第三章治療藥物監(jiān)測與給藥方案提要治療藥物監(jiān)測是以藥代動力學原理為指導，分析測定藥物在血液中或其他體液中的濃度，用以評價或確定給藥方案，使給藥方案個體化。治療藥物監(jiān)測具有臨床指征，合理應用這一技術(shù)及正確解釋血藥濃度值，有助于制定及調(diào)整臨床用藥方案，提高藥物治療水平，達到臨床安全、有效、合理用藥。第一節(jié)治療藥物監(jiān)測一、概述治療藥物監(jiān)測，是近三十年來形成的臨床醫(yī)學分支，是臨床藥理研究的重要內(nèi)容。其目的是在藥代動力學原理的指導下，應用靈敏迅速的分析技術(shù)，測定血液中或其他體液中藥物濃度，研究藥物濃度與療效及毒性間的關(guān)系，進而設計或調(diào)整給藥方案。近年來國外又將其稱為臨床藥代動力學監(jiān)測。不同的患者對劑量的需求是不同的。這一差異源于多種因素：1.個體差異，如年齡、性別、體重、藥物代謝類型以及其他遺傳因素；2.藥物劑型、給藥途徑及生物利用度；3.疾病狀況，影響藥物處置的重要臟器，針對每個病人的具體情況制定出給藥方案（個體化給藥方案），才能使藥物的治療實現(xiàn)安全有效。三、TDM的臨床指征在臨床上，并不是所有的藥物或在所有的情況下都需要進行TDM，血藥濃度只是藥效時間的間接指標。當藥物本身具有客觀而簡便的效應指標時，就不必進行血藥濃度監(jiān)測。一個良好的臨床指標總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測。當血藥濃度不能預測藥理作用的強度時，測定血藥濃度編毫無意義。（一）TDM的臨床指征在下述情況下貨使用下列藥物時，通常需要進行TDM。1.藥物的有效血藥濃度范圍狹窄。2.有些藥物同一劑量可能出現(xiàn)較大的個體間血藥濃度差異，并可引起患者間有較大的藥代動力學差異，如三環(huán)類抗抑郁藥。3.具有非線性藥代動力學特性，尤其是非線性發(fā)生在有效濃度范圍內(nèi)或小于最低有效血藥濃度時，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等。二、血藥濃度與藥理效應劑量血藥濃度藥理作用（1）個體間的差異（1）個體內(nèi)的差異（2）藥物制劑的差異（生（2）疾病狀況物利用度、劑型等）及給（3）合并用藥（藥物藥途徑相互作用）（3）疾病狀況（4）合并用藥（藥物相互作用）（5）病人的依從性

圖3-1影響血藥濃度與藥理作用的因素三、TDM的臨床指征在臨床上，并不是所有的藥物或所有的情況下都需要進行TDM，血藥濃度只是藥效的簡介指標。當藥物本身具有客觀而簡便的效應指標時，就不必進行血藥濃度監(jiān)測。一個良好的臨床指標總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測。當血藥濃度不能監(jiān)測藥理作用的強度時，測定血藥濃度毫無意義。（一）TDM的臨床指征在下述情況下或使用下列藥物時，通常需要進行TDM1.藥物的有效血藥濃度范圍狹窄。2.有些藥物同一劑量可能出現(xiàn)較大的個體間血藥濃度差異，并可引起患者間有較大的藥代動力學差異，如三環(huán)類抗抑郁藥。3.具有非線性藥代動力學特性，尤其是非線性發(fā)生在有效血藥濃度范圍內(nèi)或小于最低有效血藥濃度時，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等。4.肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除（利多卡因、茶堿等）或腎排泄（氨基糖苷類抗生素等）的藥物時，以及胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時。5.發(fā)現(xiàn)長期用藥的患者的依從性；或者某些藥物長期使用后產(chǎn)生耐藥性；誘導（或抑制）肝藥酶的活性而引起藥效降低（或升高），以及原因不明的藥效變化。6.懷疑患者藥物中毒，尤其在藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能明確辨別。如普魯卡因胺治療心律失常時，過量也會引起心律失常，苯妥英鈉中毒引起的抽搐與癲癇發(fā)作不易區(qū)別。7.合并用藥產(chǎn)生相互作用而可能影響療效時。

表3-1目前臨床常需進行TDM的藥物作用類別藥物強心苷類洋地黃毒苷，地高辛抗心律失常藥普魯卡因胺，丙吡胺，利多卡因，奎尼丁，胺碘酮抗癲癇藥苯妥英鈉，苯巴比妥，丙戊酸鈉，乙琥胺，卡馬西平三環(huán)類抗抑郁癥藥阿米替林，去甲替林，丙米嗪，去甲丙米嗪抗狂躁藥鋰鹽抗哮喘藥茶堿氨基糖苷類慶大霉素，妥布霉素，卡那霉素其他抗生素氯霉素、萬古霉素抗腫瘤藥甲氨蝶呤免疫抑制劑環(huán)孢素抗風濕藥水楊酸（二）決定是否進行TDM的原則1.病人是否使用了適合其病癥的最佳藥物？例如，當其他抗生素更為有效時，卻使用氨基糖苷類并輔以TDM并不合理。。2.藥效是否不易于判斷？若有明確的藥效指標就不需要TDM。3.血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病情？當用氨基糖苷類治療下泌尿道感染時，血藥濃度與藥效并不相關(guān)，而尿藥濃度與藥效相關(guān)。4.藥動學參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其他干擾因素而不可預測？例如，截癱病人使用由腎消除的藥物時，其腎清除率并不代表腎功能，因為用于求得腎清除率的血清肌酐值差異較大。5.療程的長短是否能使病人在治療期間受益于TDM？例如，臨床常見產(chǎn)后病人使用氨基糖苷類并測血藥濃度，其實，此類病人通常在72h內(nèi)停用該藥，并不能受益于TDM。6.血藥濃度測定的結(jié)果是否會顯著改變臨床決策并提供更多信息？如果上述問題都得到了肯定的回答，則TDM將是否合理和有意義的。四、TDM的實施方法（一）TDM流程1.申請2.取樣3.測定4.數(shù)據(jù)處理5.結(jié)果的解釋（二）取樣的時間取樣時間是TDM工作中必須重視的問題。1.單劑量給藥時，根據(jù)藥物的動力學特點，選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時取血。2.多劑量給藥時，通常在血藥濃度道道穩(wěn)態(tài)后采血，以考察與目標濃度的符合程度。3.如果懷疑病人出現(xiàn)中毒反應或者在急救時，可以根據(jù)需要隨時采血。（三）測定什么1.原形藥物濃度2.游離藥物的監(jiān)測3.活性代謝物4.對映體的監(jiān)測（四）血藥濃度測定方法1.光譜法2.色譜法3.免疫法五、TDM結(jié)果的解釋（一）TDM結(jié)果解釋的內(nèi)容1.了解患者病情和詳細用藥情況。2.根據(jù)患者當前血藥濃度提供的信息。3.治療方案調(diào)整的內(nèi)容包括需要對患者進行其他方面檢查的項目，如肝腎功能等。（二）掌握必要的資料1.年齡；2.體重、身高；3.合并用藥;4.劑量、服用時間、采血時間；5.病史、用藥史、診斷、肝腎功能、血漿蛋白含量等；6.病人的依從性；7其他疾病的影響。第二節(jié)給藥方案設計及調(diào)整給藥方案設計是指選定最佳藥物之后，確定藥物的劑型、給藥途徑、劑量、給藥間隔及給藥時間、療效等。(一）負荷劑量和維持劑量（二）給藥方案1.半衰期短（t1/2＜6h)的藥物。2.半衰期中等（t1/2在6-24h之間）的藥物。3.半衰期長（t1/2＞24h）的藥物。二、利用血藥濃度調(diào)整給藥方案（一）穩(wěn)態(tài)一點法（二）重復一點法（三）Bayesian反饋法第五章新藥的臨床研究設計要求新藥的臨床研究包括新藥的I、II、III、IV期臨床試驗和新藥生物等效性試驗，是新藥研究過程中最重要的環(huán)節(jié)之一。新藥臨床試驗的主要目的是確定新藥的安全有效性，為國家食品藥品監(jiān)督管理局批準新藥生產(chǎn)提供科學依據(jù)。新藥的臨床試驗必須遵守藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的合法性、科學性、可靠性。新藥的生物等效性試驗包括生物利用度試驗和隨機雙盲對照的臨床試驗。血漿藥物濃度-時間曲線下面積（AUC）、最高血藥濃度（峰濃度，Cmax)和最高血藥濃度時間（峰時間，tmax)三個動力學參數(shù)構(gòu)成了生物利用度、生物等效性評價最重要的指標。本章將對新藥臨床研究的設計原則和質(zhì)量控制要求等方面加以敘述。第一節(jié)新藥臨床研究的概念和實

施GCP的意義新藥臨床研究是新藥在人體進行的安全性與療效的評價，是指在人體（病人或健康志愿者）進行的新藥系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗用新藥的作用及不良反應等，目的是確定試驗用新藥的療效與安全性。新藥臨床研究應遵循藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范。GCP是臨床試驗全過程的標準規(guī)定，包括方案設計、組織實施、監(jiān)察、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告。制定GCP的目的在于保證臨床試驗工程中的規(guī)范，結(jié)果科學可靠，保護受試者的權(quán)益并保障其安全，因此新藥臨床試驗應遵循GCP的原則，這是新藥臨床試驗過程規(guī)范的重要保證。GCP總則規(guī)定：凡進行各期臨床試驗、人體生物利用度或生物等效性試驗，均須按GCP規(guī)范執(zhí)行；所有以人為對象的研究必須符合《世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。因此，應充分認識到實施GCP的重要性和必要性。第二節(jié)新藥的臨床試驗與設計一、臨床試驗前準備的要點二、保障受益者的權(quán)益三、試驗方案的設計四、病例報告表的設計五、臨床試驗質(zhì)量控制第三節(jié)新藥臨床試驗分期一、I期臨床試驗I期臨床試驗是初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。換茬人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)：I期臨床試驗的內(nèi)容為藥物耐受性試驗與藥代動力學研究。二、II期臨床試驗II期臨床試驗室隨機雙盲對照臨床試驗，對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量，（一）II期臨床試驗的主要目的（二）II期臨床試驗前的準備工作（三）臨床試驗負責單位應具備的條件（四）參加臨床試驗單位應具備的條件（五）質(zhì)量控制（六）II期臨床試驗設計符合“四性”原則：即代表性，重復性，隨機性和合理性。（七）II期臨床試驗設計三、III期臨床試驗III期臨床試驗是擴大的多中心臨床試驗，進一步評價新藥的有效性和安全性。III期臨床試驗是治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)。四、IV期臨床試驗即上市后臨床試驗，又稱上市后監(jiān)察，是新藥上市后由申辦者自主進行的應用研究階段。上市后新藥不良反應監(jiān)察有以下幾種1.一般性監(jiān)察2.重點監(jiān)察3.個例監(jiān)督研究4.群體流行病學調(diào)查研究第七章藥品審批、管理與評價第一節(jié)新藥的概念與分類一、新藥的概念《藥品管理法》關(guān)于藥品的定義是：“指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理功能并規(guī)定有適應癥、用法和用量的物質(zhì)”。二、藥品的注冊分類根據(jù)我國醫(yī)藥臨床實踐中中藥和化學藥品并存的特點，我國《藥品注冊管理辦法》分別按中藥天然藥物、化學藥品和生物制劑進行注冊分類。其中，中藥、天然藥物和化學藥品分別依據(jù)其不同的藥物性質(zhì)、在國內(nèi)外上市銷售的情況及是否已有國家藥品標準作進一步分類：（一）中藥、天然藥物的注冊分類（1）未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑。（2）未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動物、礦物等要用物質(zhì)制成的制劑。（3）中藥材的代用品（4）未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑。（5）未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。（6）未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物制成的復方制劑。（7）未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物制成的注射劑。（8）改變國內(nèi)已上升迅速藥品給藥途徑的制劑。（9）改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑。（10）改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑。（11）已有國家標準的中成藥和天然藥物制劑。（二）化學藥品1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品（1）通過合成或半合成的方法制得的原料藥及其制劑。（2）天然物質(zhì)中提取或通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑。（3）用拆分或合成等方法制得的已知藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑。（4）有已上市銷售的多組分藥物制備為較少組分的藥物。（5）新的復方制劑。2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。3.已在國外上市銷售單尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的原料藥及其制劑。（2）已在國外上市銷售的復方制劑。（3）改變給藥途徑并已在國外銷