仿制藥技術(shù)審評新變化梳理優(yōu)選仿制藥技術(shù)審評新變化梳理無法獲得已上市產(chǎn)品的處方，按有關(guān)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行詳細(xì)的處方研究。原則：①首先使用已是藥用要求的輔料。注：對于口服溶液中加入微量的著色劑、矯味劑可以使用食品級的輔料（一般在處方量的0.005%～0.011%）②對于注射液處方中輔料選用應(yīng)遵循如下原則：

a、符合注射用要求（2010版藥典僅有一個(gè)明確為注射級的輔料——甘油）；

b、在滿足質(zhì)量指標(biāo)的前提下，所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少；

c、應(yīng)盡可能采用注射劑常用的輔料；

d、如果使用是尚未批準(zhǔn)供注射劑使用的輔料，在有充分的用于注射劑使用依據(jù)的基礎(chǔ)上，需對該輔料進(jìn)行精制，使其符合注射劑用的要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。③對于處方中加入的依地酸二鈉的注射劑，無論仿制（被仿藥處方中含此成份），還是各項(xiàng)補(bǔ)充申請（報(bào)批項(xiàng)），一般不批準(zhǔn)，因其對血中鈣有影響，應(yīng)改用依地酸鈣鈉除依地酸鈣鈉和依地酸二鈉外，原則上均不得使用其他金屬絡(luò)合劑。依地酸鈣鈉的常用劑量：0.01%～0.05……。藥典收載為注射劑（重金屬解毒藥）點(diǎn)評：我司已有品種因此原因退審！④處方中加入了抗氧劑、抑菌劑、防腐劑等，要求測定其含量，并列入穩(wěn)定性考察項(xiàng)。⑤在工藝允許的情況下，不提倡加入抗氧劑、絡(luò)合劑等穩(wěn)定劑。⑥對于已上市藥品的說明書記載的處方未使用的輔料，建議進(jìn)行輔料相容性試驗(yàn)，要求將需要考察的輔料與藥物單獨(dú)混合后進(jìn)行相容性試驗(yàn)，以便發(fā)現(xiàn)藥物－輔料存在的相互作用?？疾熘笜?biāo)除觀察外觀性狀外，一般還應(yīng)有色譜方法的指標(biāo)。⑦對處方中輔料用量的控制，有以下幾方面的原因：一是輔料本身具有一定的毒性或刺激性。如：苯甲酸——過敏反應(yīng)苯甲酸鈉——風(fēng)疹樣反應(yīng)羥苯甲醇——刺激性羥苯丙醇——支氣管的痙攣反應(yīng)二是：處方中各輔料均具有各自的作用。如防腐作用、抗氧作用、助溶作用等等，有的輔料因?yàn)榘l(fā)揮作用而使得含量發(fā)生變化。如抗氧劑，它是通過與制劑中存在的氧化性物質(zhì)發(fā)生氧化－還原反應(yīng)而起到抗氧劑作用，其含量會隨著反應(yīng)的發(fā)生不斷下降，故需對抗氧劑的含量進(jìn)行研究和控制，還要保證在整個(gè)有效期內(nèi)其含量始終保持在可以正常發(fā)揮作用的范圍，故要求在穩(wěn)定性中設(shè)置考察項(xiàng)點(diǎn)評：我司已有品種因此原因被退審（還僅是補(bǔ)充申請）三是：對于輔料本身在制劑制備或者貯藏過程中，由于穩(wěn)定性等原因，含量也會發(fā)生變化。如苯甲酸在貯藏過程中，會降解產(chǎn)生苯甲醛，故需對這些輔料進(jìn)行控制（尤其是穩(wěn)定性考察中需增加此項(xiàng)考察）四是：對于一些僅通過含量控制還不能充分反應(yīng)實(shí)際效能的輔料，還需要進(jìn)行輔料的效能試驗(yàn)?！吨袊幍洹?010版增加“抑菌劑效力檢查法指導(dǎo)原則”，用于測定制劑中抑菌劑的活性，此評價(jià)最終產(chǎn)品的抑菌效力。五是：對于用難溶性原料制成的口服制劑要求對粒度進(jìn)行考察二、質(zhì)量研究方面

（一）影響因素研究是工藝對比研究的重要內(nèi)容，具體目的是：一是：關(guān)注兩者受影響的程度（仿制品與被仿品）二是：通過測定含量與降解物的變化，可比較出處方（因大多數(shù)情況是不了解被仿品的實(shí)際處方與工藝）的差異，為制劑處方工藝的確定提供依據(jù)。（二）強(qiáng)制降解試驗(yàn)（兩者平行研究）：一是：了解兩者的降解的途徑與降解產(chǎn)物是否有差異二是：對檢查降解產(chǎn)物的方法的專屬性及檢測靈敏度驗(yàn)證，重點(diǎn)關(guān)注“物料平衡”，即有關(guān)物質(zhì)與含量值的平衡性（基于得不到確切的有關(guān)物質(zhì)或雜質(zhì)時(shí)）；建議直接計(jì)算出含量和有關(guān)物質(zhì)的具體數(shù)據(jù)（百分比），以方便審評者快速直觀得出是否平衡的結(jié)論。注：原料的破壞性試驗(yàn)不能代替制劑的破壞性試驗(yàn)常見發(fā)補(bǔ)內(nèi)容：“……注意考察降解試驗(yàn)樣品主峰純度并計(jì)算物料平衡情況，對降解途徑、降解產(chǎn)物進(jìn)行研究；與原研制劑進(jìn)行雜質(zhì)（種類、含量）的對比研究”雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)）需分析仿制與被仿品的雜質(zhì)譜，尤其關(guān)注：雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量：

1、兩者一致，提示兩者的物質(zhì)基礎(chǔ)在有關(guān)物質(zhì)層面一致；

2、兩者不一致，應(yīng)首先優(yōu)化工藝、處方使之達(dá)到一致注：在上述試驗(yàn)中，如果對有關(guān)物質(zhì)的檢查方法有修改，必須重新進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，并提供后續(xù)的穩(wěn)定性結(jié)果。制劑有關(guān)物質(zhì)檢查方法驗(yàn)證時(shí)，要求輔料應(yīng)在相同條件下進(jìn)行試驗(yàn)，考察輔料的降解。提供空白輔料的試驗(yàn)結(jié)果，證明輔料對試驗(yàn)結(jié)果無干擾。通常采用高靈敏度、高精度的高效液相色譜法（HPLC法）。由于薄層色譜法（TLC法）檢測靈敏度低，定量精度差，因此，TLC法主要用于HPLC法難以檢測的有關(guān)物質(zhì)檢查中。我司已有一上市品種作補(bǔ)充申請時(shí)，因此原因被退審。無論什么申請，無論什么劑型，均要求研究有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)，即使原標(biāo)準(zhǔn)無此項(xiàng)內(nèi)容，現(xiàn)在申請研究中必須增加此項(xiàng)研究，同時(shí)要求完成方法學(xué)驗(yàn)證。研究后，如不定入標(biāo)準(zhǔn)中，說明原因。（三）其他項(xiàng)研究1、溶出度（釋放度）：常見發(fā)補(bǔ)內(nèi)容：“請進(jìn)一步考察多種溶出條件下，在研產(chǎn)品與被仿品體外溶出行為的比較”的發(fā)補(bǔ)內(nèi)容。三種以上介質(zhì)條件下研究，為充分了解所仿藥在不同介質(zhì)條件下的溶出行為及其特性是否具有相同質(zhì)量，要求與被仿品平行研究介質(zhì)：PH1.2的HCl溶液

PH4.5和PH6.8的緩沖溶液水對于難溶性藥物，不提倡用小杯法，盡管上市藥品的標(biāo)準(zhǔn)上是用的小杯法，也應(yīng)注意此問題。★注：釋放度限度主要依據(jù)臨床用樣品的檢測結(jié)果確定。原因：一是臨床樣品一般為中試規(guī)模樣品，很大程度上代表了放大生產(chǎn)的行為；二是其體外行為，得到了臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證（指有臨床的仿制藥）。2、均一性研究（三批研試品）為考證生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性及穩(wěn)定性3、必須有f2研究（口服）：內(nèi)容見“指導(dǎo)原則”有具體要求三、穩(wěn)定性研究的變化穩(wěn)定性考察項(xiàng)目需針對考察樣品特點(diǎn)，增加考察項(xiàng)目現(xiàn)要求：對抗氧劑、防腐劑等進(jìn)行考察被仿品與仿制品的生產(chǎn)時(shí)間相隔較長，致使仿制品的穩(wěn)定性“好”于被仿品，這樣結(jié)論審評者不接受！審評者認(rèn)為考察項(xiàng)目不全，不批準(zhǔn)四、其他的變化1、對于6類仿制藥，“如需臨床研究的品種，