類一般攜帶的微生物有關(guān)微生物學(xué)檢查/監(jiān)測的特性檢查周期長同同樣品無法用于反復(fù)檢測樣品/環(huán)境中微生物恢復(fù)生長的影響原因較多分析人員有也許引入污染微生物微生物分析成果的差異性大20聯(lián)合調(diào)查構(gòu)成臨時聯(lián)合調(diào)查小組微生物試驗室主管、檢查當(dāng)事人微生物鑒定人員其他有關(guān)人員（如：QA、樣品來源部門）21產(chǎn)生原因微生物檢查成果超標(biāo)有如下三種原因試驗室偏差與生產(chǎn)過程無關(guān)的偏差與生產(chǎn)過程有關(guān)的偏差22試驗室偏差調(diào)查示意圖儀器&設(shè)備培養(yǎng)基污染更換供應(yīng)商環(huán)境條件人員失誤HEPA泄漏無合格證破裂操作服培訓(xùn)失誤疲憊操作試管滅菌釜檢查成果超標(biāo)23試驗室偏差調(diào)查–職責(zé)檢查當(dāng)事人的職責(zé)理解檢查原理、操作程序及注意事項，掌握檢查措施，通過資格確認(rèn)保證所用材料、儀器符合微生物檢查規(guī)定對操作過程中的差錯，要及時匯報與異常或超標(biāo)成果有關(guān)的培養(yǎng)基不得被隨意丟棄或處理將染菌樣品送交微生物鑒定人員進行鑒別24試驗室偏差調(diào)查–職責(zé)微生物室負(fù)責(zé)人的職責(zé)檢查有關(guān)器具、材料、溶液、樣品等與否對的，并符合規(guī)定與檢查員討論檢查措施，確認(rèn)無操作及理解方面的問題檢查儀器/設(shè)備運行與否正常檢查試驗室操作有無差錯檢查在有關(guān)時段其他樣品或同類樣品的檢測成果和微生物鑒別成果檢查陰性、陽性對照試驗成果與否得當(dāng)檢查檢查時的環(huán)境質(zhì)量狀況及其中的污染菌鑒別資料25試驗室偏差調(diào)查–判斷當(dāng)有明顯的證據(jù)表明系試驗室失誤時，試驗室負(fù)責(zé)人應(yīng)將超標(biāo)成果鑒定無效并進行復(fù)檢，以獲得反應(yīng)樣品實際狀況的數(shù)據(jù)。若無明顯證據(jù)表明是試驗室失誤時，應(yīng)立即告知評價人員，以作深入調(diào)查來自FDA的觀點調(diào)查不力=違反GMP=偽劣產(chǎn)品26試驗室偏差調(diào)查–復(fù)檢目的：確定成果超標(biāo)與否為試驗偏差所導(dǎo)致注意點用于復(fù)檢的樣品必須是包裝完好的容器半成品或介質(zhì)應(yīng)取雙倍樣品，其中二分之一在低溫下留存?zhèn)溆脧?fù)檢應(yīng)由另一檢查員進行不得為獲得合格成果而反復(fù)進行復(fù)檢若系試驗室失誤，則復(fù)檢成果可取代超標(biāo)成果，但超標(biāo)成果仍需保留，并做出闡明。27試驗室偏差調(diào)查–其他平均檢查成果多用于微生物濁度分析和平皿菌落計數(shù)特異反應(yīng)測驗合用于對同類多種樣本中異常數(shù)據(jù)的評價采用記錄學(xué)中的特異反應(yīng)測驗判斷與否應(yīng)將異常數(shù)據(jù)剔除28生產(chǎn)過程調(diào)查–起因起因經(jīng)試驗室調(diào)查確認(rèn)，異常/超標(biāo)成果并非試驗室偏差人員構(gòu)成微生物試驗室質(zhì)量管理室生產(chǎn)部、工程部等29生產(chǎn)過程調(diào)查–內(nèi)容調(diào)查至少應(yīng)當(dāng)包括對試驗室調(diào)查成果確實認(rèn)檢查歷史數(shù)據(jù)和污染菌鑒別資料，弄明此前有否出現(xiàn)過類似問題排出也許導(dǎo)致超標(biāo)成果的生產(chǎn)環(huán)節(jié)或原因?qū)⑴鷻n案文獻及試驗室調(diào)查匯報進行回憶分析，縮小導(dǎo)致偏差原因的范圍制定臨時取樣計劃，用以查明生產(chǎn)過程發(fā)生偏差的范圍及程度30取樣過程調(diào)查無菌取樣取樣用容器、取樣操作及取樣環(huán)境均會對樣品的微生物學(xué)特性產(chǎn)生影響調(diào)查內(nèi)容與取樣員討論取樣的詳細(xì)過程，此時最佳在取樣現(xiàn)場演示當(dāng)時取樣的實際過程，以確認(rèn)取樣過程的可靠性檢查取樣容器的滅菌記錄，并確認(rèn)其處在有效期內(nèi)如也許，還要檢查取樣環(huán)境的有關(guān)環(huán)境監(jiān)測記錄對于無菌成品而言，不存在上述取樣操作問題。但在取樣時和檢查前務(wù)必仔細(xì)檢查包裝容器的完好性，剔除有裂紋或有破損痕跡的可疑樣品31調(diào)查匯報有關(guān)人員責(zé)任試驗室階段的調(diào)查由試驗室主管負(fù)責(zé)寫出試驗室超標(biāo)檢測成果的調(diào)查匯報并抄送產(chǎn)品質(zhì)量評價室產(chǎn)品質(zhì)量評價室聯(lián)合有關(guān)生產(chǎn)主管及取樣人員進行有關(guān)的生產(chǎn)調(diào)查并出具匯報調(diào)查結(jié)論波及批產(chǎn)品合格與否時，應(yīng)由質(zhì)量保證部經(jīng)理審核同意復(fù)檢的意義與若已經(jīng)有充足理由鑒定有關(guān)批產(chǎn)品作報廢處理但超標(biāo)原因尚需繼續(xù)調(diào)查時，復(fù)檢作為一種調(diào)查手段，抽樣及復(fù)檢次數(shù)可不必限定32Ⅳ.經(jīng)典OOS的常規(guī)調(diào)查程序33無菌檢查試驗成果陽性的常規(guī)調(diào)查程序試驗室初步調(diào)查針對如下原因檢查用設(shè)施設(shè)備與檢查環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)試驗準(zhǔn)備、操作或樣品培養(yǎng)中與否有明顯的人為差錯陰性對照試驗成果與否呈陽性試驗室初步調(diào)查結(jié)論假如有上述一種或幾種情形出現(xiàn)，則定為明顯的試驗室偏差反之，進入調(diào)查的第二階段34無菌檢查試驗成果陽性的常規(guī)調(diào)查程序試驗室深入調(diào)查分離并鑒別污染菌假如是最終滅菌工藝產(chǎn)品，則考察陽性污染菌對滅菌工藝的耐受性審核檢查及試驗記錄，找出存有潛在偏差的試驗環(huán)節(jié)回憶滅菌前半成品（或過濾前藥液）的微生物污染水平對最終滅菌工藝產(chǎn)品，檢查滅菌釜冷卻用水含菌量數(shù)據(jù)試驗室近期有關(guān)數(shù)據(jù)趨勢分析試驗室有關(guān)記錄調(diào)查35無菌檢查試驗成果陽性的常規(guī)調(diào)查程序生產(chǎn)過程調(diào)查審查批生產(chǎn)記錄，調(diào)查有無異常狀況發(fā)生審查近期生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測資料，進行趨勢分析審查人員衛(wèi)生狀況監(jiān)測數(shù)據(jù)對于無菌工藝產(chǎn)品，回憶培養(yǎng)基灌裝記錄其他調(diào)查，如清潔消毒、過濾器使用、設(shè)備運行故障狀況、人員受訓(xùn)狀態(tài)等36無菌檢查試驗成果陽性的常規(guī)調(diào)查程序綜合試驗室調(diào)查和生產(chǎn)過程調(diào)查成果，寫出偏差調(diào)查匯報如有證聽闡明初檢無效，則以復(fù)檢成果作為放行根據(jù)如無法確定初檢成果呈陽性的原因，則批產(chǎn)品無菌檢查試驗成果應(yīng)判為不合格37無菌灌封生產(chǎn)關(guān)鍵表面監(jiān)測中檢出微生物的調(diào)查程序調(diào)查內(nèi)容至少應(yīng)包括對所檢出微生物進行鑒別回憶環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)檢查批生產(chǎn)記錄檢查關(guān)鍵設(shè)備的運行記錄無菌灌封間的工作記錄回憶無菌檢查試驗數(shù)據(jù)回憶培養(yǎng)基灌封試驗的歷史數(shù)據(jù)檢查人員培訓(xùn)狀況檢查關(guān)鍵設(shè)備的運行記錄檢查有關(guān)滅菌記錄38無菌灌封生產(chǎn)關(guān)鍵表面監(jiān)測中檢出微生物的調(diào)查程序原則從關(guān)鍵區(qū)檢出單個微生物并不簡樸意味著批無菌產(chǎn)品的報廢必須進行詳細(xì)的調(diào)查調(diào)查應(yīng)有詳細(xì)記錄從調(diào)查數(shù)據(jù)中得出明確合理的調(diào)查結(jié)論最終評價應(yīng)建立在充足的分析推理基礎(chǔ)之上39無菌灌封生產(chǎn)關(guān)鍵表面監(jiān)測中檢出微生物的調(diào)查程序調(diào)查結(jié)論結(jié)論的一種也許：無菌保證與無菌保護系統(tǒng)沒有缺陷，單個微生物的檢出有也許來自于監(jiān)測過程。結(jié)論的另一種也許：無菌保證與無菌保護系統(tǒng)也許存有缺陷，需要采用補救措施，并對污染菌檢出前所生產(chǎn)的各批產(chǎn)品重新進行評價。40培養(yǎng)基灌封試驗陽性成果的調(diào)查調(diào)查的范圍應(yīng)包括環(huán)境微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)，空氣懸浮粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)CIP設(shè)備，清潔、消毒程序的執(zhí)行狀況培養(yǎng)基、設(shè)備和零件的滅菌工藝，滅菌釜的校正狀況高效過濾器檢測（空氣懸浮粒子水平，過濾器檢漏，風(fēng)速測量，密封系統(tǒng)檢查，使用年限等）除菌過濾器完好性房間氣流型是與壓差人員操作技術(shù)培訓(xùn)狀況41培養(yǎng)基灌封試驗陽性成果的調(diào)查調(diào)查的范圍還包括以往產(chǎn)品無菌檢查試驗成果人員衛(wèi)生狀況監(jiān)測數(shù)據(jù)培養(yǎng)基灌裝試驗中的干預(yù)方式分析該區(qū)域近期與否有過維修活動，生產(chǎn)線的改造狀況該生產(chǎn)線培養(yǎng)基灌封過程中的異常事件陽性污染菌與環(huán)境監(jiān)測污染菌的鑒別42培養(yǎng)基灌封試驗陽性成果的調(diào)查調(diào)查結(jié)論與風(fēng)險評估培養(yǎng)基灌封試驗成果有效暫停生產(chǎn)，直至確定污染來源并采用有效的糾偏措施再驗證合格后，產(chǎn)品方可放行對培養(yǎng)基灌封試驗后和此前所生產(chǎn)的產(chǎn)品，進行風(fēng)險評估培養(yǎng)基灌封試驗成果無效→重新進行培養(yǎng)基灌封試驗條件1無菌灌裝區(qū)的物理條件不滿足規(guī)定條件2人員未按照正常生產(chǎn)程序操作43Ⅴ.實際案例分析44案例1.定性為試驗室偏差的案例調(diào)查偏差概述批號為******的****注射液500ml無菌初檢成果呈陽性采用一次性密閉無菌檢測系統(tǒng)45案例1.定性為試驗室偏差的案例調(diào)查試驗室初步調(diào)查當(dāng)日試驗結(jié)束后，操作人員匯報，在檢查操作中存在偏差，操作時手套碰到穿刺針頭，已在對應(yīng)檢查原始記錄中予以闡明和記錄培養(yǎng)3天后，真菌培養(yǎng)基出現(xiàn)微生物生長；培養(yǎng)5天后，細(xì)菌培養(yǎng)基出現(xiàn)微生物生長檢查環(huán)境監(jiān)測樣品均呈陰性結(jié)論：無法鑒定偏差來自試驗室，應(yīng)進行深入調(diào)查46案例1.定性為試驗室偏差的案例調(diào)查試驗室深入調(diào)查污染微生物經(jīng)分離鑒別為表皮葡萄球菌，是檢查環(huán)境中常見污染菌產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平考察（滅菌前含菌量為0CFU/100ml，耐熱性檢查合格）產(chǎn)品滅菌釜冷卻用水含菌量為0CFU/200ml污染微生物不產(chǎn)芽孢，不耐熱近期檢查環(huán)境監(jiān)測成果良好47案例1.定性為試驗室偏差的案例調(diào)查生產(chǎn)過程調(diào)查批生產(chǎn)過程中無異常狀況發(fā)生產(chǎn)品滅菌F0值符合規(guī)定（F0=11-14分鐘）近期生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測趨勢分析成果未發(fā)現(xiàn)任何異常人員衛(wèi)生狀況監(jiān)測數(shù)據(jù)合格清潔消毒、過濾器使用、設(shè)備運行故障狀況、人員受訓(xùn)狀態(tài)等，均嚴(yán)格執(zhí)行SOP規(guī)定48案例1.定性為試驗室偏差的案例調(diào)查污染菌的來源傾向于試驗過程在檢查操作過程中存在明顯偏差滅菌工藝可靠，各生產(chǎn)環(huán)節(jié)沒有偏差污染菌不耐受滅菌工藝，以往常常出目前檢查環(huán)境中調(diào)查結(jié)論和糾偏措施初檢成果無效，重新取樣復(fù)試，以復(fù)試成果評價批產(chǎn)品的無菌檢查項目人員的深入培訓(xùn)49案例2.定性為生產(chǎn)偏差的案例調(diào)查偏差概述**注射液250ml（批號：080123生產(chǎn)日期：-01-23）滅菌前樣品080123含菌量超過內(nèi)控糾偏程度（≤100CFU/100ml），當(dāng)日所有批產(chǎn)品的滅菌前微生物污染水平見下表**注射液（批號）滅菌前含菌量（CFU/100ml）耐熱試驗100℃*10min080123198陰性08012332陰性0801241陰性0801240陰性0801250陰性0801250陰性陰性對照（開始/結(jié)束)0/0陰性50案例2.定性為生產(chǎn)偏差的案例調(diào)查試驗室初步調(diào)查檢查過程中未發(fā)生操作偏差陰性對照試驗成果合格結(jié)論：無證據(jù)表明偏差來自試驗室，應(yīng)進行深入調(diào)查試驗室深入調(diào)查該批號留樣復(fù)試成果為176CFU/100ml當(dāng)日樣品中間檢出的污染菌都是鮑氏不動桿菌，不耐熱近期檢查環(huán)境趨勢分析未發(fā)現(xiàn)異常常規(guī)生產(chǎn)過程調(diào)查未發(fā)現(xiàn)異常51案例2.定性為生產(chǎn)偏差的案例調(diào)查污染菌的來源傾向于生產(chǎn)過程從當(dāng)日數(shù)據(jù)變化趨勢看，有也許藥液是在離開儲罐后的管路系統(tǒng)中發(fā)生污染污染菌很也許潛伏于藥液儲罐和灌裝系統(tǒng)之間或灌裝系統(tǒng)的某個四角（清潔及滅菌不徹底的部位)偏差風(fēng)險分析、調(diào)查結(jié)論和糾偏措施初檢成果有效產(chǎn)品不會因此發(fā)生無菌保證風(fēng)險細(xì)菌內(nèi)毒素污染風(fēng)險分析調(diào)查管路系統(tǒng)，尋找死角52案例3.定性為取樣偏差的案例調(diào)查偏差概述*年*月*日，洗瓶機用水點D1的微生物含量超標(biāo)，到達30CFU/100ml該點每周取樣一次，一周后，該使用點微生物成果再次超標(biāo)，到達164CFU/100ml注射用水糾偏程度：≤5CFU/100ml53案例3.定性為取樣偏差的案例調(diào)查試驗室初步調(diào)查檢查過程中未發(fā)生操作偏差兩次試驗當(dāng)日其他水樣試驗成果合格結(jié)論：無證據(jù)表明偏差來自試驗室，應(yīng)進行深入調(diào)查試驗室深入調(diào)查該樣品無備份樣留存，隨即增補取樣均合格經(jīng)鑒別，兩次污染菌都是丙酸棒桿菌，從分類學(xué)上講不耐熱。模擬注射用水循環(huán)系統(tǒng)，在75℃水浴中加熱30分鐘，污染菌可下降5個對數(shù)單位近期檢查環(huán)境趨勢分析未發(fā)現(xiàn)異常54案例3.定性為取樣偏差的案例調(diào)查注射用水的制備過程調(diào)查制備過程無異常，但超標(biāo)時期該點處在臨時停用狀態(tài)取樣過程調(diào)查該點具有特殊性，從循環(huán)管路至取樣口，有一段總長超過200cm的單向管路，管路末端與除菌過濾器相連，取樣口設(shè)在該除菌過濾器的外殼頂端一旦停止使用，則形成死角取樣人員按常規(guī)程序采樣，導(dǎo)致取樣前排水量局限性，導(dǎo)致樣品不具有代表性55案例3.定性為取樣偏差的案例調(diào)查污染菌的來源傾向于取樣過程可排除試驗偏差注射用水系統(tǒng)不也許遭受此類微生物污染停用狀態(tài)導(dǎo)致形成死角偏差風(fēng)險分析、調(diào)查結(jié)論和糾偏措施檢查成果不代表循環(huán)管路系統(tǒng)中的微生物狀況加強取樣程序的管理和人員培訓(xùn)用水結(jié)束后，及時將四角管路中的積水排盡56案例4.對無菌檢查試驗陽性成果

無明確原因的偏差處理偏差概述*年*月*日，對**無菌工藝產(chǎn)品（0809314）進行無菌檢查增補試驗。培養(yǎng)2天后，發(fā)現(xiàn)初試成果呈陽性**無菌工藝產(chǎn)品（0809314）正常無菌檢查試驗成果均合格注：無菌檢查增補取樣原因——本批無菌灌封生產(chǎn)環(huán)境中，個別取樣點的環(huán)境監(jiān)測成果超過糾偏程度57案例4.對無菌檢查試驗陽性成果

無明確原因的偏差處理試驗室初步調(diào)查結(jié)論：無證據(jù)表明偏差來自試驗室，應(yīng)進行深入調(diào)查試驗室深入調(diào)查無菌檢查增補試驗中的陽性污染菌為凝結(jié)芽孢桿菌檢查環(huán)境中9個月內(nèi)未檢出過芽孢桿菌屬的微生物批無菌灌封生產(chǎn)環(huán)境中的污染菌鑒別成果如下監(jiān)測項目取樣位置警戒限度糾偏限度監(jiān)測結(jié)果鑒別空氣浮游菌（CFU/m3)非層流區(qū)51016嗜麥芽窄食單胞菌非層流區(qū)7表面微生物（CFU/25m2)塑料簾膜<1≤13微球菌屬地板5101芽孢桿菌屬58案例4.對無菌檢查試驗陽性成果

無明確原因的偏差處理試驗室深入調(diào)查至少3年內(nèi)，該類無菌灌裝產(chǎn)品的無菌檢查試驗中未發(fā)現(xiàn)陽性成果試驗當(dāng)日操作中未出現(xiàn)任何偏差過濾前藥液含菌量數(shù)據(jù)為0CFU/100ml生產(chǎn)過程調(diào)查中無其他異常狀況59案例4.對無菌檢查試驗陽性成果

無明確原因的偏差處理污染菌的來源分析批灌封生產(chǎn)環(huán)境確實存在一定偏差，生產(chǎn)當(dāng)日曾檢出芽孢桿菌屬微生物批產(chǎn)品的無菌檢查試驗環(huán)境優(yōu)于生產(chǎn)環(huán)境，試驗中未發(fā)生偏差該類產(chǎn)品的無菌檢查試驗陽性發(fā)生率極低調(diào)查結(jié)論上述調(diào)查顯示偏差來自檢查過程的也許性極低該產(chǎn)品無菌檢查成果判為不合格，不得取樣復(fù)試60案例5.過濾前藥液含菌量超標(biāo)（A）偏差概述某無菌灌裝產(chǎn)品持續(xù)5批過濾前藥液含菌量初檢成果超標(biāo)批號檢驗日期糾偏限度監(jiān)測結(jié)果（CFU/50ml）微生物鑒別080830620080807≤100CFU/100ml≈300覃狀芽孢桿菌或臘狀芽孢桿菌080830720080807≈3000808312200808091050808313200808091200808314200808105361案例5.過濾前藥液含菌量超標(biāo)（A）偏差調(diào)查某無菌灌裝產(chǎn)品持續(xù)5批過濾前藥液含菌量復(fù)檢成果批號檢驗日期糾偏限度監(jiān)測結(jié)果（CFU/50ml）微生物鑒別080830620080809≤100CFU/100ml≈232覃狀芽孢桿菌或臘狀芽孢桿菌080830720080809≈22008083122008081212308083132008081218708083142008081212162案例5.過濾前藥液含菌量超標(biāo)（A）偏差調(diào)查所有陰性對照樣品中未檢出污染菌檢查環(huán)境中未監(jiān)測到同類污染菌同一試驗系統(tǒng)下其他樣品中未監(jiān)測到同類污染菌可基本排除檢查誤差偏差來自于配制系統(tǒng)的也許性較大63案例5.過濾前藥液含菌量超標(biāo)（A）偏差調(diào)查偏差出現(xiàn)前的生產(chǎn)活動調(diào)查，包括HVAC系統(tǒng)、人員培訓(xùn)狀況、有關(guān)生產(chǎn)活動等發(fā)現(xiàn)此前曾進行過培養(yǎng)機灌封試驗，近來1批培養(yǎng)機灌封過濾前藥液含菌量為500CFU/100ml培養(yǎng)機灌封過濾前藥液中的污染菌（原樣品已處理）與產(chǎn)品過濾前藥液中污染菌形態(tài)相近使用了同一支配制罐64案例5.過濾前藥液含菌量超標(biāo)（A）偏差調(diào)查使用同一批號的干粉培養(yǎng)基進行模擬測試，鑒別污染菌產(chǎn)品藥液過濾膜完整性考察數(shù)據(jù)除菌過濾膜截留微生物的能力考察應(yīng)急措施與后續(xù)措施批產(chǎn)品的無菌保證水平與細(xì)菌內(nèi)毒素水平評價