TDM-治療藥物檢測2016年講稿第一頁，共35頁。治療藥物監(jiān)測（TDM）在臨床藥理學、藥物代謝動力學基礎上，結合現(xiàn)代靈敏可靠的分析技術，通過檢測患者體液（血液）中的藥物濃度，指導臨床合理、科學用藥，以保證藥物治療的有效性和安全性。達到給藥個體化—精準醫(yī)療的范疇。第二頁，共35頁。臨床用藥的特點醫(yī)生的經(jīng)驗用藥按照藥物說明使用藥物患者使用藥物的依從性不同療效差異大，有效？無效？藥物中毒、藥物無效第三頁，共35頁。TDM的意義藥物過量、中毒的明確診斷藥物使用的依從性判斷調(diào)整給藥方案，精準治療依據(jù)藥代參數(shù)，實現(xiàn)給藥個體化第四頁，共35頁。藥物劑量、血藥濃度與藥效藥物劑量與血藥濃度相一致臨床藥效與血藥濃度成線性關系體內(nèi)有效藥物形式為游離藥物療效不易明確的藥物，需測定血藥濃度通過臨床表現(xiàn)判斷藥物療效的藥物--降糖藥、降壓藥、利尿劑等第五頁，共35頁。影響藥物合理使用的因素一藥物1存在治療作用和毒性反應的二重性2藥物存在多種劑型，生物利用度不同二患者1給藥方式：飲食對口服藥物的吸收影響巨大2疾病狀態(tài)，血漿蛋白質(zhì)及肝、腎、循環(huán)等功能發(fā)生改變導致藥物動力學發(fā)生變化。3遺傳特性：藥物相關代謝酶改變第六頁，共35頁。藥物體內(nèi)的基本過程1吸收(absorption)：（血管外給藥）藥物從給藥部位進入體循環(huán)的過程。2分布(distribution)：藥物隨血液輸送到各器官、組織、細胞的過程。3代謝(metabolism)：藥物的體內(nèi)代謝。4排泄（excretion)：藥物及其代謝物排出體外的過程。（代謝和排泄又合稱消除elimination)第七頁，共35頁。藥物的吸收藥物吸收速度和程度：理化性質(zhì)、劑型和給藥途徑?jīng)Q定。給藥途徑--口服、皮下或肌肉注射、含服、貼劑、栓劑、靜脈外給藥?？诜幬锏闹饕詹课辉谛∧c首過消除：口服藥物通過胃腸黏膜吸收后，經(jīng)肝門靜脈入肝后進入體循環(huán)，部分藥物在到達靶部位前被消除。第八頁，共35頁。藥物的分布多數(shù)藥物的分布屬被動轉(zhuǎn)運藥物體內(nèi)分布也不均勻：堿性（酸性）藥物分布在細胞內(nèi)（外）多數(shù)藥物與血漿蛋白結合，酸性藥物與白蛋白；堿性藥物與α1酸性糖蛋白、脂蛋白結合，無藥理活性游離藥物才有藥理活性；抗栓藥雙香豆素與消炎藥保泰松存在競爭，降低蛋白結合率，成倍增高有利藥物濃度，導致出血靶部位的藥物有藥理作用，生理屏障—血腦屏障、眼屏障、胎盤屏障第九頁，共35頁。藥物代謝生物轉(zhuǎn)化，增加藥物分子極性

A氧化、還原和水解

B結合反應，與葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸、甲基、乙基結合藥物代謝的場所肝、肺、腎、腸粘膜微粒體混合功能氧化酶，誘導劑-苯巴比妥抑制劑-氯霉素代謝結果:藥效增加與滅活第十頁，共35頁。藥物的排泄藥物排泄的主要器官是腎、肝、皮膚、肺尿液中藥物濃度是腎臟毒性的主要因素尿液pH影響藥物的排泄

A酸化尿液增加弱堿性藥物排泄

B堿化尿液增加弱酸性藥物排泄經(jīng)膽道排泄的藥物有“腸肝循環(huán)”第十一頁，共35頁。藥代動力學基礎一動力學模型1房室模型：A單房室模型B多房室模型2消除動力學模型

dC/dt=-kCn當n=1時，為一級消除動力學

n=0時，為零級消除動力學第十二頁，共35頁。單室分布消除吸收給藥單房室模型二房室模型給藥吸收消除分布中央室周邊室第十三頁，共35頁。藥代動力學基礎二單室模型一級消除動力學1單劑量靜脈注射模型

dC/dt=-kC

，lgC=lgC0-kt/2.303k為消除速率常數(shù)：表示單位時間內(nèi)機體能消除藥物的固定分數(shù)。如k=0.2h-1,表示機體可消除該小時起點時體內(nèi)藥量的20%。半衰期（t1/2):

表示血漿中藥物下降一半所需時間。k

·t1/2=0.693第十四頁，共35頁。lgctlgC=lgC0-kt/2.303lgC0Slope=-k/2.303第十五頁，共35頁。藥代動力學基礎表觀分布容積（V）：表示假設體內(nèi)藥物按血藥濃度均勻分布所需要的容積。V=X0/C0清除率（Cl）：單位時間內(nèi)機體將多少體積血漿中的藥物完全消除。Cl=Vk曲線下面積（AUC）：藥物進入體內(nèi)的數(shù)量，用于藥物生物利用度的計算。單室一級消除第十六頁，共35頁。負荷劑量：(loadingdose,D)A靜脈注射：

D=Css*VCss：穩(wěn)態(tài)血藥濃度，V：表觀分布容積B靜脈滴注：Css=R0(1-e-kt)/（V·k）R0：滴注速度，k：消除速度常數(shù)單室一級消除第十七頁，共35頁。2.血管外單劑給藥口服、肌肉或皮下注射等用藥dX/dt=ka*X0-k*XC=ka*X0*(e-kt-e-ka*t)/V(ka-k)當t足夠大，藥物體內(nèi)過程進入消除相：令A=ka*X0/V(ka-k)則C=A*e-kt,可計算K；t較小時，令Cr=A*e-kt-C=A*e-ka*t,可計算Ka;第十八頁，共35頁。lgct消除相吸收相峰濃度tp血管外給藥第十九頁，共35頁。1達峰時間(timeofthepeakconcentrationtp):血藥濃度達峰所需時間（血管外給藥），此時血藥濃度變化率為0。則tp=2.303*lg(ka/k)/(ka-k)2峰濃度（maximumconcentration,Cmax):Cmax=F*X0*e-ktp/VF為生物利用度，F(xiàn)1.0第二十頁，共35頁。lgctMECMTCCSS多次用藥峰值谷值多次給藥：蓄積指數(shù)=1/(1-e-kτ)第二十一頁，共35頁。二室模型一級消除動力學特點：A存在中央室和周邊室B藥物在中央室和周邊室之間交換C藥物僅在中央室代謝D在lgC-t圖中不成線性第二十二頁，共35頁。非線性動力學nonlinearpharmacokineticsA存在動力學轉(zhuǎn)化B藥物體內(nèi)消除符合米氏方程C半衰期因藥物濃度的不同而不同D給藥劑量有小的變化，血藥濃度有明顯變化，二者不成比例。E常見藥物：苯妥英鈉、氨茶堿第二十三頁，共35頁。臨床進行TDM的藥物特點治療范圍窄，治療濃度與中毒濃度相近半衰期長（>24h）的藥物中毒癥狀與臨床癥狀相似藥物毒性大的藥物非線性消除的藥物肝腎功能嚴重減退的病人第二十四頁，共35頁。臨床TDM藥物強心甙：地高辛、洋地黃毒甙、乙酰毛花甙（西地蘭）抗心率失常藥：利多卡因、奎尼丁、普魯卡因胺、異丙吡胺抗癲癇藥：丙戊酸、卡馬西平、苯妥英鈉、乙琥胺、氯硝西泮第二十五頁，共35頁。臨床TDM藥物抗抑郁藥：丙米嗪、阿米替林、多塞平抗躁狂藥：碳酸鋰免疫抑制劑：CSA，F(xiàn)K506平喘藥：氨茶堿氨基糖苷抗生素：慶大霉素、妥布霉素受體阻斷劑：普萘洛爾、美托洛爾抗腫瘤藥：甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺第二十六頁，共35頁。臨床常見TDM藥物的特點藥物治療范圍標本特點地高辛血清半衰期長苯妥英鈉10-20ug/ml血清非線性消除（氨）茶堿10-20ug/ml血清非線性消除慶大霉素0.5-10ug/ml血清中毒濃度低CSA100-400ng/ml全血多室模型第二十七頁，共35頁。TDM常用標本要求標本種類1血清、全血：藥物的總濃度（游離、結合）2唾液：游離藥物為主，與血清濃度相一致3尿液：測定藥物經(jīng)腎排泄率4腦脊液：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的用藥第二十八頁，共35頁。

取樣時間穩(wěn)態(tài)血藥濃度后，5-6半衰期用藥前：(Css)min在用藥后(Css)max，血管外給藥峰濃度在消除相內(nèi)計算藥動學模型與參數(shù)：3-4點第二十九頁，共35頁。TDM測定常用技術1光譜法：A可見、紫外分光光度B熒光光度C火焰發(fā)射光譜D原子發(fā)射吸收光譜2色譜法：A高效液相色譜（HPLC）B氣相色譜（GS）C質(zhì)譜3免疫化學法：放免、酶免、熒光免疫第三十頁，共35頁。苯妥英鈉（Phenytoin）藥理：阻止異常放電，控制癲癇發(fā)作治療范圍窄：10-20mg/L，中毒反應與癲癇發(fā)作相似特點：口服吸收個體差異大，tp:3-12h;蛋白結合率90%；達穩(wěn)態(tài)時間5-14d屬于非線性消除動力學劑量調(diào)整：D=(Vm*Css)/(Km+Css)Vm=D+Km*D/Css第三十一頁，共35頁。地高辛Digoxin藥理：增強心肌收縮力，抑制Na-KATP酶治療心力衰竭、室上性心動過速、房顫治療范圍：0.8-2.0ug/L特點：生物利用度變異大，蛋白結合率20%；屬二房室模型，8-12h進入消除項，半衰期36h，達穩(wěn)態(tài)5-7d藥物相互作用：奎尼丁、胺碘酮、鈣拮抗劑升高地高辛濃度疾病：腎功能受損，升高地高辛濃度；甲亢Dig的吸收減少，甲減相反。第三十二頁，共35頁。環(huán)孢素cyclosporinA藥理：細胞因子合成抑制劑，可下調(diào)IL2表達，抑制Th細胞活化，達到抗排異反應作用無骨髓抑制有效治療范圍峰值ug/L

谷值ug/L

第一周1650-1800350-450

一月內(nèi)1450-1600350-450

二月內(nèi)1200-1450250-350