CD30陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤：現(xiàn)狀與進(jìn)展彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是成年人非霍奇金淋巴瘤中最常見(jiàn)的類(lèi)型，占比達(dá)30%-40%。CD30表達(dá)在DLBCL疾病亞型界定及治療策略選擇中具有重要意義。作者：什么是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）疾病定義DLBCL是最常見(jiàn)的侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤。它具有顯著的臨床異質(zhì)性?；颊哳A(yù)后差異大，需要精確分層治療。標(biāo)準(zhǔn)治療目前公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)療法是R-CHOP方案。此方案結(jié)合了靶向治療與化療。CD30分子的基本生物學(xué)分子歸屬CD30屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員。這類(lèi)分子參與多種免疫調(diào)控過(guò)程。生理表達(dá)正常情況下僅在活化的B細(xì)胞和T細(xì)胞上表達(dá)。表達(dá)水平受免疫狀態(tài)調(diào)控?；蛭恢肅D30基因位于人類(lèi)染色體1號(hào)短臂上。其表達(dá)受到嚴(yán)格的基因調(diào)控。CD30分子在淋巴瘤中的角色治療靶點(diǎn)成為新型靶向藥物開(kāi)發(fā)的重要目標(biāo)預(yù)后標(biāo)志表達(dá)水平與疾病預(yù)后相關(guān)診斷標(biāo)志HL、ALCL等淋巴瘤的特征性診斷指標(biāo)CD30陽(yáng)性DLBCL的定義判定標(biāo)準(zhǔn)腫瘤細(xì)胞膜和/或高爾基體區(qū)域出現(xiàn)CD30陽(yáng)性染色。染色強(qiáng)度與分布有特定要求。流行程度在DLBCL間變性大細(xì)胞變異型中約14%-25%的患者呈CD30陽(yáng)性。不同亞型陽(yáng)性率存在差異。標(biāo)準(zhǔn)化要求免疫組化判讀需要遵循嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)化流程。這確保了診斷結(jié)果的可靠性。DLBCL：流行病學(xué)30-40%非霍奇金淋巴瘤占比DLBCL是成人非霍奇金淋巴瘤中最常見(jiàn)類(lèi)型60歲平均發(fā)病年齡老年人群高發(fā)，但任何年齡段均可發(fā)病↑中國(guó)發(fā)病趨勢(shì)中國(guó)DLBCL病例數(shù)逐年上升CD30陽(yáng)性DLBCL的流行病學(xué)特征間變性大細(xì)胞變異型PMBCLGCB型ABC型其他亞型DLBCL的分子分型GCB型生發(fā)中心B細(xì)胞來(lái)源，預(yù)后相對(duì)較好ABC型活化B細(xì)胞來(lái)源，預(yù)后較差間變性大細(xì)胞變異型與CD30表達(dá)高度相關(guān)，生物學(xué)行為獨(dú)特3未分類(lèi)型不能明確歸類(lèi)的特殊類(lèi)型CD30表達(dá)相關(guān)的分子機(jī)制基因表達(dá)調(diào)控CD30基因轉(zhuǎn)錄受多種轉(zhuǎn)錄因子精確調(diào)控。表達(dá)水平與細(xì)胞狀態(tài)密切相關(guān)。信號(hào)通路激活CD30激活NF-κB等信號(hào)通路。這促進(jìn)了細(xì)胞增殖和抗凋亡作用。免疫微環(huán)境互作CD30與腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞相互作用。這影響了疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)。DLBCL的發(fā)病機(jī)制1遺傳易感因素特定基因多態(tài)性增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)病毒感染EBV等病毒與部分DLBCL發(fā)病相關(guān)免疫功能異常免疫抑制狀態(tài)促進(jìn)淋巴瘤發(fā)生信號(hào)通路異常B細(xì)胞受體及NF-κB信號(hào)異?；罨疌D30的免疫組織化學(xué)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性表現(xiàn)強(qiáng)陽(yáng)性膜染色或高爾基體區(qū)域定位是CD30陽(yáng)性的標(biāo)準(zhǔn)判定依據(jù)。判讀規(guī)范需客觀(guān)判讀染色比例與強(qiáng)度。醫(yī)生必須遵循嚴(yán)格的規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)。聯(lián)合檢測(cè)CD30常與CD20、CD79a等標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)。這有助于淋巴瘤的準(zhǔn)確分型。臨床表現(xiàn)：DLBCL篇早期癥狀無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大是最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀。患者可能不會(huì)感到明顯不適。全身癥狀發(fā)熱、盜汗、體重減輕等B癥狀常見(jiàn)。這些癥狀提示疾病活動(dòng)度高。器官受累部分患者以器官壓迫或功能障礙為首發(fā)。這與腫瘤位置密切相關(guān)。疾病進(jìn)展未治療者癥狀會(huì)逐漸加重。病情進(jìn)展速度因亞型而異。CD30陽(yáng)性DLBCL的臨床表現(xiàn)臨床特征CD30陽(yáng)性DLBCLCD30陰性DLBCL淋巴結(jié)腫大常見(jiàn)常見(jiàn)B癥狀強(qiáng)度較顯著變異大免疫激活表現(xiàn)明顯不顯著預(yù)后相對(duì)較好較差診斷流程臨床評(píng)估詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，全面體格檢查。特別關(guān)注淋巴結(jié)腫大和全身癥狀。影像學(xué)檢查CT、PET-CT等用于病灶定位和分期。準(zhǔn)確評(píng)估病變范圍和侵犯程度。病理組織活檢金標(biāo)準(zhǔn)診斷手段。需完整淋巴結(jié)或足量組織標(biāo)本。免疫組化分析檢測(cè)CD20、CD79a、CD30等標(biāo)志物。這是確定亞型的關(guān)鍵步驟。免疫組化的判讀與陷阱染色異質(zhì)性CD30染色強(qiáng)度和分布常有異質(zhì)性。同一標(biāo)本不同區(qū)域表達(dá)可能不一致。假陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)活化淋巴細(xì)胞也可呈CD30陽(yáng)性。需謹(jǐn)慎區(qū)分生理性與病理性表達(dá)。標(biāo)準(zhǔn)化要求需遵循統(tǒng)一判讀標(biāo)準(zhǔn)。細(xì)胞膜染色陽(yáng)性應(yīng)≥20%才有臨床意義。分子病理與基因特征CD30陽(yáng)性DLBCL在分子水平上與縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤(PMBCL)存在基因表達(dá)交集。部分病例可合并MYC、BCL2、BCL6等基因異常，形成"雙打擊"或"三打擊"淋巴瘤。CD30陽(yáng)性DLBCL的預(yù)后意義多項(xiàng)研究顯示，CD30陽(yáng)性DLBCL患者的治療結(jié)局普遍優(yōu)于CD30陰性組。然而，臨床分期和IPI評(píng)分仍是預(yù)后判定的核心工具。標(biāo)準(zhǔn)化治療方案——R-CHOP利妥昔單抗(R)抗CD20單克隆抗體，特異性靶向B淋巴細(xì)胞。極大提高了治療效果。CHOP化療環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松聯(lián)合方案。作用于不同細(xì)胞周期。治療周期通常6-8個(gè)周期，每21天一次。根據(jù)病情可調(diào)整療程。治療效果超過(guò)2/3患者可獲得完全緩解。這是目前公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療。CD30靶向治療藥物概覽BrentuximabVedotin抗CD30抗體-藥物偶聯(lián)物，已在多種CD30陽(yáng)性淋巴瘤中顯示療效。藥物能精準(zhǔn)靶向CD30陽(yáng)性細(xì)胞，減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷。BV藥物的臨床療效已在霍奇金淋巴瘤和間變大細(xì)胞淋巴瘤中得到充分驗(yàn)證。目前正積極探索在CD30陽(yáng)性DLBCL中的應(yīng)用價(jià)值。BrentuximabVedotin（BV）機(jī)制與DLBCL靶向識(shí)別抗體部分特異性識(shí)別CD30分子細(xì)胞內(nèi)化抗體-藥物復(fù)合物被細(xì)胞攝入藥物釋放溶酶體內(nèi)MMAE毒素釋放細(xì)胞死亡微管抑制劑導(dǎo)致細(xì)胞凋亡CD30靶向治療臨床研究進(jìn)展1II期臨床試驗(yàn)BV單藥或聯(lián)合R-CHP治療復(fù)發(fā)/難治CD30陽(yáng)性DLBCL。觀(guān)察到部分患者達(dá)完全緩解。2III期臨床試驗(yàn)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行中。比較BV+R-CHP與標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案在初治患者中的療效。3真實(shí)世界研究多中心回顧性分析提供臨床實(shí)踐依據(jù)。數(shù)據(jù)積累有助于優(yōu)化治療方案。4適應(yīng)癥拓展申請(qǐng)DLBCL適應(yīng)癥獲批在即。這將為患者提供更多治療選擇。其它新藥/創(chuàng)新治療路徑CAR-T細(xì)胞療法CD30靶向的CAR-T細(xì)胞正在開(kāi)發(fā)中。初步研究顯示對(duì)復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤有效。雙特異抗體同時(shí)靶向CD30和CD3的雙特異抗體在研發(fā)中。旨在動(dòng)員T細(xì)胞攻擊腫瘤。小分子免疫調(diào)節(jié)劑針對(duì)CD30下游信號(hào)通路的小分子抑制劑。可能與抗體藥物聯(lián)合使用。免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/PD-L1抑制劑與CD30靶向藥物聯(lián)合的初步探索。期望產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）在復(fù)發(fā)/難治DLBCL干細(xì)胞采集通過(guò)動(dòng)員和收集患者自身造血干細(xì)胞。這是移植前的必要準(zhǔn)備。大劑量化療清髓性預(yù)處理方案消滅殘留腫瘤細(xì)胞。這是移植成功的關(guān)鍵步驟。干細(xì)胞回輸靜脈輸注干細(xì)胞重建造血功能。CD30陽(yáng)性患者移植后效果可能更佳。多學(xué)科診療（MDT）建議病理科提供準(zhǔn)確的組織學(xué)診斷和分子分型腫瘤科制定化療和靶向治療方案影像科評(píng)估疾病范圍和治療反應(yīng)遺傳咨詢(xún)提供基因檢測(cè)解讀和家族風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估4心理支持幫助患者應(yīng)對(duì)疾病相關(guān)心理壓力5病例分享1：CD30陽(yáng)性間變型DLBCL62歲患者年齡女性，頸部出現(xiàn)局限性腫塊CD30+免疫組化腫瘤細(xì)胞CD30強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)2分IPI評(píng)分預(yù)后評(píng)估為中低風(fēng)險(xiǎn)組12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期R-CHOP+BV治療后病情穩(wěn)定病例分享2：CD30陰性DLBCL對(duì)比患者概況68歲男性，多發(fā)淋巴結(jié)腫大CD30免疫組化檢測(cè)陰性IPI評(píng)分3分，預(yù)測(cè)預(yù)后較差治療結(jié)果接受標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案治療初始獲得部分緩解但緩解持續(xù)時(shí)間僅6個(gè)月后續(xù)需要二線(xiàn)挽救治療難治與復(fù)發(fā)病例的管理再次評(píng)估活檢確認(rèn)復(fù)發(fā)并重新檢測(cè)CD30狀態(tài)二線(xiàn)挽救治療ICE、DHAP等方案或CD30靶向藥物考慮移植化療敏感者可行自體干細(xì)胞移植臨床試驗(yàn)鼓勵(lì)符合條件患者參與創(chuàng)新治療研究CD30陽(yáng)性DLBCL的未來(lái)展望多中心前瞻性研究大型臨床試驗(yàn)正在全球多中心展開(kāi)。這將提供更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)治療個(gè)體化分子檢測(cè)指導(dǎo)精準(zhǔn)治療。未來(lái)將實(shí)現(xiàn)真正的個(gè)體化醫(yī)療。聯(lián)合治療策略多靶點(diǎn)聯(lián)合治療成為趨勢(shì)。靶向藥物與免疫療法聯(lián)合顯示協(xié)同作用。新一代診療技術(shù)液體活檢、人工智能輔助診斷推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療。技術(shù)進(jìn)步加速治療創(chuàng)新。國(guó)內(nèi)外指南與