張宏耕湖南省腦科醫(yī)院主任醫(yī)師，碩士導(dǎo)師湖南省腦科醫(yī)院學(xué)科帶頭人，歷任科主任、大科主任。承擔(dān)或參加國(guó)家“十五”課題及國(guó)家省級(jí)多項(xiàng)臨床藥物研究，負(fù)責(zé)Ⅱ、Ⅲ期新藥臨床試驗(yàn)9個(gè),參加Ⅱ、Ⅲ期新藥臨床試驗(yàn)十余項(xiàng)。省精神科學(xué)會(huì)副主委，省中西醫(yī)結(jié)合精神科分會(huì)副主委，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合分會(huì)委員，發(fā)表論文七十余篇。阿美寧?(阿戈美拉汀片)

產(chǎn)品特點(diǎn)及臨床應(yīng)用內(nèi)容阿戈美拉汀作用機(jī)制1阿戈美拉汀臨床應(yīng)用2抑郁癥--單胺發(fā)病機(jī)制局限性常規(guī)SSRIs治療的臨床治愈率近似1，均不高，STARD研究中，只有1/3患者能夠在6周的單藥常規(guī)劑量治療中達(dá)到臨床治愈。2-3STARD研究3。采用兩個(gè)臨床治愈評(píng)價(jià)指標(biāo)：17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(HAMD17)評(píng)分

716項(xiàng)抑郁癥狀快速調(diào)查表-自我評(píng)價(jià)（QIDS-SR16）評(píng)分

51.

AnnInternMed.2008;149:734-750.2.張明園.中華精神科雜志.2013.3.NEnglJMed.

2006Mar23;354(12):1243-52.臨床治愈在即使達(dá)到臨床治愈的患者，平均仍存在兩個(gè)以上殘留癥狀，最常見的為睡眠障礙（44%）、精力缺乏、認(rèn)知削弱，均與生物節(jié)律紊亂密切相關(guān)。1-2生物節(jié)律假說抑郁障礙患者的生物節(jié)律紊亂表現(xiàn)差異很大：1有些患者為時(shí)相提前，表現(xiàn)為人睡早、早醒，褪黑素、皮質(zhì)醇、NE提前分泌另有些患者為時(shí)相延遲，即入睡困難、晚醒還有些患者為生物節(jié)律的同步異常關(guān)鍵生理周期的崩潰，導(dǎo)致失眠、過度睡眠、覺醒時(shí)疲勞、情緒低落和認(rèn)知削弱。1Lancet.

2011Aug13;378(9791):621-31.正常節(jié)律時(shí)相提前時(shí)相延遲同步異常體溫皮質(zhì)醇褪黑素抑郁障礙的很多癥狀與生物節(jié)律紊亂密切相關(guān)

睡眠紊亂入睡困難睡眠維持困難早醒

日間警覺性受損疲乏思睡

情緒改變晨起情緒低落

日間活動(dòng)能力受損精力不足缺乏動(dòng)力

飲食行為改變食欲缺乏食量減少(正常用餐時(shí)間)生物節(jié)律紊亂越嚴(yán)重，抑郁嚴(yán)重程度越高一項(xiàng)研究分析了生物節(jié)律紊亂的嚴(yán)重程度與抑郁障礙嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性，研究結(jié)論認(rèn)為，節(jié)律紊亂越嚴(yán)重，抑郁嚴(yán)重程度越高。1EmensJ,etal.PsychiatryRes.2009;168:259-61.生物節(jié)律紊亂的嚴(yán)重程度**生物節(jié)律紊亂程度的評(píng)價(jià)指標(biāo)為PAD，指暗光下褪黑素分泌開始時(shí)間與睡眠期平均中點(diǎn)的時(shí)間間隔。思考抑郁的臨床癥狀單胺能不足神經(jīng)生化、神經(jīng)內(nèi)分泌等假說生物節(jié)律假說、細(xì)胞因子等海馬、扣帶回、生物鐘基因等各個(gè)假說之間并非完全相互獨(dú)立，他們分別立足于基因?qū)W、組織學(xué)或生化學(xué)等不同層面，例如，單胺缺乏是一個(gè)原因，還是一個(gè)結(jié)果？單純的單胺遞質(zhì)補(bǔ)充，是不足以解決抑郁的根本問題阿戈美拉汀——全新作用機(jī)制提高單胺遞質(zhì)水平恢復(fù)患者生物節(jié)律更好痊愈NatRevDrugDiscov.

2010Aug;9(8):628-42.SMStahl-CNSspectrums,2014。2.NatRevDrugDiscov.

2010Aug;9(8):628-42.阿戈美拉汀作用機(jī)制阿戈美拉汀作用于SCN，具有5-HT2C受體拮抗作用和褪黑素受體激動(dòng)作用5-HT2C受體在調(diào)節(jié)情緒和應(yīng)激方面起著重要作用。阿戈美拉汀通過5-HT2C受體拮抗作用，增加前額葉皮質(zhì)的NE、DA水平，并促進(jìn)神經(jīng)再生。1-2阿戈美拉汀有效恢復(fù)生物節(jié)律——體溫和內(nèi)分泌阿戈美拉汀有效調(diào)節(jié)體溫一周后（T1），體溫節(jié)律逐漸改善，振幅出現(xiàn)增高；持續(xù)治療4周后（T4），體溫振幅回復(fù)到了正常水平（Control）。EuropeanNeuropsychopharmacology(2014)24,437-447.皮質(zhì)醇水平阿戈美拉汀能夠降低升高的皮質(zhì)醇水平2周后（T1），皮質(zhì)醇濃度顯著下降；持續(xù)治療4周后（T4），皮質(zhì)醇回復(fù)到了正常

水平（Control）一項(xiàng)動(dòng)物模型的研究中，應(yīng)激狀態(tài)下體溫出現(xiàn)節(jié)律紊亂，經(jīng)阿戈美拉汀治療：阿戈美拉汀臨床應(yīng)用2特點(diǎn)1：起效迅速，一周即有顯著效果在一項(xiàng)為期8周，多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究(n=321)中，阿戈美拉汀組在第1周即有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異與文拉法辛相比，阿戈美拉汀1周內(nèi)更快速起效，更好改善主觀感受和興趣缺失。ZajeckaJ.JClinPsychopharmacol2010;30:135Y144.JClinPsychiatry.2007;68:1723–1732.JClinPsychopharmacol.2012;32:487-491.周主觀感受快感缺失阿戈美拉汀起效迅速，一周即有顯著效果整體療效ZajeckaJ.JClinPsychopharmacol2010;30:135-144阿戈美拉汀起效迅速，一周即有顯著效果睡眠質(zhì)量入睡為期8周的多中心、雙盲臨床研究，評(píng)價(jià)阿戈美拉汀的療效和安全性阿戈美拉汀不僅能有效調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)，并且治療一周即有顯著效果特點(diǎn)2：療效顯著，等同甚至優(yōu)于SSRI/SNRI類研究顯示，阿戈美拉汀有顯著的抗抑郁療效，尤其是在HAMD量表評(píng)分越高，即抑郁癥越嚴(yán)重的患者，療效更顯著。MontgomerySA.InternationalClinicalPsychopharmacology.2007;22:283-291.2013年的一項(xiàng)薈萃分析的研究中，納入6個(gè)活性抗抑郁藥的對(duì)照研究，共2034例患者。結(jié)果表明，在治療有效率方面，無論全部患者或中重度患者，阿戈美拉汀均顯著高于SSRI/SNRI類藥物。IntClinPsychopharmacol.

2013全部患者中重度患者有效定義為：HAMD減分率≥50%中重度患者定義為：基線HAMD≥25分P<0.05P<0.052014年的發(fā)表在JPsychiatry上一篇薈萃分析對(duì)阿戈美拉汀和SSRI/SNRI做了比較，在有效率和臨床治愈率方面也均優(yōu)于SSRI/SNRIAustNZJPsychiatry.

2014Mar6.AGO療效優(yōu)于文拉法新、舍曲林和艾司西酞普蘭阿戈美拉汀以及其它抗抑郁藥物之間的抗抑郁療效標(biāo)準(zhǔn)平均差2014年發(fā)表于BMJ上的薈萃分析，對(duì)未發(fā)表和已發(fā)表的阿戈美拉汀研究進(jìn)行了系統(tǒng)分析和評(píng)估BMJ2014;348:1-19有效改善GAD，緩解率高于艾司西酞普蘭在應(yīng)答率上，阿美寧與艾司西酞普蘭相當(dāng)，都顯著優(yōu)于安慰劑在緩解率上，阿美寧顯著優(yōu)于安慰劑，而艾司西酞普蘭與安慰劑的差異不顯著特點(diǎn)3：有效改善覺醒、日間功能等癥狀*P<0.05*P<0.05*P<0.05*P<0.05*P<0.05*P<0.05阿戈美拉汀能有效恢復(fù)患者晝夜節(jié)律，顯著改善覺醒、行為完整性以及日間功能，從而不影響第二天狀態(tài)JClinPsychiatry2007;68:1723–1732.IntClinPsychopharmacol.

2011Sep;26(5):252-62.

日間功能行為完整性覺醒阿戈美拉汀通過改善睡眠結(jié)構(gòu)及睡眠質(zhì)量來改善抑郁癥患者失眠、早醒等睡眠障礙，這與通過鎮(zhèn)靜作用的睡眠有本質(zhì)區(qū)別QueraSalvaMA,etal.IntJNeuropsychopharmacol.2007;10:691–6.分鐘（SWS持續(xù)時(shí)間）P=0.009P=0.001P=0.003*阿戈美拉汀增加SWS（慢波睡眠）總量，改善SWS在各睡眠周期的分布，不影響REM（快動(dòng)眼睡眠），提高睡眠效率。特點(diǎn)4：不影響性功能性功能障礙是抑郁癥常見的癥狀表現(xiàn)，也是現(xiàn)有抗抑郁治療后最常見的不良反應(yīng)。研究顯示，所有抗抑郁藥引起的性功能障礙的總發(fā)生率為59.1％。1-2性功能障礙得到越來越多的重視一項(xiàng)全國(guó)多中心的回顧性調(diào)查研究表明79.5％的醫(yī)生認(rèn)為性功能方面問題對(duì)抑郁障礙的治療有重要的影響，但有73.8％的醫(yī)生從不或偶爾詢問患者的性功能狀況或性功能方面的要求。1王平.中國(guó)心理衛(wèi)生雜志.2011.胡建.中華精神科雜志.2011.阿戈美拉汀對(duì)性功能影響小于安慰劑性功能方面的不良反應(yīng)是SSRI類的主要安全性問題，而阿戈美拉汀治療會(huì)帶來比SSRI更低的性功能影響，甚至低于安慰劑。1Hum.PsychopharmacolClinExp2011;26:537–542.*SexualdysfunctionassessedusingArizonaSexualExperienceScale(ASEX)inapooledanalysisofthreeplacebo-controlledtrialsofdepressedpatientsreceivingagomelatine(25–50mg/day,n=168),selectiveserotoninreuptakeinhibitor(SSRI)(n=114),orplacebo(n=117)for6-8weeks.在另一篇關(guān)于性功能障礙的薈萃分析中，臨床常用抗抑郁藥如舍曲林、文拉法辛、西酞普蘭、帕羅西汀度洛西汀等藥物對(duì)總體性功能的影響顯著高于安慰劑阿戈美拉汀對(duì)性功能的影響則顯著小于安慰劑，只略高于嗎氯貝胺JournalofClinicalPsychopharmacology2009，3（29）特點(diǎn)5：耐受性好，治療終止發(fā)生率低較之SSRI/SNRI，阿戈美拉汀帶來在全療程中更低的治療脫落率，這也是抗抑郁藥取得較好療效的保障。IntClinPsychopharmacol.

2013Jan;28(1):12-9.NatRevDrugDiscov.

2010Aug;9(8):628-42.不良反應(yīng)所致終止治療率2014年發(fā)表于BMJ上的薈萃分析，對(duì)未發(fā)表和已發(fā)表的阿戈美拉汀研究進(jìn)行了系統(tǒng)分析和評(píng)估，從圖中可以看到，無論是未發(fā)表的還是已發(fā)表的文獻(xiàn)，不良反應(yīng)所致終止治療率，阿戈美拉汀明顯優(yōu)于其它藥物抗抑郁藥物中因不良反應(yīng)所致中止治療的風(fēng)險(xiǎn)率BMJ2014;348:1-19從圖中可以看到，無論是未發(fā)表的還是已發(fā)表的文獻(xiàn)，任何原因所致終止治療率，阿戈美拉汀明顯優(yōu)于其它藥物抗抑郁藥物中因不良反應(yīng)所致中止治療的風(fēng)險(xiǎn)率任何原因所致終止治療率BMJ2014;348:1-19阿戈美拉汀引起肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)與度洛西汀相當(dāng)2014，發(fā)表在AmJPsychiatry雜志上的一片薈萃分析，系統(tǒng)研究了抗抑郁藥物（可獲得數(shù)據(jù)的）的肝毒性問題，發(fā)現(xiàn)所有抗抑郁藥物都會(huì)引起肝損傷而阿戈美拉汀引起肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)與度洛西汀、安非他酮、米氮平等相當(dāng)AmJPsychiatryVoicanetal.;AiA:1–12藥物檢測(cè)指標(biāo)概率DILIorcasereport阿米替林AbnormalLFT3%

米氮平ALT>3xULN2%noDILIinclinicaltrials；3cases阿戈美拉汀ALT>3xULN（25mg）1.40%58＊ALT>3xULN（50mg;placebo:0.6%）2.50%度洛西汀ALT>3xULN（placebo:0.3%）1.10%58/406＊

ALT>5xULN（placebo:0）0.60%

DILI:26.2/100,000帕羅西汀ALT>3xULN1%noDILIinclinicaltrials舍曲林ALT>3xULN0.5%-1.3%DILI:1.28/100,000安非他酮ALT>3xULN0.1-1%noDILIinclinicaltrials阿戈美拉汀帶來更低復(fù)發(fā)率阿戈美拉汀治療的累積復(fù)發(fā)率較安慰劑降低2倍1全部患者中重度患者P<0.05P<0.05中重度患者定義為：基線HAMD≥25分IntClinPsychopharmacol.

2013;28(1):20-8.*安慰劑對(duì)照研究，隨訪10個(gè)月。撤藥反應(yīng)發(fā)生率低一項(xiàng)對(duì)照研究中比較了阿戈美拉汀和帕羅西汀的撤藥癥狀（DESS），阿戈美拉汀組發(fā)生率與安慰劑無差異，顯著優(yōu)于帕羅西汀組1另一項(xiàng)研究也證明阿戈美拉汀可以安全停藥，無反跳癥狀2IntClinPsychopharmacol.

2004.JClinPsychiatry.

2009Aug;70(8):1128-37.阿美寧?生物等效性研究以帕羅西汀片（賽樂特?）為陽(yáng)性對(duì)照評(píng)價(jià)阿戈美拉汀片

治療抑郁癥的有效性和安全性III期臨床試驗(yàn)主要研究者：李華芳（上海市精神衛(wèi)生中心）研究時(shí)間：2011年12月08日—2012年09月29日臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位上海市精神衛(wèi)生中心臨床試驗(yàn)參加單位中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院天津市安定醫(yī)院北京回龍觀醫(yī)院無錫市精神衛(wèi)生中心南京市腦科醫(yī)院西安市精神衛(wèi)生中心四川大學(xué)華西醫(yī)院西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院廣州市精神病醫(yī)院中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院河北省精神衛(wèi)生中心浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院湖南省腦科醫(yī)院篩選292例A組（n=132例）B組（n=132例）隨機(jī)264例調(diào)整劑量（n=77例）調(diào)整劑量（n=71例）完成試驗(yàn)（n=110例）完成試驗(yàn)（n=112例）不良事件（n=2）撤回知情（n=4）其他（n=1）不良事件（n=1）撤回知情（n=5）失訪（n=2）不良事件（n=2）缺乏療效（n=4）撤回知情（n=3）失訪（n=3）依從性差（n=1）其他（n=2）不良事件（n=3）缺乏療效（n=3）撤回知情（n=3）失訪（n=3）0w2w8w病例分布注：揭盲---A組為試驗(yàn)組（阿美寧）

B組為對(duì)照組（帕羅西?。┲饕熜е笜?biāo)結(jié)果組別n療前－療后(95%CI)X±s組內(nèi)比較兩組差值均數(shù)之差(95%CI