胰島素及口服降糖藥DiabetesMellitus【臨床表現(xiàn)】1、代謝紊亂綜合癥:胰島素

→高血糖→多飲,多食,多尿,體重減輕;2、急性并發(fā)癥:高滲性非酮癥糖尿病昏迷,酮癥酸中毒;DiabetesMellitus【臨床表現(xiàn)】3、慢性并發(fā)癥:(1)糖尿病腎病(2)糖尿病視網(wǎng)膜病變(3)糖尿病性心臟病變(4)糖尿病性腦血管病變(5)糖尿病神經(jīng)病變(6)眼得其她病變(7)糖尿病足ADAClassificationofDiabetesType1DMType2DMOtherspecifictypesofdiabetesduetoothercausesgeneticdefectsin

-cellfunctiongeneticdefectsininsulinactiondiseasesoftheexocrinepancreasdrugorchemicalinduced、Gestationaldiabetesmellitus(GDM)Diabetesdiagnosedduringpregnancy、ExpertmitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus、DiabetesCare26(Supp1):S5-S20,2003、StandardsofMedicalCareinDiabetes-2010、AmericanDiabetesAssociation、DiabetesCare33(1):S11-61,2010、第一節(jié)胰島素

Insulin胰島

A細胞分泌:胰高血糖素

B細胞分泌:胰島素

D細胞分泌:生長抑素相互產(chǎn)生旁分泌調(diào)節(jié)。

CharlesBest(left)andFrederickBanting(right)Extractedinsulinandtreateddogs(1921)

Thephotographbelowisofayounggirlaged13yearssufferingfromdiabetes.Sheweighsjust45lbsandherchancesofsurvivingformuchlongerarevery,verypoor.Shewasoneofthefirstpatientstobetreatedwithinsulinextractedfromthepancreasesofslaughteredcattle.Muchoftheearlyworkleadingtotheidentificationandextractionofinsulininvolvedexperimentsusingdogsandrabbits.

胰島素InsulinHumaninsulinconsistsof51AAintwochainsconnectedby2disulfidebridges(asinglegeneproductcleavedintotwochainsduringpost-translationalmodification)、T1/2~5-10minutes,degradedbyglutathione-insulintranshydrogenase(insulinase)whichcleavesthedisulfidelinks、Bovineinsulindiffersby3AAs,porkinsulindiffersby1AA、InsulinisstoredinaplexwithZn+2ions、Stage1Insulinwasextractedfromtheglandsofcowsandpigs、(1920s)Stage2Convertpiginsulinintohumaninsulinbyremovingtheoneaminoacidthatdistinguishesthemandreplacingitwiththehumanversion、InsulindrugevolutionStage3InsertthehumaninsulingeneintoE、coliandculturetherebinant

E、colitoproduceinsulin(tradename=Humulin?)、Yeastisalsousedtoproduceinsulin(tradename=Novolin?)(1987)、RebinantDNAtechnologyhasalsomadeitpossibletomanufactureslightly-modifiedformsofhumaninsulinthatworkfaster(Humalog?andNovoLog?)orslower(Lantus?)thanregularhumaninsulin、Seipkeetal、Diabetologia、1992;35(suppl1):A4、Lantuspackageinsert、Glargine[rDNAorigin]AsparagineatpositionA21replacedbyglycineProvidesstabilityintheacidicsolutionAdditionoftwoargininesattheC-terminusoftheB-chainMoresolubleatslightlyacidicpHandlesssolubleatphysiologicpHofsubcutaneoustissue

microprecipitatesatinjectionsite,withslowedabsorptionandprolongedduration、115105101520Asn30GlyArgArgSubstitutionExtensionA-chainB-chain5101520251大家學習辛苦了，還是要堅持繼續(xù)保持安靜Insulin【生理及藥理作用】1、代謝作用①糖代謝:促葡萄糖得轉(zhuǎn)運、有氧氧化、無氧酵解、糖原合成,抑制糖原分解、異生→血糖↓;②脂肪代謝:促合成、抑分解→游離脂肪酸↓,酮體↓③蛋白質(zhì)代謝:促氨基酸轉(zhuǎn)運、蛋白質(zhì)合成,抑制蛋白質(zhì)分解;④促K+內(nèi)流,提高細胞內(nèi)K+濃度。

DiabetesMellitusInsulin【生理及藥理作用】

2、促生長作用:結(jié)構(gòu)似生長因子,對胎兒生長,組織修復或再生尤為重要,與其促進蛋白質(zhì)、脂肪、核酸等合成有關(guān)。MechanismofInsulinActionInsulin【臨床應用】1、糖尿病各型均有效。①Ⅰ型;②飲食及口服藥物不能控制得Ⅱ型(重癥),③酮癥酸中毒時;④合并感染、應激時;⑤全胰腺切除引起得繼發(fā)性糖尿病。

2、細胞內(nèi)缺K+(GIP)防治心梗時心律失常。

胰島素

—[基本特征]InsulinSyringePortablePenInjectorInsulinPumpsInhaledInsulin21Glargine22FastactionofinsulinintheabdomenPre-mixedInsulinPre-mixedbinationsof

shortandintermediateacting

insulins(biphasic)Cloudy(needsre-suspending)5differentbinations(10,20,30,40,50)e、g、30/70Mixture=30%fastacting+70%intermediateactingOnset30minutesPeak2-8hoursDurationupto24hoursNormalInsulinProfilesMealtimeinsulinBackgroundinsulinBloodsugarDailyRequirementsBreakfastLunchEveningMealExamplesofthreeregimensthatprovidebothprandialandbasalinsulinreplacement、B=breakfast;L=lunch;S=supper、Insulin【不良反應】

1、血糖過低嚴重可致低血糖昏迷,處置不當可致死。

2、過敏一般輕微、短暫,偶致過敏性休克。

3、胰島素耐受(抵抗性)急性:多見于應激時,抗胰島素物質(zhì)增加。慢性:體內(nèi)生成胰島素抗體。

4、脂肪萎縮(注射部位,女>男)。應用高純度反應↓。第二節(jié)口服降糖藥

磺酰脲類:甲苯磺丁脲,氯磺丙脲,格列苯脲,格列喹酮,格列齊特,格列吡嗪;雙胍類:二甲雙胍胰島素增敏劑:羅格列酮,吡格列酮,恩格列酮

-葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖

其她

Type2Diabetes80%areobese10%non-obese10%unstable:maylookmorelikeaType1DiabeticReleaseofinsulinthatoccursinresponsetoanIVglucoseloadinnormalsubjectsanddiabeticpatients、OralHypoglycemicDrugs

磺酰脲類:

----sulfonylureas

甲苯磺丁脲(tolbutamide,D-860,甲糖寧)氯磺丙脲(chlorpropamide)格列本脲(glibenclamide,優(yōu)降糖)格列喹酮(gliqridone,糖適平)格列齊特(gliclazide,達美康)OralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【藥理作用與機制】①、降血糖:對功能尚存者促B細胞釋放Insulin;增強其作用(降低代謝);久用促生長抑素釋放,使胰高血糖素↓。②、抗利尿:氯磺丙脲有此作用,可用于尿崩癥。③、影響凝血功能:格列齊特,格列波脲:降低血小板粘附力;刺激纖溶酶原得合成,降低微血管對血管活性胺類得敏感性→預防、減少并發(fā)癥。【作用機制】主要作用就是刺激胰島素分泌:胰島β細胞膜含有磺酰脲受體及與之相偶聯(lián)得ATP敏感得鉀通道[Ik(ATP)],以及電壓依賴性得鈣通道。當磺酰脲類藥物與其受體相結(jié)合后,可阻滯Ik(ATP)而阻鉀外流,致使細胞膜去極化,增強電壓依賴性鈣通道開放,胞外鈣內(nèi)流。胞內(nèi)游離鈣濃度增加后,觸發(fā)胞吐作用及胰島素得釋放。MechanismofInsulinReleaseinthePancreasOralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【體內(nèi)過程】

口服吸收好,2-6h達峰濃度,血漿蛋白結(jié)合率高,格列美脲達99、5%,肝代謝、腎排。除氯磺丙脲外,消除快。氯磺丙脲大部分原形腎排。易蓄積。OralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【臨床應用】

1、糖尿病:胰島素功能未全喪失得輕、中度病人。

2、尿崩癥(氯磺丙脲)。OralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【不良反應】

胃腸、肝損傷(氯磺丙脲更易發(fā)生),應定期查肝功。低血糖,老年、肝腎功能不良者易發(fā)生。少數(shù):過敏、共濟失調(diào)、白細胞減少,血小板減少等。長效制劑→突發(fā)性嚴重低血糖→死亡,不可逆腦損傷,需反復注射GS解救。OralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【相互作用】

蛋白結(jié)合率高,故與Aspirin、磺胺、保泰松、青霉素、消炎痛、香豆素等合用因競爭蛋白而作用增強。酶誘導劑、抑制劑也影響本類藥作用。氯磺丙脲可與有機酸競爭腎小管分泌排泄。OralHypoglycemicDrugs

雙胍類:

----biguanides二甲雙胍(甲福明、降糖片)丁雙胍(丁福明);苯乙雙胍(苯乙福明、降糖靈)—有些國停用。OralHypoglycemicDrugs

----biguanides【藥理作用】

僅降糖尿病患者血糖,對正常人無影響。①、促組織攝取葡萄糖糖;②、增加無氧酵解;③、減少腸道GS吸收;④、減少肝內(nèi)糖異生;⑤、增強胰島素作用;⑥、拮抗胰高血糖素。二甲雙胍還能降低高血脂病人甘油三酯、膽固醇、LDL、VLDL、OralHypoglycemicDrugs

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