從E4599到BEYOND：如何利用抗血管生成治療超越傳統(tǒng)化療第一頁，共47頁。主要內容123第二頁，共47頁。歷史數據：2000年初期化療達到治療瓶頸研究方案NORR(%)中位生存期(月)一年生存率(%)Schiller(ECOG1594)紫杉醇+順鉑吉西他濱+順鉑泰索帝+順鉑紫杉醇+卡鉑288288289290212217177.88.17.48.131363134VanMeerbeck(EORTC)紫杉醇+順鉑吉西他濱+順鉑吉西他濱+紫杉醇1591601613136278.18.86.9353126Scagliotti(ILCP)長春瑞濱+順鉑吉西他濱+順鉑紫杉醇+卡鉑2012052013030329.59.89.9373743Kelly(SWOG9509)紫杉醇+卡鉑長春瑞濱+順鉑20620225288.08.03836TAX-326長春瑞濱+順鉑泰索帝+順鉑泰索帝+卡鉑39440640425322410.111.39.4414638腫瘤學.同濟大學出版社2010年1月第一版:P276.第三頁，共47頁。TKI藥物的出現(xiàn)僅為

NSCLC突變患者治療帶來突破1.Zhouetal.LancetOncol2011;2.Moketal.NEJM2009;3.Hanetal.JCO2012;4.Mitsudomietal.LancetOncol2010;5.Maemondoetal.NEJM2010；6.WuYL,etal.2013ASCOAbstract8016.ORRw/TKI(%)MedianPFS(mos)DCRw/TKI(%)PFSHR(95%CI)LUX-Lung6NEJ0025WJTOG34054IPASS2OPTIMAL1EURTACn=82n=173n=132n=86n=144n=36482.954.571.262.173.766.996.391.793.189.592.613.19.79.58.410.811.00.16(0.10-0.26)0.37(0.25-0.54)0.48(0.36-0.64)0.33(0.20-0.54)0.30(0.22-0.41)0.28(0.20-0.39)第四頁，共47頁?；熁蛘逿KI治療患者的預后能否進一步提高？含鉑雙藥化療EGFRTKI治療Chen,etal.AnnOncol2013;Costa,etal,ClinCancerRes2014;Wu,etal.WCLC2013(abstP111-021);Goto,etal.LungCancer2013;Maemondo,etal.NEnglJMed2010;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.LancetOncol2013.聯(lián)合抗血管生成治療mPFS：？第五頁，共47頁。腫瘤十大特征：

誘導血管生成是重要環(huán)節(jié)之一逃避生長抑制逃避免疫攻擊無限的復制能力腫瘤促進的炎癥激活浸潤和轉移基因組不穩(wěn)定和突變抵抗細胞死亡異常細胞能量持續(xù)的增殖信號誘導血管生成VEGF抑制劑HanahanD,WeinbergRA.Cell2011;144:646-674.第六頁，共47頁。血管內皮生長因子(VEGF)/VEGF受體(VEGFR)以及抑制VEGF信號傳導的治療策略小分子VEGFRTKIs西地尼布尼達尼布舒尼替尼索拉非尼帕唑帕尼凡德他尼阿西替尼TivozanibMotesanibVEGFR-2VEGFR-1PPPPPPPP內皮細胞抗VEGFR抗體(ramucirumab)VEGF抗VEGF抗體(貝伐珠單抗)可溶性VEGFRs(aflibercept)PodarK,etal.Blood2005:105:1383-1395.GoriB,etal.TherClinRiskManag2011;7:429-440.第七頁，共47頁。以VEGF為靶點的多靶點小分子靶向藥物治療

晚期NSCLC的研究匯總HuangY,CarboneDP.BiochimBiophysActa2015;1855(2):193-201.試驗研究設計ORR(研究vs.對照)PFS(研究vs.對照)OS(研究vs.對照)索拉非尼(NexUS)N=926F;隨機(1)索拉非尼+卡鉑/紫杉醇

或(2)安慰劑+卡鉑/紫杉醇27.4%vs24.0%(p=0.1015)4.6vs5.4mo(p=0.433)10.7VS10.6mo(p=0.915)N=904初治,非鱗;隨機(1)索拉非尼+順鉑/吉西他濱或(2)安慰劑+順鉑/吉西他濱28%vs26%(p=0.27)6.0vs5.5mo(p=0.008)12.4vs12.5mo(p=0.401)舒尼替尼N=9601-2次化療復治;隨機(1)舒尼替尼+厄洛替尼或(2)安慰劑+厄洛替尼10.6%vs6.9%(p=0.047)3.6vs2.0mo(p=0.0023)9.0vs8.5mo(p=0.1388)西地尼布

(BR29)N=306初治,隨機(1)西地尼布+卡鉑/紫杉醇或(2)安慰劑+卡鉑/紫杉醇52%vs34%(p=0.001)5.5vs5.5mo(p=0.5)12.2vs12.1mo(p=0.74)Motesanib(MONET1)N=1090初治,非鱗,隨機(1)莫替沙尼+卡鉑/紫杉醇或(2)安慰劑+卡鉑/紫杉醇40%vs26%(p<0.001)5.6vs5.4mo(p<0.001)13.0vs11.0mo(p=0.14)尼達尼布(LUNE-Lung1)N=13141次化療復治;隨機(1)尼達尼布+多西他賽或(2)安慰劑+多西他賽NR3.4vs2.7mo(p=0.0019)10.1vs9.1mo(p=0.272)腺癌12.6vs10.3mo(p=0.0359)尼達尼布(LUNE-Lung2)N=7131次化療復治,非鱗;隨機(1)尼達尼布+培美曲塞或(2)安慰劑+培美曲塞NR4.4vs3.6mo(p=0.04)無差異(HR,1.03)凡德他尼(ZODIAC)N=13911次化療復治;隨機(1)凡德他尼+多西他賽或(2)安慰劑+多西他賽17%vs10%(p=0.0001)4.0vs3.2mo(p<0.0001)10.3vs9.9mo(p=0.196)凡德他尼(ZEPHYR)N=9241-2次化療復治;EGFRTKI失敗:隨機(1)凡德他尼或(2)安慰劑2.6%vs0.7%(p=0.028)1.9vs1.8mo(p<0.001)8.5vs7.8mo(p=0.527)凡德他尼(ZEST)N=12401-2次化療復治;隨機(1)凡德他尼或(2)厄洛替尼12%vs12%(p=0.98)2.6vs2.0mo(p=0.721)6.9vs7.8mo(p=0.83)凡德他尼(ZEAL)N=5341次化療復治;隨機(1)凡德他尼+培美曲賽或(2)安慰劑+培美曲賽19%vs8%(p<0.001)17.6vs11.9wks(p=0.108)10.5vs9.2mo(p=0.219)第八頁，共47頁。Ramucirumab+多西他賽二線治療NSCLC延長患者OS及PFSOS(%)RAM+DOC(n=628)中位OS=10.5個月(9.5-11.2)PL+DOC(n=625)中位OS=9.1個月(8.4-10.0)分層HR=0.857(95%CI:0.751-0.979)分層P=0.0235002040608010061218243036MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.PFS(%)RAM+DOC(n=628)中位PFS=4.5個月(4.2-5.4)PL+DOC(n=625)中位PFS=3.0個月(2.8-3.9)分層HR=0.762(95%CI:0.677-0.859)分層P<0.0001002040608010061218243036第九頁，共47頁。貝伐珠單抗精確靶向VEGF，

通過抑制血管生成持續(xù)控制腫瘤1,2貝伐珠單抗VEGF受體VEGF貝伐珠單抗阻止VEGF和受體的結合1,2貝伐珠單抗半衰期長(大約20天)，可以持續(xù)控制腫瘤31.AvastinSummaryofProductCharacteristics;2.Presta,etal.CancerRes1997;3.Avastinprescribinginformation,第十頁，共47頁。與傳統(tǒng)治療相比，貝伐珠單抗

通過多項作用從而提高化療療效退化現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)1–3抑制新生血管生長1–3,8持續(xù)提高緩解率4–7持續(xù)控制腫瘤生長8–10減少胸水和滲出液2,3,11,14–20抗通透性現(xiàn)存血管系統(tǒng)11–131.HurwitzH,etal.NEnglJMed2004;350:2335-2342.2.JainRK.NatMed2001;7(9):987-990.3.MargolinK.CurrOncolRep2002;4:20-28.4.HuL,etal.AmJPathol2002;161(5):1917-1924.5.KayaA,etal.RespirMed2004;98:632-636.6.DesGuetzG,etal.BrJCancer2006;94:1823-1832.7.O'ByrneKJ,etal.BrJCancer2000;82(8):1427-1432.8.YuanA,etal.IntJCancer(PredOncol)2000;89:475-483.9.EscudierB,etal.Lancet2007;370:2103-2111.10.DicksonPV,etal.ClinCancerRes2007;13:3942-3950.11.SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542-2550.12.MillerK,etal.NEnglJMed2007;357:2666-2676.13.GerberHP,FerraraN.CancerRes2005;65:671-680.14.MabuchiS,etal.ClinCancerRes2008;14:7781-7789.15.WildR,etal.IntJCancer2004;110:343-351.16.MesianoS,etal.AmJPathol1998;153(4):1249-1256.17.WillettCG,etal.NatMed2004;10(2):145-147.18.O’ConnorJPB,etal.ClinCancerRes2009;15:6674-6682.19.PragerGW,etal.MolOncol2010;4:150-160.20.RibeiroSCC,etal.Respirology2009;14:1188-1193.21.WatanabeM,etal.HumGeneTher2009;20:598-610.22.BellatiF,etal.InvestNewDrugs2010;28:887-894.23.HuynhH,etal.JHepatol2008;49:52-60.24.NinomiyaS,etal.JSurgRes2009;154:196-202.25.BergersG,BenjaminLE.NatRevCancer2003;3:401-410.26.KimKJ,etal.Nature1993;362(6423):841-844.27.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005.28.FerraraN,etal.NatMed2003;9(6):669-676.29.InoueM,etal.CancerCell2002;1:193-202.30.MelnykO,etal.JUrol1999;161:960-963.第十一頁，共47頁。從ECOG4599到BEYOND：Why？E4599證實歐美人群獲益第十二頁，共47頁。E4599研究設計*不允許交叉；CP=卡鉑/紫杉醇；PD=疾病進展SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542-2550.CPq3wx6(n=444)PD*PD研究始于2001年既往未經治療的IIIB,IV期或復發(fā)性非鱗癌為主的NSCLC(n=878)貝伐珠單抗

(15mg/kg)+CPq3wx6(n=434)貝伐珠單抗主要終點總生存(OS)次要終點客觀緩解率無進展生存期(PFS)緩解持續(xù)時間(DOR)安全性主要排除標準鱗癌為主的組織學類型咯血(≥1/2匙

鮮亮血液)中樞神經系統(tǒng)(CNS)轉移治療性抗凝藥物臨床明顯的心血管疾病懷孕或哺乳第十三頁，共47頁。E4599：總體人群OS首次延長超過1年貝伐珠單抗持續(xù)給藥直至疾病進展(PD)SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542-2550.OS估計值%010 2030 40 50總體患者人群12.310.32個月1000生存(月)80604020CP

(n=444)bev15mg/kg+CP(n=434)HR

(95%CI)0.79

(0.67–0.92)p值0.003中位OS(月)10.312.3第十四頁，共47頁。E4599：預設分析顯示肺腺癌亞組OS

達到前所未有的高度,延長3.9個月

CP

(n=302)Bev15mg/kg+CP

(n=300)HR

(95%CI)0.69

(0.58–0.83)中位OS(月)10.314.2SandlerA,etal.JThoracOncol2010;5:1416-1423.時間

(月)E4599中有69%的入組患者為腺癌患者1.010.314.2OS3.9個月0.90.80.70.60.50.40.30.20.10.006121824303642第十五頁，共47頁。AVAiL研究中也觀察到顯著一致的PFS獲益*本分析對AVAiL研究中進展前接受抗惡性腫瘤治療(7%)的患者進行校正1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO20093.Sandler,etal.ECCO20071.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10時間(月) 0 6 12 18 24 30PFSestimateBev15mg/kg+CP6.2MCPE45991

AVAiL2

時間(月) 0 6 12 18 24 30安慰劑+CGBev7.5mg/kg+CG6.7MBev15mg/kg+CG6.5M1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10HR=0.66;p<0.001貝伐珠單抗15mg/kgHR=0.75;p=0.003貝伐珠單抗7.5mg/kgHR=0.82;p=0.03貝伐珠單抗15mg/kgHR=0.68;p<0.0001HR=0.74;p=0.0021預設分析*適用于E4599-AVAiL的刪失規(guī)則3第十六頁，共47頁。從ECOG4599到BEYOND：Why？E4599證實歐美人群獲益中國人群?第十七頁，共47頁。SAiL研究/中國患者ZhouCC,etal.ClinTranslOncol2014;16:463-468.國際中國未經治療的晚期非鱗NSCLCECOG=0-1N=201一線卡鉑＋紫杉醇＋貝伐珠單抗15mg/kg貝伐珠單抗維持至PD一線化療＋貝伐珠單抗7.5/15mg/kg貝伐珠單抗維持至PD未經治療的晚期非鱗NSCLCECOG=0-2N=2,267主要終點：安全性第十八頁，共47頁。SAiL：中國患者的OS和TTP好于全球數據中位OS為18.5個月(95%CI:16.3–19.6)中位TTP為8.8個月

(95%CI:8.1–10.0)1.ZhouCC,etal.ClinTranslOncol2014;16:463-468.2.CrinoL,etal.LancetOncol2010;11(8):733-740.OS時間(月)SAiL中國患者1SAiL總體人群218.514.6TTP時間(月)SAiL中國患者1SAiL總體人群28.87.81.00.80.60.40.20.00612182430361.00.80.60.40.20.0061218243036第十九頁，共47頁。SAiL中國人群：DCR和ORR好于全球人群1.ZhouCC,etal.ClinTranslOncol2014;16:463-468.2.CrinoL,etal.LancetOncol2010;11(8):733-740.全球數據：DCR=88.7%ORR=50.8%第二十頁，共47頁。SAiL中國人群:特別關注的≥3級不良事件不良事件(%)<3級

>3級蛋白尿73(36.9%)17(8.6%)高血壓

48(24.2%)6(3%)鼻衄23(11.6%)4(2%)其它出血80(40.4%)4(2%)動/靜脈血栓2(1%)0胃腸道穿孔01(0.5%)ZhouCC,etal.ClinTranslOncol2014;16:463-468.第二十一頁，共47頁。從ECOG4599到BEYOND：Why？E4599證實歐美人群獲益中國人群?需要大規(guī)模研究證實第二十二頁，共47頁。BEYOND研究已在2015JCO上發(fā)表ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.BEYOND

卡鉑/紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗與聯(lián)合

安慰劑一線治療中國晚期或復發(fā)非鱗NSCLC

患者的一項多中心隨機雙盲安慰劑對照III期研究第二十三頁，共47頁。主要內容123第二十四頁，共47頁。BEYOND：研究設計

一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的III期臨床研究安慰劑單藥中國IIIB/IV期非小細胞肺癌患者既往未接受治療組織學或細胞學證實為非鱗癌年齡≥18歲ECOGPS0-1n=276貝伐珠單抗15mg/kgd1卡鉑AUC6d1

紫杉醇175mg/m2d13周方案,n=1386個周期R進展*安慰劑d1+紫杉醇/卡鉑3周方案,n=1381:1進展貝伐珠單抗單藥次要終點：OS，ORR，疾病緩解時間，安全性，血漿生物標志物(VEGF-A，VEGFR-2)探索性生物標志物：組織和血漿EGFR突變狀態(tài)分層因素：性別，吸煙狀態(tài)，年齡主要終點：PFS證實在中國人群中的療效與E4599研究療效一致(HR臨界≤0.83)*進展揭盲后,僅貝伐珠單抗組可選擇使用貝伐珠單抗聯(lián)合已被批準的二、三線治療PD=疾病進展;R=隨機;ORR=客觀緩解率;HR=風險比;VEGF-A=血管上皮生長因子-AVEGFR-2=血管上皮生長因子受體-2;EGFR=表皮生長因子受體ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.第二十五頁，共47頁。BEYOND：基線特征ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.特征Bev+CP(n=138)Pl+CP(n=138)中位年齡,歲(范圍)57.0(30–75)56.0(23–74)性別,n(%)

男性75(54.3)77(55.8)

女性63(45.7)61(44.2)ECOGPS,n(%)034(24.6)27(19.6)1104(75.4)111(80.4)吸煙狀態(tài),n(%)

未吸煙/既往吸煙69(50.0)77(55.8)

吸煙者69(50.0)61(44.2)組織學,n(%)

腺癌137(99.3)136(98.6)

大細胞癌1(0.7)1(0.7)

混合細胞癌0(0.0)1(0.7)疾病分期,n(%)

復發(fā)

4(2.9)3(2.2)IIIB8(5.8)9(6.5)IV126(91.3)125(90.6)

未知0(0.0)1(0.7)EGFR突變狀態(tài)評估*,n(%)85(61.6)66(47.8)EGFR突變陽性,n(%)23(27.1)17(25.8)EGFR野生型,n(%)62(72.9)49(74.2)第二十六頁，共47頁。BEYOND與ECOG4599的差異研究BEYOND1E45992啟動2011.5-2012.52001.7-2004.4N276878設計雙盲開放主要終點PFSOS紫杉醇劑量175/m2(反映中國實際情況)200/m2分層因素性別(男/女)吸煙狀態(tài)(吸煙/不或輕度吸煙)年齡(<65/≥65歲)疾病(可測量/不可測量)既往放療(是/否)既往體重減輕(<5%/≥5%)分期(IIIB胸腔積液/IV期/復發(fā))研究亮點研究者依從性高(根據研究方案

設定的腫瘤評估計劃)治療的依從性高突變人群占~25%(非~50%)*根據突變類型分層的四根曲線*突變人群主要入組到ENSURE研究中ZhouC,etal.JClinOncol2015;33(19):2197-2204.SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542-2550.第二十七頁，共47頁。BEYOND研究證實：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑

紫杉醇較單純化療PFS延長2.7月PFS(主要終點)中位PFS9.2月vs6.5月HR0.40(95%CI0.29–0.54)p<0.0011.00.80.60.40.206121824貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇(n=138)卡鉑+紫杉醇(n=138)時間(月)9.2月

6.5月進展風險60%2.7數據截止時間2013年1月27日ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.第二十八頁，共47頁。BEYOND研究證實：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑

紫杉醇較單純化療OS延長6.6月1.00.80.60.40.2061218243036總生存時間(月)貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇(n=138)卡鉑+紫杉醇(n=138)HR0.68(95%CI0.50–0.93)p=0.0154死亡風險32%24.3月17.7月6.6數據截止時間2014年4月30日ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.第二十九頁，共47頁。BEYOND研究證實：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑

紫杉醇一線治療NSCLC顯著提升ORR研究終點Bev+CP(n=136)Pl+CP(n=133)ORR,%(95%CI)54(45.4–62.9)26(19.2–34.8)P值<0.0001DCR,%(95%CI)95(89.3–97.7)89(81.8–93.3)中位緩解持續(xù)時間,月

(95%CI)8.0(6.9–9.4)5.3(4.4–6.0)更高的ORR及DCR為患者接受后續(xù)治療帶來更多機會數據截止時間2013年1月27日ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.第三十頁，共47頁。無論EGFR突變狀態(tài)如何，患者均可以從

貝伐珠單抗治療中獲得顯著的PFS改善數據截止時間2013年1月27日(PFS)ZhouC,etal.2014CMSTOAbstract3290.ZhouC,etal.2014APLCCAbstract0057.Bev+CP:EGFR突變型(n=23,中位12.4個月)PI+CP:EGFR突變陽型(n=17,中位7.9個月)時間/月0 5 10 15 20PFS(主要研究終點)1.00.60.40.20.00.8HR0.27,95%CI0.12–0.63時間/月0 5 10 15 20Bev+CP:EGFR野生型(n=62,中位

8.3個月)PI+CP:EGFR野生型(n=49,中位5.6個月)PFS(主要研究終點)1.00.60.40.20.00.8HR0.33,95%CI0.21–0.53第三十一頁，共47頁。無論EGFR突變狀態(tài)如何，貝伐珠單抗治療

均可降低死亡事件發(fā)生風險數據截止時間2014年4月30日(OS)ZhouC,etal.2014CMSTOAbstract3290.ZhouC,etal.2014APLCCAbstract0057.1.00.80.60.40.20.00 5 10 15 20 25 30 35總生存時間/月Bev+CP:EGFR突變型(n=23,中位OS24.3個月)PI+CP:EGFR突變型(n=17,中位OS27.5個月)HR0.901.00.80.60.40.20.00 5 10 15 20 25 30 35總生存時間/月Bev+CP:EGFR野生型(n=62,中位OS

20.3個月)PI+CP:EGFR野生型(n=49,中位OS

13.8個月)HR0.57第三十二頁，共47頁。EGFR基因突變亞組中中位生存期的解讀原因分析說明樣本量EGFR突變亞組人群數量非常有限基線分布EGFR突變狀態(tài)未被作為分層因素后續(xù)治療疾病進展后接受EGFRTKI治療兩組間存在明顯的偏倚突變類型19外顯子缺失和L858R突變患者比例在兩組間也是不平衡的生存概念EGFR基因突變亞組的分析中，HR=0.90，仍然小于1，說明總體貝伐珠單抗組仍然能降低10%的死亡事件發(fā)生風險第三十三頁，共47頁。血漿VEGF生物標志物分析血漿樣本來自274例患者血漿VEGF-A和VEGFR-2的基線水平與貝伐珠單抗的療效指標PFS及OS均無關(與中位水平相比的高值對比低值)OS

所有

所有 274 0.50 0.68 0.93

基線 ≤中位 131 0.41 0.64 1.00 VEGF-A >中位 131 0.40 0.62 0.96 ≤P25 66 0.27 0.53 1.03 >P25-P50 65 0.49 0.89 1.60 >P50-P75 69 0.28 0.53 1.01 >P75 65 0.41 0.76 1.39

基線 ≤中位 137 0.42 0.64 0.97 VEGFR-2 >中位 137 0.40 0.63 0.98 ≤P25 69 0.30 0.53 0.94 >P25-P50 68 0.42 0.77 1.41 >P50-P75 66 0.25 0.48 0.91 >P75 68 0.38 0.71 1.35 0.2 0.4 0.6 1 2 3 Lower Upper

分類

亞組 N limit Est. limit confidence confidence風險比

基線 ≤中位 131 0.26 0.40 1.62

基線 ≤中位 137 0.24 0.37 0.56PFS

所有

所有 274 0.29 0.40 0.54 VEGF-A >中位 131 0.22 0.34 0.53 ≤P25 66 0.2 0.46 0.83 >P25-P50 65 0.18 0.36 1.71 >P50-P75 69 0.17 0.33 0.64 >P75 65 0.22 0.39 0.72 VEGFR-2 >中位 137 0.26 0.40 0.62 ≤P25 69 0.18 0.34 0.63 >P25-P50 68 0.23 0.40 0.71 >P50-P75 66 0.16 0.30 0.56 >P75 68 0.25 0.46 0.83 0.2 0.4 0.6 1 Lower Upper

分類

亞組 N limit Est. limit confidence confidence風險比數據截止時間2013年1月27日(PFS);2014年4月30日(OS)ZhouC,etal.2014CMSTOAbstract3290.ZhouC,etal.2014APLCCAbstract0057.第三十四頁，共47頁。BEYOND研究證實貝伐珠單抗

聯(lián)合卡鉑紫杉醇安全性良好與貝伐珠單抗特別關注不良事件發(fā)生率可預期，易管理不良事件患者例數(%)貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇(n=140)安慰劑+卡鉑紫杉醇(n=134)特別關注不良事件68(49)31(23)特別關注≥3級不良事件16(11)3(2)高血壓7(5)1(1)蛋白尿6(4)0(0)消化道穿孔1(1)0(0)出血*2(1)1(1)腦出血1(<1)0(0)血尿0(0)1(>1)上消化道出血2(<1)0(0)充血性心力衰竭1(1)0(0)血栓栓塞事件0(0)1(1)*未觀察到≥3級肺出血事件;數據截止時間2014年4月30日ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.第三十五頁，共47頁。BEYOND研究結論BEYOND研究是首個針對中國NSCLC患者的III期研究，證實了貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑化療為基礎的一線治療，能為中國非鱗NSCLC帶來顯著的PFS、OS、ORR獲益貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療中國NSCLC患者耐受性良好，與既往研究報道的安全性一致，未觀察到新的安全性問題EGFR突變狀態(tài)是影響患者預后的重要因素之一，無論EGFR突變狀態(tài)如何，都能從貝伐珠單抗治療中獲益ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.第三十六頁，共47頁。中國人群中貝伐珠單抗聯(lián)合化療

OS首度飛越2年！Zhouetal.LancetOncol2011;Moketal.NEJM2009;Zhouetal.JClinOncol2015;33:2197-2204.Wuetal.LungCancer2014.Wuetal.2013WCLC.吉西他濱/順鉑(JMIL研究)：15.1個月培美曲塞/順鉑(JMIL研究)：17.5個月紫杉醇/卡鉑(BEYOND)：17.7個月貝伐珠單抗/紫杉醇/卡鉑(BEYOND)：

24.3個月EGFR-TKI(IPASS研究)：22.9個月中位生存期(月)非鱗患者EGFR突變人群第三十七頁，共47頁。貝伐珠單抗的跨線治療和維持治療模式貝伐珠單抗聯(lián)合靶向藥物貝伐珠單抗在早期肺癌的應用主要內容123第三十八頁，共47頁。

AvaALL：貝伐珠單抗進展后持續(xù)治療的IIIb期研究主要研究終點：OS次要研究終點包括PFS,安全性,QoL與生物標志物正在積極入組患者，預計2016年公布初步研究結果*SOC2:二線治療NSCLC的有適應癥的藥物?SOC3及以上：研究者選擇具有適應癥的藥物(standardofcare)Gridelli,etal.ClinLungCancer2011;12(6):407-411.入組主要終點:OSPD1SOC2*

+

貝伐珠單抗SOC3?

+

貝伐珠單抗SOC4

±

貝伐珠單抗SOC2*SOC3?SOC4PD3隨機1:1PD2IIIB/IV期非鱗癌NSCLC接受含鉑兩藥(4–6周期)+貝伐珠單抗聯(lián)合>2周期貝伐珠單抗維持治療n=6001.抗血管生成藥物持續(xù)治療的探索第三十九頁，共47頁。ECOG5508：探索一線維持的最佳策略主要研究終點:OS次要研究終點:PFS,ORR,安全性樣本量增加至~1,500例患者，目前全球363家中心正在入組患者，預計2016年公布初步研究結果晚期非鱗NSCLC一線治療(n=1,282)培美曲塞500mg/m2q3w直至疾病進展維持期治療貝伐珠單抗15mg/kgq3w直至疾病進展

卡鉑/紫杉醇/貝伐珠單抗AUC6q3wx4周期誘導期治療

貝伐珠單抗15mg/kg+培美曲塞500mg/m2q3w直至疾病進展RNCT01107626:Avastinorpemetrexeddisodiumaloneorincombinationafterinductiontherapyintreatingpatientswithadvancednon-squamousNSCLC第四十頁，共47頁。EGFRTKI+貝伐珠單抗

一線用于EGFRMut+NSCLC的臨床研究1.Seto,etal.LancetOncol2014;2.NCT01532089;3.NCT01562028;4.Nogami,etal.ESMO2014厄洛替尼

150mg/day厄洛替尼

150mg/day

貝伐珠單抗15mg/kgi.v.q3wIV期非鱗NSCLCECOGPS0–1(n=150)RACCRU[USA]主要終點:PFS厄洛替尼

150mg/day+貝伐珠單抗

15mg/kgi.v.q3wIIIB/IV期非鱗

NSCLCECOGPS0–2(n=102)主要終點:PFS亞組

1:T790M+(n=35)亞組2:T790M–(n=67)RC11262ETOP[EU]BELIEF3厄洛替尼

150mg/day厄洛替尼150mg/day

貝伐珠單抗