2023膽道腫瘤診斷與治療的新進(jìn)展

摘要

膽道腫瘤是一類起源于膽道上皮細(xì)胞、隱匿性強(qiáng)、侵襲性高的消化道惡性

腫瘤，死亡率高。早期發(fā)現(xiàn)和診斷被認(rèn)為是獲得根治性手術(shù)治療的關(guān)鍵,

RO切除是膽道腫瘤患者獲益的有效措施，但大多數(shù)患者表現(xiàn)為局部進(jìn)展

或者已伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無法進(jìn)行根治性手術(shù)治療。采用現(xiàn)有的診療方法,

患者的5年生存率依然很低。因此，如何提高膽道腫瘤的診療水平、延長

生存期、提高患者的生活質(zhì)量，已成為當(dāng)前迫切需要解決的問題。針對膽

道腫瘤的特性，以及臨床病理分子學(xué)研究的不斷深入，當(dāng)前輔助治療、精

準(zhǔn)靶向治療、免疫治療以及綜合治療被認(rèn)為是手術(shù)以外的標(biāo)準(zhǔn)化診療模式

和研究方向。因此，本文就當(dāng)前國內(nèi)外膽道腫瘤的研究新進(jìn)展作一系統(tǒng)性

分析,旨在為診治膽道腫瘤患者提供策略。

膽道腫瘤是一系列起源于膽囊、膽囊管和膽管樹上皮細(xì)胞的高侵襲性的惡

性腫瘤，分為膽囊癌和膽管癌。根據(jù)解剖位置又可分為肝內(nèi)膽管癌

肝門部膽管癌

(Intrahepaticcholangiocarcinoma,iCCA)x(Perihilar

cholangiocarcinoma,pCCA)和遠(yuǎn)端膽管癌，而pCCA和遠(yuǎn)端膽管癌也被

稱為肝外膽管癌由于膽

(Extrahepaticcholangiocarcinoma,eCCA)[1]o

道腫瘤具有隱匿性強(qiáng)、腫瘤微環(huán)境復(fù)雜、進(jìn)展速度快、高異質(zhì)性等特點(diǎn),

常常致使其面臨早期診斷率低、療效和預(yù)后差、死亡率高等困境。雖然國

內(nèi)外學(xué)者廣泛開展了各種研究，但臨床診療效果的改善似乎依然有限。在

我國，膽道腫瘤的發(fā)病率呈現(xiàn)不斷上升趨勢［2］,因此，探討膽道腫瘤的診

療策略、制定合理有效的治療方案，對提高療效具有重要意義。本文總結(jié)

了近年來有關(guān)膽道腫瘤的診療進(jìn)展，期望對于推動膽道腫瘤的規(guī)范化診療

和進(jìn)一步研究有所裨益。

1膽道腫瘤的流行病學(xué)研究

2015年，我國膽囊癌發(fā)病率約為3.95/10萬，死亡率約為2.95/10萬，

高于全球平均水平，呈持續(xù)緩慢上升趨勢［3,4］。至2020年,全球iCCA

發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，以亞洲國家為主，而我國發(fā)病率已超過6/10

萬［3］。諸多膽道腫瘤的危險(xiǎn)因素由于區(qū)域性差異、人群異質(zhì)性，導(dǎo)致易感

因素有所不同［5］。比如，原發(fā)性硬化性膽管炎是歐美國家eCCA的主要危

險(xiǎn)因素，而亞洲國家主要是肝膽吸蟲、肝膽管結(jié)石。肝硬化、肝炎病毒感

染(乙型肝炎、丙型肝炎)、糖尿病、肥胖、激素類藥物刺激、慢性傷寒沙

門氏菌、幽門螺桿菌和纖維囊性肝病被認(rèn)為與膽道腫瘤相關(guān)［4,6］。重要的

是，胰膽管合流異常被認(rèn)為是膽囊癌和膽管癌的共同高危因素［7］。

由于膽道腫瘤早期癥狀隱匿，確診時(shí)常常已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會。就iCCA而

言，只有約35%的患者能夠獲得早期診斷和根治性切除(R0)的機(jī)會。2022

年,我國膽囊癌研劑艮告顯示，僅有48.51%的初診患者被評估為可切除

腫瘤,其中最終實(shí)現(xiàn)根治性切除的只有年一份研究報(bào)

68.14%［8］e2021

告顯示,R0切除患者中，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者5年總生存期為43%?67%,

伴隨轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的患者為15%~22%;接受R1或R2切除的膽道腫瘤患

者，5年總生存期為3%~18%，不可切除者的總生存期僅為1%~5%［9］。

當(dāng)前，新輔助治療已成為熱門話題，諸多研究報(bào)道指出新輔助治療有助于

提高R0切除率。但是，關(guān)于其益處以及手術(shù)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，尚未有循

證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，如何有效提高R0切除率、如何個(gè)體化實(shí)施診療策略、

如何改善晚期膽道腫瘤患者生存率等一系列問題，已成為當(dāng)前臨床面臨的

挑戰(zhàn)。

2膽道腫瘤的診斷

當(dāng)前,膽道腫瘤的診斷仍依賴綜合評估,包括病因?qū)W分析、臨床癥狀和體

征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)和病理組學(xué)檢測等。由于膽道腫瘤亞型的解剖位

置不同,iCCA、eCCA和膽囊癌都有其獨(dú)特的臨床和病理學(xué)特征，需要個(gè)

體化檢查和評估，應(yīng)特別重視是否并發(fā)膽道梗阻［10］。

2.1病史、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查

詢問患者病史，評估是否存在與膽道腫瘤相關(guān)的肝臟或膽道潛在疾病，包

括肝炎病毒感染、胰膽管合流異常、非酒精性肝病、自身免疫性疾病、原

發(fā)性硬化性膽管炎等。所有膽道腫瘤患者均需要進(jìn)行胸部、腹部和骨盆的

影像檢查，推薦采用多模態(tài)影像學(xué)（包括超聲、CT、MRI）來評估疾病的性

質(zhì)、范圍以及是否存在轉(zhuǎn)移。MRI或磁共振胰膽管成像有助于評估膽道腫

瘤與膽道的解剖關(guān)系，尤其是肝門部,具有高靈敏度，約為95%。相對而

言，CT對膽道腫瘤伴發(fā)的血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有重要的參考價(jià)值，

與MRI或磁共振胰膽管成像形成重要的互補(bǔ)。內(nèi)鏡超聲檢查對評估eCCA

和膽囊癌的局部進(jìn)展程度很有幫助，同時(shí)可以進(jìn)行內(nèi)鏡超聲檢查引導(dǎo)下穿

刺活檢。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(Endoscopicretrograde

cholangiopancreatography,ERCP)既可用于緩解膽道梗阻,也可以在

內(nèi)鏡下進(jìn)行刷片活檢。然而，傳統(tǒng)的ERCP對診斷惡性膽道狹窄的敏感性

有限，而直視下膽道鏡檢查和活檢更有助于評估膽管狹窄口1］。血清糖類

抗原19-9(Carbohydrateantigen19-9,CA19-9)是一種非特異性標(biāo)志物，

在膽道腫瘤以及一些非惡性疾病中可能會升高。CA19-9雖然不是診斷膽

道腫瘤的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其顯著升高常常提示予頁后較差，臨床上也可用于療

效和疾病復(fù)發(fā)的評估。需要注意的是，大約10%的膽道腫瘤患者CA19-9

表達(dá)為陰性，CA19-9不能用于這部分患者的治療和隨訪［12］。

2.2病理學(xué)檢測

病理學(xué)是診斷膽道腫瘤的”金標(biāo)準(zhǔn)二手術(shù)是獲得病理組織最直接的手段，

但現(xiàn)實(shí)情況下往往很多患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)失去了手術(shù)機(jī)會，對于這一類患

者如果影像學(xué)表現(xiàn)不典型,病理穿刺活檢無疑是最有效的確診方法。iCCA

首選超聲或CT引導(dǎo)下穿刺進(jìn)行的組織活檢，eCCA可考慮ERCP膽道細(xì)

胞學(xué)刷片。如果超聲、CT或ERCP引導(dǎo)下的活檢為陰性或者不能確定,

可以考慮采用內(nèi)鏡超聲檢查引導(dǎo)的細(xì)針抽吸或活檢區(qū)域腫大淋巴結(jié)或原

發(fā)性腫瘤組織。但是，穿刺針道可并發(fā)腫瘤的種植轉(zhuǎn)移，雖然概率很低，

但臨床上應(yīng)該依據(jù)客觀情況酌情考慮，盡可能活檢獲取病灶組織，以確保

準(zhǔn)確的病理診斷、分期，以及分子病理學(xué)診斷。需要重視的是，在進(jìn)行任

何非手術(shù)治療之前，應(yīng)盡可能獲得病理學(xué)診斷依據(jù)。即使活檢提示非腫瘤，

也應(yīng)評估疾病潛在的病變風(fēng)險(xiǎn)。對于可手術(shù)的膽道腫瘤，病理學(xué)檢測在評

估患者的預(yù)后中發(fā)揮重要作用，包括腫瘤數(shù)量、大小、手術(shù)邊緣侵犯(R0

或R1切除)、淋巴結(jié)受累和微血管侵犯等，這些因素可能是影響膽道腫瘤

患者預(yù)后的負(fù)面因素。

2.3分子病理學(xué)檢測

當(dāng)前病理學(xué)檢測已進(jìn)入分子水平，膽道腫瘤各分子亞型具有其特殊性，特

別是小導(dǎo)管癌型iCCA,富含多種可選擇的治療靶點(diǎn)，據(jù)此可以基于對晚

期膽道腫瘤患者的分子病理學(xué)檢測，制定適合的治療方案。當(dāng)前采用下一

代測序較單基因測試更具優(yōu)勢。膽道腫瘤常用的檢測熱點(diǎn)突變的基因組包

括：FGFR2、IDH1、HER2/neu(ERBB2)、BRAF、NTRK和c?MET等各

自編碼的DNA區(qū)域［3］。隨著更多藥物靶點(diǎn)和預(yù)測生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，未

來可能需要對更大的基因組進(jìn)行測試，這對于膽道腫瘤的個(gè)體化治療具有

重要的指導(dǎo)意義。

3膽道腫瘤的治療

3.1手術(shù)治療

當(dāng)前，手術(shù)切除仍是膽道腫瘤的首選方法，也是唯一可能治愈的手段，約

有35%的膽道腫瘤患者初診時(shí)有手術(shù)切除的機(jī)會［13,14］。術(shù)前評估和準(zhǔn)

備是手術(shù)的重要組成部分,肝功能評分(Child-Pugh)、美國東部腫瘤協(xié)作

組評分(EuropeanCooperativeOncologyGroupscore,ECOG)、口引D朵

菁綠15min滯留率試驗(yàn)等均是術(shù)前重要的評估手段。合并黃疸的膽道腫

瘤患者，擬行擴(kuò)大范圍肝切除建議術(shù)前ERCP引流減黃。叫ID朵菁綠試驗(yàn)可

以評估肝臟體積和功能，適合膽道腫瘤行肝切除患者的術(shù)前評估，術(shù)前呻

徐菁綠試驗(yàn)建議在減黃后再進(jìn)行。

3.1.1膽囊癌手術(shù)

胰膽管匯合異常是膽道腫瘤的高危因素。根據(jù)是否合并膽管擴(kuò)張，行預(yù)防

性膽囊切除伴或不伴膽總管切除。而無蒂生長膽囊息肉樣變Q10mm，或

者生長較快)，也應(yīng)預(yù)防性切除膽囊；如果臨床考慮膽囊癌，建議行開腹而

非腹腔鏡膽囊切除術(shù)［7］。術(shù)中是否行部分或全部肝IVb、V段的切除，取

決于病灶侵襲的程度，術(shù)中需要常規(guī)行淋巴結(jié)活檢和清掃。經(jīng)驗(yàn)顯示，術(shù)

中快速病理檢查、術(shù)后組織病理學(xué)分析，包括T分期、膽囊管邊緣、切除

淋巴結(jié)受累情況以及神經(jīng)周圍和(或)血管侵犯等，對術(shù)后輔助治療方案的

制定具有指導(dǎo)意義。

3.1.2根治性切除術(shù)

RO切除是提高膽道腫瘤患者5年生存率的關(guān)鍵，淋巴結(jié)清掃是根治性手

術(shù)的規(guī)范。雖然iCCA病灶主要涉及肝實(shí)質(zhì)，但依然強(qiáng)烈推薦行肝十二指

腸韌帶淋巴結(jié)清掃。iCCA的手術(shù)方式根據(jù)其病灶的位置采取解剖性肝段

切除術(shù)，通常以左半肝、右半肝為主，并進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，而涉及中

肝葉切除的手術(shù)相對復(fù)雜，建議由高年資肝膽外科醫(yī)師實(shí)施。

3.1.3輔助治療聯(lián)合手術(shù)治療

根據(jù)Bismuth分型，大部分pCCA患者是否具有可切除性需要通過手術(shù)

探查來確定［15］。由于左肝管解剖節(jié)段通常較右側(cè)肝管長，右半肝切除成

為pCCA較為常見的技術(shù)方法。但是，隨著手術(shù)技術(shù)的不斷提高，基于這

種解剖的手術(shù)優(yōu)勢已經(jīng)不再突出。門靜脈栓塞術(shù)的應(yīng)用，更有利于術(shù)前的

規(guī)劃，尤其是肝切除范圍250%,推薦術(shù)前進(jìn)行門靜脈栓塞術(shù)［7］。如果行

擴(kuò)大右半肝切除術(shù)，而肝左外葉代償性不足，可以采用右側(cè)門靜脈栓塞來

促進(jìn)左側(cè)肝臟的代償性增大。實(shí)際上，擴(kuò)大左半肝切除術(shù)在技術(shù)上更為復(fù)

雜，通常需要評估剩余肝段的體積是否足夠代償。對于局部進(jìn)展期pCCA

患者，術(shù)中聯(lián)合門靜脈切除可以改善預(yù)后，而聯(lián)合肝動脈切除也可作為選

擇的方法。當(dāng)前的研究在不斷積極探索局部不可切除pCCA的治療方式,

包括新輔助治療和梅奧診所推薦的肝移植方案，雖然不是pCCA的標(biāo)準(zhǔn)治

療方式，但鼓勵參與臨床試驗(yàn)［9］。

遠(yuǎn)端膽管癌手術(shù)治療由于其特殊的解剖位置，需要合并胰頭十二指腸切除

術(shù)，也需要同時(shí)進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃、重建胃腸道、膽道和胰管等解剖通

道。研究表明，進(jìn)行肝切除f口胰十二指腸切除的死亡率與醫(yī)學(xué)中心的年手

術(shù)量呈負(fù)相關(guān)［7］。筆者建議對于肝切除和胰十二指腸切除手術(shù)，推薦在大

型醫(yī)學(xué)中心實(shí)施。

隨著病理生理學(xué)、基因組學(xué)、靶向藥物和免疫制劑的研究進(jìn)展，新輔助治

療、轉(zhuǎn)化治療和綜合治療等理念的提出和改進(jìn)，使不能手術(shù)的患者獲得了

救治的機(jī)會，雖然臨床療效的大數(shù)據(jù)分析尚未提供可靠的證據(jù)，但更多臨

床研究的進(jìn)展,給膽道腫瘤患者帶來了獲益的希望。

3.2術(shù)后輔助治療

膽道腫瘤患者術(shù)后3年復(fù)發(fā)率高達(dá)80%，因而臨床需要關(guān)注并重視術(shù)后輔

助治療的策略三項(xiàng)評估不同輔助化療方案與單獨(dú)手術(shù)治療的隨機(jī)對

［16］o

照試驗(yàn)，包括法國PRODIGE-12研究（吉西他濱+奧沙利粕）［17］、日本

BCAT研究（吉西他濱）［18］和英國BILCAP研究（卡培他濱）［19］。其中，

BILCAP獲得陽性結(jié)果，卡培他濱治療組（3周為一周期）中位總生存期顯著

改善。此外，意向治療分析顯示，卡培他濱在前24個(gè)月的無復(fù)發(fā)生存率

較高口9］。最近日本開展的ASCOT研究進(jìn)一步支持輔助治療的臨床價(jià)值，

該試驗(yàn)納入了與BILCAP研究相似的受試者,研究證明替吉奧方案的術(shù)后

輔助治療較單獨(dú)手術(shù)組生存期顯著延長［20］。通過以上研究，對于能夠進(jìn)

行病灶切除的膽道腫瘤患者，推薦術(shù)后接受卡培他濱或替吉奧的輔助治療。

相對輔助化療，輔助性放療的研究較少。一項(xiàng)多中心II期研究納入79例

eCCA及膽囊癌接受了根治性切除術(shù)的受試者病理分期為T2?T4或N1,

或切緣陽性（R1）。術(shù)后輔助性放療后聯(lián)合卡培他濱治療，結(jié)果2年生存率

大于45%［3］e因此,雖然研究證據(jù)有限，但如果選擇合適的患者，也可

以考慮術(shù)后進(jìn)行輔助性放療。

3.3晚期綜合治療

晚期膽囊癌和膽管癌患者的管理較為復(fù)雜，采用局部或全身治療方案應(yīng)進(jìn)

行多學(xué)科綜合治療協(xié)作組討論。

3.3.1一線治療方案

化療是治療晚期膽道腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。英國ABC-02［21］和日本

BT22［22］研究報(bào)道的GC方案（吉西他濱+順伯），總生存期得到了顯著改

善,GC方案的雙藥聯(lián)合優(yōu)于吉西他賓單藥治療。隨機(jī)對照研究顯示,ECOG

為0?1的受試者，GC方案治療的中位總生存期為13.0個(gè)月［23］。吉西他

濱單藥治療可用于ECOG評估為2的患者。部分腎功能不全的患者，可以

用奧沙利粕代替順粕。日本一項(xiàng)臨床m期隨機(jī)對照研究指出,吉西他濱+

替吉奧方案療效不劣于GC方案［24］。2022年，美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道

腫瘤研討會發(fā)布了m期臨床研究TOPAZ-1結(jié)果,GC+PD-L1（度伐利尤單

抗）方案可有效改善膽道腫瘤患者總生存期和中位無病進(jìn)展期

(Progressionfreesurvival,PFS),被推薦為治療膽道腫瘤的一線方案［25］。

改良版的FOLFIRINOX方案(5-氟尿口密陡+亞葉酸+伊立替康+奧沙利柏)

并不優(yōu)于GC方案。當(dāng)前進(jìn)行的HI期SW0G-1815研究(NCT03768414),

GC+白蛋白紫杉醇方案前期II期試驗(yàn)反映出良好的結(jié)果［26］。

3.3.2二線治療方案

晚期膽道腫瘤患者接受一線治療如不能獲益，F(xiàn)OLFOX(5-氟尿口密咤+亞葉

酸+奧沙利鈾)方案被推薦為二線治療方案。英國ABC-06研究表明

FOLFOX具有總生存期優(yōu)勢［27］。韓國一項(xiàng)隨機(jī)11b期研究顯示，5-氟尿

嚓咤與納米脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合應(yīng)用較單用5-氟尿喀咤,PFS有所改善

［28］。但是，最近NALIRICCII期研究并未報(bào)告5-氟尿Ie定+納米脂質(zhì)體

伊立替康與單獨(dú)使用5-氟尿II密咤相比的生存獲益，并且該雙藥聯(lián)合方案會

導(dǎo)致更多的毒性反應(yīng)［29］。目前，以伊立替康為基礎(chǔ)的二線治療證據(jù)有限，

迫切需要開發(fā)新的后線治療方案。

3.3.3靶向治療

根據(jù)以往研究發(fā)現(xiàn),近40%的膽道腫瘤患者存在基因突變，這些突變位點(diǎn)

是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研發(fā)的潛在靶點(diǎn)，臨床上也有類似的藥物應(yīng)用［30］。一線治療

之前或期間進(jìn)行基因檢測，有助于指導(dǎo)膽道腫瘤的治療方案。筆者認(rèn)為，

無論是術(shù)前新輔助治療，還是術(shù)后輔助治療，靶向藥物的臨床應(yīng)用均有重

要潛力。靶向藥物的術(shù)前新輔助治療，或使患者獲得R0切除機(jī)會增加，

更顯著改善晚期膽聞中瘤患者生存期。雖然當(dāng)前應(yīng)用于膽道腫瘤的臨床藥

物不多，但是靶向藥物的臨床應(yīng)用使晚期患者獲益，已經(jīng)在多個(gè)研究中體

現(xiàn)。

臨床最常見的膽道腫瘤相關(guān)的突變基因是IDH1和IDH2存在于10%~20%

的iCCA患者中。艾伏尼布是迄今為止唯一完成HI期臨床試驗(yàn)、被美國FDA

批準(zhǔn)為靶向IDH1突變的抑制劑，可應(yīng)用于晚期IDH1突變的膽道腫瘤患

者。雖然筆者團(tuán)隊(duì)尚未開展此藥物的臨床研究，但是m期臨床ClarlDHy

研究表明，在接受一線治療的患者中，艾伏尼布顯著改善晚期膽道腫瘤患

者的PFS和總生存期［31］。靶向IDH的新策略仍在不斷探索新藥AG-881

正處于I期研究(NCT02481154)階段。

其次是FGFR家族(包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4),FGFR突變

在iCCA中多見，其中FGFR2融合占15%［32］。一項(xiàng)H期臨床試驗(yàn)研究

FGFR抑制劑在FGFR2融合陽性的膽管癌患者中的臨床療效，結(jié)果顯示，

客觀緩解率(Objectiveremissionrate,ORR)為20%~40%,中位PFS

為7個(gè)月，中位總生存期為12?17個(gè)月［33］。培美替尼是首個(gè)治療FGFR2

融合的晚期膽道腫瘤的靶向藥物，已經(jīng)被美國FDA和歐洲EMA批準(zhǔn)。隨

后美國FDA又批準(zhǔn)了英非替尼和福巴替尼，均展示出良好的臨床療效［34］。

RLY-4008是一種特異性針對FGFR2的抑制劑，當(dāng)前正處于臨床I期研究，

現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)顯示，部分患者影像學(xué)提示病灶縮小，循環(huán)腫瘤DNA清

除率為100%,期待未來能使臨床患者獲益［35］。

HER2/neu(ERBB2)基因突變在5%?10%的膽管癌和20%的膽囊癌患者

中表達(dá)。MyPathway研究中帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗方案實(shí)現(xiàn)了23%

的ORR,中位PFS和總生存期分別為4個(gè)月和10.9個(gè)月［36］。I~口期

研究結(jié)果表明,HER2擴(kuò)增比HER2突變的膽管癌患者治療效果更好,另

一項(xiàng)n期SUMMIT研究顯示,泛HER抑制劑來那替尼的ORR達(dá)12%,

膽道腫瘤的中位PFS和中位總生存期分別為2.8個(gè)月和5.4個(gè)月［37］c此

外針對晚期膽道腫瘤的ASLAN001+GC方案ORR達(dá)至I」35%，中位PFS

為6.8個(gè)月［38］。

另外,大約5%的膽道腫瘤患者中可以檢測到BRAF基因突變。ROAR籃

子試驗(yàn)顯示，在BRAFV600E突變的晚期患者中，達(dá)巴芬尼(BRAF抑制劑)

聯(lián)合曲美替尼(MEK抑制劑)ORR達(dá)51%,中位PFS和總生存期分別為9

個(gè)月和14個(gè)月［39］。KRAS的突變率高達(dá)26%，但是針對該基因的靶向

藥物研發(fā)卻不樂觀，僅有MRTX-849、AMG510獲得突破，但上述兩種

藥物僅僅針對KRASG12C突變［30］。對鈾類治療有反應(yīng)而BRCA1/2和

PALB2基因突變的患者可以考慮使用PARP抑制劑進(jìn)行治療。膽道腫瘤中

DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的頻率小于1%在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)

情況下，用免疫靶向制劑治療可以使膽道腫瘤患者獲益。還有，膽道腫瘤

中約有0.1%NTRK基因融合,它們可以接受靶向抑制劑拉羅替尼或恩曲

替尼的治療［40］。

3.3.4免疫治療

針對程序性細(xì)胞死亡1及其配體PD-L1或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4

檢測點(diǎn)的免疫抑制劑是極具潛力的抗腫瘤治療藥物，在大多疑中瘤中具有

持久的療效和較低的不良反應(yīng)。因此，在膽管癌中具有廣闊的前景。帕博

利珠單抗對約21%受試者實(shí)現(xiàn)了完全緩解2年總生存期達(dá)到了64%［41

另一項(xiàng)前瞻性、非隨機(jī)、口期KEYNOTE-158試驗(yàn)顯示,22例膽管癌和

MSI-H/dMMR接受了帕博利珠單抗治療的受試者中，ORR為40.9%,

中位PFS為4.2個(gè)月、總生存期為24.3個(gè)月［42］。II期臨床試驗(yàn)對單藥

納武利尤單抗治療膽道腫瘤的分析顯示，17%的受試者達(dá)到部分緩解,38%

的受試者達(dá)到疾病穩(wěn)定［43］。因而，當(dāng)前免疫治療的臨床應(yīng)用，或?qū)Σ糠?/p>

膽道腫瘤患者具有更加顯著的療效，也是未來非手術(shù)治療的發(fā)展方向之一。

3.4新輔助治療和轉(zhuǎn)化治療

新輔助治療是針對本可以進(jìn)行手術(shù)的患者，將術(shù)后輔助治療提到術(shù)前進(jìn)行，

使腫瘤病灶經(jīng)系統(tǒng)治療后有所局限，甚至消退，便于更好地實(shí)施R0根治

性切除。當(dāng)前，吉西他濱、粕類以及氟尿n密咤在新輔助治療中的應(yīng)用較多，

約40%的局部晚期患者達(dá)到了手術(shù)條件，約22%的局部晚期患者實(shí)現(xiàn)了

R0切除。當(dāng)前，GC方案或聯(lián)合免疫治療(GC+PD-L1),已成為膽道腫瘤

一線的新輔助治療方案［25］。

轉(zhuǎn)化治療的概念，最初由法國學(xué)者Bismuth等［44］于1996年提出,對于

初始無法手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者可以通過全身化療降期，從而使

患者得到手術(shù)機(jī)會，延長生存時(shí)間。通過采取聯(lián)合化療、靶向或免疫治療、

放化療等一系列方案，對最初不能切除的膽道腫瘤患者進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療后,

能使腫瘤縮小后達(dá)到手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，甚至實(shí)現(xiàn)R0切除，延長生存期。一線治

療方案均可以應(yīng)用于轉(zhuǎn)化治療，部分膽道腫瘤患者經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療后，具備

了手術(shù)治療的條件。即便如此，當(dāng)前轉(zhuǎn)化治療適應(yīng)證尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，治

療方案存在局限性，轉(zhuǎn)化治療后的外科手術(shù)治療依然存在挑戰(zhàn)。

3.5消融、放療和介入治療

局部消融術(shù)主要用于因肝硬化而無法接受根治性切除或既往切除后復(fù)發(fā)

的患者,具有快捷、簡便的優(yōu)勢,其消融率為93%，總生存期為30.2個(gè)

月口0］。在膽道腫瘤中，iCCA的預(yù)后相對更好；對于腫瘤最大徑43cm

且有手術(shù)禁忌證的iCCA患者，可以考慮進(jìn)行消融。如果在姑息治療中有

肝切除禁忌證，也可以考慮立體定位輔助性放療。

介入治療主要經(jīng)動脈導(dǎo)管進(jìn)行治療，包括化療藥物的肝動脈輸注化療、經(jīng)

肝動脈栓塞術(shù)和選擇性內(nèi)部放射栓塞。通常情況下，聯(lián)合一線化療治療效

果更佳。肝動脈輸注化療和選擇性內(nèi)部放射栓塞分別結(jié)合GC方案（吉西他

濱+順鉗）治療不可切除膽道腫瘤的前瞻性單臂II期研究結(jié)果顯示,ORR

分別為51%和39%,二次切除率分別為10%和22%,中位總生存期分別

為25個(gè)月和22個(gè)月［45,46］。因此,隨著全身化療在晚期膽道腫瘤患者

中的療效得到證實(shí)，介入治療可與全身化療聯(lián)合治療肝功能受限的iCCAo

但是，如果局部晚期腫瘤在局部或全身治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)，多學(xué)科綜合

治療協(xié)作組應(yīng)重新評估和及時(shí)調(diào)整治療方案。

4總結(jié)和展望

當(dāng)前，針對膽道腫瘤的臨床研究正在有條不紊地開展[7]。外科技術(shù)的精準(zhǔn)

提升，使膽道腫瘤患者R0切除成為從根本上提高生存率的希望。術(shù)后輔

助化療可以提高伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移pCCA患者的遠(yuǎn)期療效。另外,隨著腫瘤

分子層面的檢測、免疫位點(diǎn)檢測以及分子分型診斷的臨床應(yīng)用，腫瘤標(biāo)志

物已不再局限于某項(xiàng)單一指標(biāo)，而是多位點(diǎn)分析，通過更加全面的基因檢

測手段、免疫檢測位點(diǎn)暴露等方法的應(yīng)用，有望制定更有針對性的個(gè)體化

診療方案,最終使膽道腫瘤患者獲益。

由于膽道腫瘤的惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、異質(zhì)性大，臨床療效依然不甚滿

意。但是，正因?yàn)槟懙滥[瘤的臨床困境使我們更需要不斷的努力提高診療

水平，立足多學(xué)科綜合治療優(yōu)勢，結(jié)合基因、分子分型、精準(zhǔn)靶向治療等

綜合治療手段，最大限度提高膽道腫瘤患者的生存率和生活質(zhì)量。

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