TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞：原發(fā)性肝癌治療新策略探究一、引言1.1研究背景與意義原發(fā)性肝癌是全球范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病之一，其發(fā)病率和死亡率在各類惡性腫瘤中均位居前列。在我國(guó)，原發(fā)性肝癌同樣是高發(fā)疾病，嚴(yán)重影響國(guó)民健康水平。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)肝癌死亡率占惡性腫瘤死亡率的第二位，全球超過(guò)50%的肝癌病例發(fā)生在我國(guó)。肝癌的高危人群主要集中在35-65歲的中年人，且男性患者居多，約為女性的2-4倍。多數(shù)肝癌患者確診時(shí)已處于中晚期，僅有約20%的患者能夠接受根治性切除術(shù)，整體預(yù)后較差，平均存活時(shí)間較短。目前，針對(duì)原發(fā)性肝癌的治療手段多樣，包括手術(shù)切除、化療、放療、介入治療以及新興的免疫治療等。手術(shù)切除是早期肝癌的重要治療方式，但由于多數(shù)患者確診時(shí)已錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，使得手術(shù)切除的應(yīng)用受到很大限制?；熀头暖熾m在一定程度上能抑制腫瘤生長(zhǎng)，但由于肝癌細(xì)胞對(duì)放化療相對(duì)不敏感，且放化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)正常組織細(xì)胞造成嚴(yán)重?fù)p害，帶來(lái)諸多不良反應(yīng)，導(dǎo)致其治療效果和患者的生活質(zhì)量難以達(dá)到理想狀態(tài)。經(jīng)肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞術(shù)（TACE）作為中晚期肝癌非手術(shù)治療的常用方法，在臨床應(yīng)用廣泛。其原理是通過(guò)經(jīng)腫瘤的供血?jiǎng)用}注入栓塞劑，阻斷腫瘤的供血，使腫瘤發(fā)生壞死，從而有效控制腫瘤的生長(zhǎng)，降低腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。TACE治療可使肝臟的藥物濃度達(dá)到全身血藥濃度的100-400倍，療效明顯優(yōu)于全身化療。然而，單純的TACE治療存在一定局限性，無(wú)法使病灶全部壞死，且肝癌細(xì)胞具有免疫逃逸機(jī)制，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，對(duì)肝癌患者的預(yù)后改善有限。近年來(lái)，腫瘤免疫治療成為肝癌治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。免疫治療通過(guò)激活機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)，依靠免疫效應(yīng)細(xì)胞識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞，具有特異性強(qiáng)、副作用相對(duì)較小等優(yōu)勢(shì)。抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞如細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）、自然殺傷細(xì)胞（NK）、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）等，在腫瘤免疫治療中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。CIK細(xì)胞具有增殖能力強(qiáng)、殺瘤活性高、殺瘤譜廣等特點(diǎn)；NK細(xì)胞能夠非特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞，且無(wú)需預(yù)先致敏；TIL細(xì)胞則能特異性識(shí)別腫瘤抗原，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)打擊。然而，單一的免疫治療在肝癌治療中效果也不盡人意。鑒于TACE和抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療各自的特點(diǎn)與局限性，將兩者聯(lián)合應(yīng)用成為一種極具潛力的治療策略。TACE治療后，腫瘤細(xì)胞數(shù)量減少，腫瘤負(fù)荷降低，可為抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞的作用發(fā)揮創(chuàng)造有利條件。同時(shí)，抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞可以增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，識(shí)別和清除TACE治療后殘留的腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。兩者聯(lián)合有望發(fā)揮協(xié)同增效作用，提高原發(fā)性肝癌的治療效果，改善患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。因此，深入研究TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌具有重要的臨床意義和應(yīng)用價(jià)值，可能為原發(fā)性肝癌的治療開(kāi)辟新的路徑，為廣大肝癌患者帶來(lái)新的希望。1.2國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀在原發(fā)性肝癌的治療研究領(lǐng)域，TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療逐漸成為關(guān)注焦點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者圍繞這一聯(lián)合治療策略展開(kāi)了大量研究，取得了一系列成果。國(guó)外方面，早期研究主要聚焦于免疫效應(yīng)細(xì)胞在腫瘤免疫治療中的基礎(chǔ)機(jī)制探索。如對(duì)NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞可通過(guò)釋放穿孔素和顆粒酶，直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還能分泌細(xì)胞因子如干擾素-γ（IFN-γ），調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)。在TACE聯(lián)合免疫效應(yīng)細(xì)胞治療的臨床研究中，部分小型臨床試驗(yàn)初步顯示出聯(lián)合治療的潛力。一項(xiàng)研究納入了一定數(shù)量的中晚期肝癌患者，在TACE治療后給予NK細(xì)胞回輸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的腫瘤標(biāo)志物水平有所下降，部分患者的腫瘤體積出現(xiàn)縮小，且患者的生存質(zhì)量在一定程度上得到改善。還有研究針對(duì)TIL細(xì)胞聯(lián)合TACE治療肝癌進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)TIL細(xì)胞能夠特異性識(shí)別腫瘤抗原，在TACE降低腫瘤負(fù)荷后，TIL細(xì)胞能更有效地浸潤(rùn)腫瘤組織，對(duì)殘留腫瘤細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用，延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期。國(guó)內(nèi)在TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌的研究起步相對(duì)較早，且發(fā)展迅速。在細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)方面取得了顯著進(jìn)展，優(yōu)化了CIK細(xì)胞、DC細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞的培養(yǎng)體系，提高了細(xì)胞的增殖效率和活性。通過(guò)在培養(yǎng)液中添加特定的細(xì)胞因子組合，如在CIK細(xì)胞培養(yǎng)中加入抗CD3單抗、重組人干擾素-γ（rhIFN-γ）、重組人白介素-2（rhIL-2）等，能夠促進(jìn)CIK細(xì)胞的大量擴(kuò)增，并增強(qiáng)其對(duì)肝癌細(xì)胞的殺傷活性。在臨床應(yīng)用研究中，眾多臨床試驗(yàn)證實(shí)了聯(lián)合治療的有效性和安全性。有研究將CIK細(xì)胞聯(lián)合TACE治療應(yīng)用于中晚期肝癌患者，與單純TACE治療組相比，聯(lián)合治療組患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期均顯著延長(zhǎng)，且患者的免疫功能得到明顯提升，表現(xiàn)為外周血中CD3?、CD4?、CD8?T細(xì)胞比例升高，NK細(xì)胞活性增強(qiáng)。在DC細(xì)胞聯(lián)合TACE治療方面，通過(guò)將負(fù)載腫瘤抗原的DC細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，能夠激活T細(xì)胞免疫反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)肝癌細(xì)胞的特異性識(shí)別和殺傷能力，有效抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高患者的生存率。盡管國(guó)內(nèi)外在TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌方面取得了一定成果，但仍存在諸多問(wèn)題亟待解決。目前對(duì)于聯(lián)合治療的最佳時(shí)機(jī)、免疫效應(yīng)細(xì)胞的最佳回輸劑量和頻率等關(guān)鍵參數(shù)尚未達(dá)成共識(shí)。不同研究中采用的治療方案差異較大，導(dǎo)致研究結(jié)果之間難以直接比較和匯總分析。此外，對(duì)于聯(lián)合治療的作用機(jī)制尚未完全明確，雖然已知TACE和免疫效應(yīng)細(xì)胞之間存在協(xié)同作用，但具體的分子生物學(xué)機(jī)制仍有待深入探索。未來(lái)需要開(kāi)展更多大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步優(yōu)化聯(lián)合治療方案，深入研究其作用機(jī)制，為原發(fā)性肝癌的臨床治療提供更加科學(xué)、有效的策略。1.3研究目的與方法本研究旨在深入探討TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌的療效與安全性，全面分析該聯(lián)合治療方案在改善患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期等方面的作用，為臨床治療提供科學(xué)、可靠的依據(jù)，具體內(nèi)容包括：評(píng)估聯(lián)合治療方案對(duì)原發(fā)性肝癌患者腫瘤緩解情況，包括腫瘤大小變化、腫瘤標(biāo)志物水平變化等，明確聯(lián)合治療對(duì)腫瘤的抑制效果；分析聯(lián)合治療對(duì)患者免疫功能的影響，檢測(cè)治療前后患者外周血中免疫細(xì)胞數(shù)量及活性的變化，探討聯(lián)合治療在增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)方面的作用機(jī)制；觀察聯(lián)合治療過(guò)程中患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，評(píng)估治療的安全性和耐受性，為臨床合理應(yīng)用該聯(lián)合治療方案提供參考；通過(guò)對(duì)比聯(lián)合治療組與單一治療組（TACE單藥治療組、抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞單藥治療組）的治療效果和安全性指標(biāo)，明確TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。為達(dá)成上述研究目的，本研究擬采用以下研究方法：檢索國(guó)內(nèi)外權(quán)威醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，如PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等，收集關(guān)于TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌的相關(guān)文獻(xiàn)。制定嚴(yán)格的文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取，運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，全面總結(jié)現(xiàn)有研究成果，明確研究現(xiàn)狀和存在的問(wèn)題，為后續(xù)研究提供理論基礎(chǔ)；選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性肝癌患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，將患者隨機(jī)分為TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療組（聯(lián)合組）、TACE單藥治療組（TACE組）和抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞單藥治療組（免疫組）。詳細(xì)記錄患者的一般資料、疾病特征、治療過(guò)程及治療前后的各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)；對(duì)納入研究的患者進(jìn)行定期隨訪，記錄患者的生存情況、腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)算患者的總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期、腫瘤復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率等指標(biāo)，并比較不同治療組之間的差異；采用流式細(xì)胞術(shù)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）等技術(shù)，檢測(cè)治療前后患者外周血中免疫細(xì)胞亞群的比例和細(xì)胞因子水平，分析聯(lián)合治療對(duì)患者免疫功能的影響機(jī)制。運(yùn)用基因芯片、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)，深入研究聯(lián)合治療過(guò)程中腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的分子生物學(xué)變化，探索聯(lián)合治療的潛在分子靶點(diǎn)和信號(hào)通路。二、原發(fā)性肝癌概述2.1原發(fā)性肝癌的定義與分類原發(fā)性肝癌是指起源于肝臟本身的惡性腫瘤，而非由身體其他部位的腫瘤轉(zhuǎn)移至肝臟所形成。其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及多種因素，包括肝炎病毒感染、肝硬化、黃曲霉毒素暴露、長(zhǎng)期酗酒以及遺傳因素等。在我國(guó)，乙型肝炎病毒感染是引發(fā)原發(fā)性肝癌的主要病因之一，約90%的肝癌患者存在乙型肝炎病毒感染背景。從組織病理學(xué)角度，原發(fā)性肝癌主要分為肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管癌和混合型肝癌三大類。肝細(xì)胞癌最為常見(jiàn)，約占原發(fā)性肝癌的90%左右，它起源于肝細(xì)胞，癌細(xì)胞多呈多角形，常以索狀排列。這類癌癥的發(fā)生與肝硬化密切相關(guān)，多數(shù)患者在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)。肝內(nèi)膽管癌發(fā)病率相對(duì)較低，約占原發(fā)性肝癌的5%，由膽管上皮細(xì)胞發(fā)展而來(lái)，癌細(xì)胞呈立方或柱狀。肝內(nèi)膽管癌早期癥狀隱匿，診斷時(shí)往往已處于中晚期，惡性程度較高，預(yù)后較差?；旌闲透伟﹦t同時(shí)具有肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞兩種結(jié)構(gòu)，較為罕見(jiàn)，發(fā)病率低。從大體形態(tài)上，原發(fā)性肝癌又可分為巨塊型、結(jié)節(jié)型、彌漫型和小癌型。巨塊型呈單個(gè)或多個(gè)融合成塊，直徑常大于10厘米，多為圓形，質(zhì)地堅(jiān)硬，呈膨脹性生長(zhǎng)，周圍肝組織受擠壓形成假包膜；結(jié)節(jié)型可見(jiàn)大小、數(shù)量不等的癌結(jié)節(jié)，多位于肝右葉，結(jié)節(jié)與周圍肝組織分界不清，常伴有肝硬化；彌漫型較為少見(jiàn)，米粒至黃豆大小的結(jié)節(jié)彌漫分布于全肝，與肝硬化難以區(qū)分，肝大不明顯，甚至可能縮小；小癌型則指單個(gè)癌結(jié)節(jié)直徑小于3厘米，或相鄰兩個(gè)癌結(jié)節(jié)直徑之和小于3厘米的肝癌。不同類型的原發(fā)性肝癌在臨床表現(xiàn)、治療方法和預(yù)后等方面存在差異，準(zhǔn)確的分類對(duì)于制定個(gè)性化的治療方案和評(píng)估患者預(yù)后具有重要意義。2.2原發(fā)性肝癌的發(fā)病機(jī)制原發(fā)性肝癌的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜且尚未完全明確的過(guò)程，涉及遺傳、環(huán)境等多種因素的相互作用，它們共同影響肝細(xì)胞的正常生理功能，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。從遺傳因素來(lái)看，家族聚集現(xiàn)象表明遺傳易感性在原發(fā)性肝癌的發(fā)病中起著重要作用。某些特定的基因突變或基因多態(tài)性可能增加個(gè)體對(duì)肝癌的易感性。例如，細(xì)胞周期調(diào)控基因、DNA修復(fù)基因和腫瘤抑制基因等的異常改變，可能干擾細(xì)胞的正常生長(zhǎng)和分裂調(diào)控機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，p53基因作為一種重要的腫瘤抑制基因，其突變?cè)谠l(fā)性肝癌中較為常見(jiàn)。p53基因的正常功能是監(jiān)測(cè)細(xì)胞DNA的完整性，當(dāng)DNA受損時(shí)，p53基因會(huì)啟動(dòng)一系列修復(fù)機(jī)制或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，以防止受損細(xì)胞異常增殖。一旦p53基因發(fā)生突變，這種正常的調(diào)控功能喪失，使得受損的肝細(xì)胞得以持續(xù)增殖，增加了癌變的風(fēng)險(xiǎn)。此外，一些遺傳代謝性肝病，如遺傳性血色病，由于鐵代謝異常，導(dǎo)致肝臟內(nèi)鐵過(guò)載，長(zhǎng)期的鐵沉積會(huì)對(duì)肝細(xì)胞造成氧化損傷，進(jìn)而引發(fā)肝細(xì)胞的癌變。環(huán)境因素在原發(fā)性肝癌的發(fā)病中同樣占據(jù)關(guān)鍵地位。病毒性肝炎感染是引發(fā)肝癌的重要因素之一，尤其是乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）。在我國(guó)，約90%的肝癌患者存在乙型肝炎病毒感染背景。HBV通過(guò)其病毒基因整合到宿主肝細(xì)胞基因組中，導(dǎo)致宿主基因表達(dá)紊亂，干擾細(xì)胞正常的生長(zhǎng)和分化過(guò)程。同時(shí)，HBV感染引發(fā)的慢性炎癥反應(yīng)會(huì)持續(xù)損傷肝細(xì)胞，促使肝臟組織發(fā)生纖維化和肝硬化，進(jìn)一步增加了肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。HCV則主要通過(guò)非結(jié)構(gòu)蛋白的表達(dá)，干擾細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞的免疫監(jiān)視功能，使得感染細(xì)胞更容易發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。黃曲霉毒素暴露也是不可忽視的環(huán)境因素。黃曲霉毒素是由黃曲霉和寄生曲霉等真菌產(chǎn)生的次生代謝產(chǎn)物，主要污染糧食和花生等食物。長(zhǎng)期攝入含有黃曲霉毒素的食物，該毒素會(huì)在肝臟內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為具有強(qiáng)致癌活性的環(huán)氧化物，與肝細(xì)胞內(nèi)的DNA、RNA和蛋白質(zhì)等生物大分子結(jié)合，形成加合物，導(dǎo)致DNA損傷、基因突變以及染色體畸變，最終促使肝細(xì)胞發(fā)生癌變。長(zhǎng)期酗酒也是導(dǎo)致原發(fā)性肝癌的重要環(huán)境因素之一。酒精進(jìn)入人體后主要在肝臟代謝，乙醇被乙醇脫氫酶氧化為乙醛，乙醛具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，可直接損傷肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性、壞死和炎癥反應(yīng)。長(zhǎng)期酗酒還會(huì)引起肝臟的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，產(chǎn)生大量的活性氧（ROS），進(jìn)一步損傷肝細(xì)胞的生物膜結(jié)構(gòu)和功能，激活細(xì)胞內(nèi)的炎癥信號(hào)通路和細(xì)胞凋亡途徑。同時(shí)，酒精代謝過(guò)程中消耗大量的輔酶Ⅰ（NAD?），影響肝臟的能量代謝和物質(zhì)合成，導(dǎo)致肝臟微環(huán)境改變，促進(jìn)肝臟纖維化和肝硬化的發(fā)生，為肝癌的發(fā)生創(chuàng)造了條件。此外，一些其他環(huán)境因素，如長(zhǎng)期接觸氯乙烯、亞硝胺類、偶氮芥類等化學(xué)物質(zhì)，以及血吸蟲(chóng)、華支睪吸蟲(chóng)等寄生蟲(chóng)感染，也與原發(fā)性肝癌的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)。氯乙烯是一種重要的工業(yè)原料，長(zhǎng)期接觸氯乙烯可導(dǎo)致肝臟血管肉瘤，進(jìn)而增加肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。亞硝胺類物質(zhì)具有強(qiáng)烈的致癌作用，可在體內(nèi)通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌變。血吸蟲(chóng)和華支睪吸蟲(chóng)感染后，蟲(chóng)體及其代謝產(chǎn)物會(huì)對(duì)肝臟組織造成機(jī)械性損傷和免疫病理?yè)p傷，引發(fā)肝臟炎癥和纖維化，長(zhǎng)期作用下可促進(jìn)肝癌的發(fā)生。原發(fā)性肝癌的發(fā)病機(jī)制是遺傳因素和環(huán)境因素相互交織、共同作用的結(jié)果。深入了解這些發(fā)病機(jī)制，對(duì)于原發(fā)性肝癌的早期預(yù)防、診斷和治療具有重要意義，有助于制定更加精準(zhǔn)有效的防治策略。2.3原發(fā)性肝癌的流行病學(xué)特征原發(fā)性肝癌在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)出較高的發(fā)病率和死亡率，是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病之一。其發(fā)病具有明顯的地域差異，東亞、東南亞以及撒哈拉以南非洲地區(qū)是原發(fā)性肝癌的高發(fā)區(qū)域，而北美、歐洲等地區(qū)的發(fā)病率相對(duì)較低。據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2020年全球原發(fā)性肝癌新發(fā)病例約90.6萬(wàn)例，死亡病例約83萬(wàn)例，在所有惡性腫瘤中，其發(fā)病率位居第六位，死亡率高居第三位。我國(guó)作為原發(fā)性肝癌的高發(fā)國(guó)家，形勢(shì)更為嚴(yán)峻。我國(guó)肝癌發(fā)病率和死亡率在各類惡性腫瘤中均名列前茅，肝癌死亡率占惡性腫瘤死亡率的第二位，全球超過(guò)50%的肝癌病例發(fā)生在我國(guó)。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，我國(guó)肝癌發(fā)病率男性約為38/10萬(wàn)人口，女性約為14/10萬(wàn)人口，男女發(fā)病比例約為3：1。這種性別差異可能與男性更易暴露于肝炎病毒感染、長(zhǎng)期酗酒等高危因素有關(guān)，同時(shí)男性體內(nèi)的雄激素水平也可能在肝癌的發(fā)生發(fā)展中起到一定作用。原發(fā)性肝癌的發(fā)病年齡呈現(xiàn)出以35-65歲的中年人為主的特點(diǎn)，這一年齡段的人群正處于社會(huì)和家庭的重要角色，疾病的發(fā)生不僅對(duì)個(gè)人健康造成嚴(yán)重影響，也給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。肝癌發(fā)病年齡相對(duì)較輕且病情進(jìn)展較快，這使得患者在較短時(shí)間內(nèi)面臨嚴(yán)重的健康危機(jī)，增加了治療的難度和復(fù)雜性。多數(shù)原發(fā)性肝癌患者確診時(shí)已處于中晚期，僅有約20%的患者能夠接受根治性切除術(shù)。這主要是因?yàn)楦伟┰缙诎Y狀隱匿，缺乏典型的臨床表現(xiàn)，患者往往難以察覺(jué)，等到出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力、消瘦等明顯癥狀時(shí)，病情已進(jìn)展到中晚期。中晚期肝癌患者由于腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，治療手段相對(duì)有限，預(yù)后較差，平均存活時(shí)間較短。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中晚期肝癌患者的5年生存率僅為10%-15%左右，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量和壽命。此外，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和死亡率還與多種因素密切相關(guān)。病毒性肝炎感染是導(dǎo)致肝癌的重要危險(xiǎn)因素，尤其是乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染。在我國(guó)，約90%的肝癌患者存在乙型肝炎病毒感染背景，HBV的持續(xù)感染引發(fā)慢性炎癥和肝細(xì)胞損傷，進(jìn)而導(dǎo)致肝硬化，最終發(fā)展為肝癌。黃曲霉毒素暴露也是不可忽視的因素，在一些糧食受黃曲霉毒素污染嚴(yán)重的地區(qū)，肝癌發(fā)病率顯著升高。長(zhǎng)期酗酒導(dǎo)致的酒精性肝病，以及非酒精性脂肪肝引發(fā)的肝硬化，同樣是肝癌的重要發(fā)病基礎(chǔ)。隨著全球人口老齡化的加劇，以及肝炎病毒感染、環(huán)境污染等危險(xiǎn)因素的持續(xù)存在，預(yù)計(jì)未來(lái)原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和死亡率仍將維持在較高水平。因此，加強(qiáng)對(duì)原發(fā)性肝癌的流行病學(xué)研究，深入了解其發(fā)病趨勢(shì)和影響因素，對(duì)于制定有效的預(yù)防策略和提高臨床治療水平具有重要意義。三、TACE治療原發(fā)性肝癌3.1TACE治療的原理TACE治療原發(fā)性肝癌的核心原理是通過(guò)栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，同時(shí)灌注化療藥物，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的有效抑制，促使腫瘤細(xì)胞壞死和凋亡。腫瘤的生長(zhǎng)高度依賴于新生血管提供充足的營(yíng)養(yǎng)和氧氣。研究表明，肝癌組織的血液供應(yīng)95%-99%來(lái)自肝動(dòng)脈，而正常肝組織的血供中，25%-30%來(lái)自肝動(dòng)脈，70%-75%來(lái)自門靜脈。TACE治療正是利用這一差異，經(jīng)股動(dòng)脈插管，將導(dǎo)管選擇性插入肝癌供血?jiǎng)用}，注入栓塞劑，如碘化油乳劑、明膠海綿、PVA（聚乙烯醇）顆粒、藥物微球等。栓塞劑能夠阻塞腫瘤的供血?jiǎng)用}，使腫瘤組織缺血、缺氧，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，達(dá)到促使腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡的目的。由于正常肝組織有門靜脈供血，在肝動(dòng)脈栓塞后，其血供受影響較小，因此能在一定程度上減少對(duì)正常肝臟組織的損傷。在栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}的基礎(chǔ)上，TACE還通過(guò)肝動(dòng)脈灌注化療藥物。經(jīng)動(dòng)脈注入化療藥物，可使肝臟局部的藥物濃度達(dá)到全身血藥濃度的100-400倍。高濃度的化療藥物能夠直接作用于腫瘤細(xì)胞，干擾腫瘤細(xì)胞的DNA合成、蛋白質(zhì)合成等關(guān)鍵代謝過(guò)程，從而更有效地殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)減輕藥物對(duì)全身的毒副作用。例如，常用的化療藥物阿霉素，能嵌入DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)內(nèi)，阻斷DNA聚合酶的作用，抑制DNA的合成，對(duì)增殖期內(nèi)的腫瘤細(xì)胞均有殺傷作用。順鉑則通過(guò)與DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)上的堿基形成交叉聯(lián)結(jié)，影響DNA的模板功能，抑制DNA和RNA的合成。此外，超液化碘油在TACE治療中具有獨(dú)特的靶向效應(yīng)。超液化碘油能選擇性聚積和持續(xù)存留于肝癌組織，將其與化療藥物充分混勻制成乳劑經(jīng)肝動(dòng)脈注入后，它能把化療藥物選擇性地運(yùn)載到腫瘤組織，既增加了腫瘤組織中藥物的含量，又延長(zhǎng)了藥物作用時(shí)間。這是因?yàn)楦伟┙M織內(nèi)血管擴(kuò)張迂曲、缺乏神經(jīng)支配、血管通透性高，使得碘油易通過(guò)滋養(yǎng)肝癌血管的虹吸作用滲入肝癌組織間隙，甚至肝癌細(xì)胞內(nèi)，且肝癌組織缺乏單核細(xì)胞系統(tǒng)和淋巴回流清除碘油顆粒。栓塞與化療還具有協(xié)同作用。一方面，栓塞后腫瘤處于缺氧狀態(tài)，腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的細(xì)胞毒性作用更加敏感。另一方面，栓塞后限制或阻斷肝動(dòng)脈血液對(duì)碘油的沖刷作用，減緩抗癌藥物從碘油中釋出，進(jìn)一步延長(zhǎng)了化療藥物的作用時(shí)間。這種協(xié)同作用使得TACE治療在抑制腫瘤生長(zhǎng)、降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，成為中晚期肝癌非手術(shù)治療的重要手段。3.2TACE治療的操作流程TACE治療原發(fā)性肝癌是一個(gè)相對(duì)復(fù)雜且精細(xì)的操作過(guò)程，需要介入醫(yī)生具備豐富的經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)技能，以確保治療的安全性和有效性。以下是其具體操作流程：術(shù)前準(zhǔn)備：在進(jìn)行TACE治療前，需對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估。詳細(xì)了解患者的病史，包括肝炎病毒感染情況、肝硬化程度、既往治療史等。完善各項(xiàng)檢查，如血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物（如甲胎蛋白AFP）檢測(cè)等，以評(píng)估患者的身體狀況能否耐受手術(shù)。同時(shí)，通過(guò)肝臟增強(qiáng)CT、MRI等影像學(xué)檢查，明確腫瘤的位置、大小、數(shù)目、血供情況以及與周圍組織的關(guān)系，為后續(xù)的插管操作提供準(zhǔn)確的解剖信息。穿刺與插管：采用Seldinger法經(jīng)皮動(dòng)脈穿刺，通常選擇右側(cè)股動(dòng)脈作為穿刺點(diǎn)。在局部麻醉下，用穿刺針刺入股動(dòng)脈，然后利用短導(dǎo)絲將導(dǎo)管鞘置入股動(dòng)脈內(nèi)。在X射線透視的實(shí)時(shí)引導(dǎo)下，將導(dǎo)管沿著動(dòng)脈路徑逐步推進(jìn)。依次經(jīng)過(guò)股動(dòng)脈、髂總動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈，最終到達(dá)腹腔干附近。此時(shí)進(jìn)行造影，清晰顯示腹腔干及其分支的解剖結(jié)構(gòu)，確認(rèn)導(dǎo)管位置準(zhǔn)確無(wú)誤后，將導(dǎo)管進(jìn)一步超選插入肝總動(dòng)脈。再次造影，詳細(xì)觀察肝內(nèi)血管分布情況，明確腫瘤的供血?jiǎng)用}，為后續(xù)的栓塞和化療藥物灌注做好準(zhǔn)備。動(dòng)脈造影：當(dāng)導(dǎo)管成功插入腫瘤供血?jiǎng)用}后，進(jìn)行動(dòng)脈造影是至關(guān)重要的一步。通過(guò)注入適量的造影劑，在X射線透視下，能夠清晰顯示腫瘤的供血?jiǎng)用}及其分支的形態(tài)、走行、粗細(xì)以及腫瘤血管的分布情況。可以觀察到腫瘤血管是否豐富、有無(wú)動(dòng)靜脈瘺、腫瘤染色情況等重要信息。這些信息對(duì)于判斷腫瘤的血供特點(diǎn)、制定個(gè)性化的治療方案以及評(píng)估治療效果都具有重要意義。例如，如果發(fā)現(xiàn)腫瘤存在多支供血?jiǎng)用}，可能需要對(duì)每一支供血?jiǎng)用}都進(jìn)行栓塞和化療藥物灌注，以確保腫瘤組織能夠充分接受治療；若發(fā)現(xiàn)存在動(dòng)靜脈瘺，則需要采取相應(yīng)措施，如先進(jìn)行瘺口栓塞，再進(jìn)行常規(guī)的TACE治療，以避免栓塞劑進(jìn)入靜脈系統(tǒng)，導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥。化療藥物灌注：根據(jù)患者的具體情況和腫瘤的病理類型，選擇合適的化療藥物。常用的化療藥物包括阿霉素、順鉑、絲裂霉素C、5-氟尿嘧啶等。將化療藥物稀釋后，經(jīng)導(dǎo)管緩慢灌注到腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)?；熕幬锬軌螂S著血流分布到腫瘤組織，直接作用于腫瘤細(xì)胞，干擾腫瘤細(xì)胞的DNA合成、蛋白質(zhì)合成等關(guān)鍵代謝過(guò)程，從而發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。在灌注化療藥物時(shí)，需要嚴(yán)格控制藥物的劑量和灌注速度，以確保藥物能夠均勻分布到腫瘤組織，同時(shí)避免因藥物濃度過(guò)高或灌注速度過(guò)快而對(duì)正常肝臟組織造成過(guò)度損傷。栓塞劑注入：在灌注化療藥物后，接著注入栓塞劑。臨床應(yīng)用較為廣泛的栓塞劑有碘化油乳劑、明膠海綿、PVA（聚乙烯醇）顆粒、藥物微球等。碘化油乳劑是常用的末梢栓塞劑，它能夠選擇性地聚積和持續(xù)存留于肝癌組織。將碘化油與化療藥物充分混勻制成乳劑后經(jīng)肝動(dòng)脈注入，它不僅能栓塞腫瘤的末梢血管，還能作為化療藥物的載體，使化療藥物在腫瘤組織內(nèi)緩慢釋放，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。明膠海綿則是一種中效栓塞劑，可用于栓塞腫瘤的近端供血?jiǎng)用}，阻斷腫瘤的主要血供。PVA顆粒和藥物微球具有不同的粒徑和特性，可根據(jù)腫瘤血管的粗細(xì)和治療需求選擇使用。在注入栓塞劑時(shí)，要密切觀察栓塞劑的流向和分布情況，確保栓塞劑能夠準(zhǔn)確地到達(dá)腫瘤供血?jiǎng)用}，并盡可能栓塞腫瘤的各級(jí)分支，以達(dá)到徹底阻斷腫瘤血供的目的。同時(shí)，要注意避免栓塞劑反流進(jìn)入正常肝組織的血管，以免造成正常肝組織的缺血壞死。術(shù)后處理：治療結(jié)束后，小心拔除導(dǎo)管，對(duì)穿刺部位進(jìn)行壓迫止血，一般需按壓15-30分鐘，直至穿刺部位不再出血。然后使用彈力繃帶加壓包扎，穿刺側(cè)肢體制動(dòng)12小時(shí)，患者需平臥24小時(shí)，以防止穿刺部位出血和血腫形成。術(shù)后密切觀察患者的生命體征，包括血壓、心率、呼吸等，以及穿刺部位有無(wú)滲血、血腫等情況。同時(shí)，關(guān)注患者的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱等，及時(shí)給予相應(yīng)的對(duì)癥處理。例如，對(duì)于惡心、嘔吐癥狀，可給予止吐藥物；對(duì)于腹痛，可根據(jù)疼痛程度給予適當(dāng)?shù)闹雇粗委?；?duì)于發(fā)熱，若體溫不超過(guò)38.5℃，一般為機(jī)體對(duì)栓塞后腫瘤壞死的吸收熱，可采用物理降溫等方法處理，若體溫過(guò)高或持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，需警惕感染等并發(fā)癥的發(fā)生，及時(shí)進(jìn)行相關(guān)檢查和治療。此外，術(shù)后還需定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物等指標(biāo)，以及通過(guò)肝臟增強(qiáng)CT、MRI等影像學(xué)檢查，評(píng)估治療效果，為后續(xù)的治療方案制定提供依據(jù)。3.3TACE治療的優(yōu)勢(shì)與局限性TACE治療原發(fā)性肝癌在臨床應(yīng)用中展現(xiàn)出諸多優(yōu)勢(shì)，使其成為中晚期肝癌非手術(shù)治療的重要手段，但同時(shí)也存在一定的局限性。TACE治療具有創(chuàng)傷小的顯著優(yōu)勢(shì)。與傳統(tǒng)的開(kāi)腹手術(shù)相比，TACE采用經(jīng)皮動(dòng)脈穿刺插管的方式，僅在皮膚上留下微小的穿刺創(chuàng)口，對(duì)患者身體的整體創(chuàng)傷較小。這種微創(chuàng)特性使得患者術(shù)后恢復(fù)相對(duì)較快，住院時(shí)間明顯縮短，能夠在較短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)日常生活，減少了因手術(shù)創(chuàng)傷帶來(lái)的痛苦和身體負(fù)擔(dān)。許多患者在接受TACE治療后，第二天即可下床活動(dòng)，術(shù)后一周左右便可出院，極大地提高了患者的就醫(yī)體驗(yàn)和生活質(zhì)量。TACE治療可反復(fù)進(jìn)行，這對(duì)于肝癌患者的治療具有重要意義。由于肝癌的生物學(xué)特性，腫瘤容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，一次治療往往難以達(dá)到根治效果。TACE治療可以根據(jù)患者的病情和身體狀況，間隔一定時(shí)間后重復(fù)進(jìn)行，多次栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}和灌注化療藥物，持續(xù)抑制腫瘤生長(zhǎng)。一般情況下，中晚期肝癌患者一次栓塞多不能完全控制腫瘤生長(zhǎng)，需要兩次或多次TACE治療。這種可重復(fù)性為患者提供了更多的治療機(jī)會(huì)，有助于延長(zhǎng)患者的生存期。TACE治療能夠提高腫瘤局部的藥物濃度，在提高治療效果的同時(shí)減輕藥物對(duì)全身的毒副作用。經(jīng)動(dòng)脈注入化療藥物，可使肝臟局部的藥物濃度達(dá)到全身血藥濃度的100-400倍。高濃度的化療藥物能夠直接作用于腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，而全身其他部位受到的藥物影響相對(duì)較小，從而降低了化療藥物對(duì)身體其他器官的損害，減少了惡心、嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生，使患者能夠更好地耐受治療。然而，TACE治療也存在明顯的局限性。TACE難以使病灶全部壞死，這是其治療效果受限的關(guān)鍵因素之一。肝癌組織的血供除了主要來(lái)自肝動(dòng)脈外，還存在部分門靜脈供血以及側(cè)支循環(huán)。在TACE治療中，雖然能夠栓塞肝動(dòng)脈，阻斷大部分血供，但仍有少量腫瘤組織可能通過(guò)門靜脈或側(cè)支循環(huán)獲得血液供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無(wú)法完全壞死。此外，栓塞后腫瘤側(cè)支循環(huán)很快建立，也會(huì)影響栓塞療效。研究表明，即使在TACE治療后，仍有相當(dāng)比例的患者腫瘤組織存在殘留，這為腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移埋下了隱患。肝癌復(fù)發(fā)率高也是TACE治療面臨的一大挑戰(zhàn)。盡管TACE治療能夠在一定程度上控制腫瘤生長(zhǎng)，但由于肝癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的增殖能力和轉(zhuǎn)移特性，以及TACE治療無(wú)法完全清除腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致肝癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。復(fù)發(fā)后的腫瘤治療難度往往更大，患者的預(yù)后也會(huì)受到嚴(yán)重影響。相關(guān)研究顯示，肝癌患者在接受TACE治療后的1-2年內(nèi)，復(fù)發(fā)率可高達(dá)50%-70%。TACE治療還可能帶來(lái)一系列并發(fā)癥，對(duì)患者的健康產(chǎn)生不利影響。常見(jiàn)的并發(fā)癥包括肝膿腫、栓塞性膽囊炎、上消化道出血等。肝膿腫的發(fā)生主要是由于栓塞后肝臟局部缺血、缺氧，抵抗力下降，細(xì)菌容易滋生感染所致；栓塞性膽囊炎則是因?yàn)樗ㄈ麆┱`栓膽囊動(dòng)脈，導(dǎo)致膽囊缺血、炎癥反應(yīng)；上消化道出血可能與TACE治療后肝功能損害、門靜脈高壓等因素有關(guān)。這些并發(fā)癥不僅會(huì)增加患者的痛苦，延長(zhǎng)住院時(shí)間，嚴(yán)重時(shí)還可能危及患者生命。中晚期肝癌患者本身存在混合性通氣功能障礙，在TACE介入治療后還可能出現(xiàn)肺部感染，進(jìn)一步加重患者病情。四、抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌4.1抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞的種類與作用機(jī)制在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，多種抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它們各自具備獨(dú)特的生物學(xué)特性和作用機(jī)制，為原發(fā)性肝癌的治療帶來(lái)了新的希望。自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，屬于固有免疫細(xì)胞。NK細(xì)胞無(wú)需預(yù)先致敏，就能迅速識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞，這種殺傷作用具有非特異性。其識(shí)別靶細(xì)胞主要依賴于表面受體對(duì)靶細(xì)胞表面特定分子的識(shí)別。正常細(xì)胞表面表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體I類分子（MHC-I），NK細(xì)胞通過(guò)表面的抑制性受體識(shí)別MHC-I分子，從而避免對(duì)正常細(xì)胞的攻擊。然而，腫瘤細(xì)胞或病毒感染細(xì)胞往往會(huì)下調(diào)MHC-I分子的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)應(yīng)激誘導(dǎo)配體的表達(dá)。NK細(xì)胞的活化性受體能夠識(shí)別這些應(yīng)激誘導(dǎo)配體，從而觸發(fā)NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷活性。NK細(xì)胞的殺傷機(jī)制主要包括以下幾種：通過(guò)釋放細(xì)胞毒性顆粒，如穿孔素和顆粒酶，穿孔素在靶細(xì)胞膜上形成孔道，使顆粒酶得以進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)，激活細(xì)胞凋亡相關(guān)的酶系統(tǒng)，誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡；通過(guò)死亡受體途徑，NK細(xì)胞表面表達(dá)的FasL（Fas配體）或TRAIL（腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體）與靶細(xì)胞表面的相應(yīng)死亡受體結(jié)合，激活caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡；NK細(xì)胞還能分泌多種細(xì)胞因子，如干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），這些細(xì)胞因子不僅可以直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，還能激活其他免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞具有記憶樣功能，能夠?qū)υ俅斡龅降目乖a(chǎn)生更強(qiáng)、更快的反應(yīng)，進(jìn)一步增強(qiáng)了其在抗腫瘤免疫中的作用。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK細(xì)胞）是一種具有非主要組織相容性抗原（MHC）限制性殺瘤活性的異質(zhì)細(xì)胞群。CIK細(xì)胞主要通過(guò)將人外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子，如抗CD3單抗（CD3McAb）、白介素（IL）-2、干擾素（IFN）-γ及IL-1α等共同培養(yǎng)一段時(shí)間后獲得。CIK細(xì)胞具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，其增殖速度快，能夠在短時(shí)間內(nèi)大量擴(kuò)增。研究表明，CIK細(xì)胞在體外培養(yǎng)過(guò)程中，經(jīng)過(guò)細(xì)胞因子的刺激，其細(xì)胞數(shù)量可在數(shù)周內(nèi)擴(kuò)增數(shù)百倍。CIK細(xì)胞殺瘤活性高，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)大的細(xì)胞毒性作用。其殺瘤譜廣，不僅對(duì)肝癌細(xì)胞有效，對(duì)卵巢癌、肺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌等多種實(shí)體瘤細(xì)胞均有殺傷作用。CIK細(xì)胞的抗腫瘤機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：通過(guò)效應(yīng)細(xì)胞-靶細(xì)胞接觸，CIK細(xì)胞表面的粘附分子白細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1（LFA-1）與大多數(shù)易感腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的LFA-1配體結(jié)合，從而導(dǎo)致對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性；涉及NK細(xì)胞受體與其配體的結(jié)合和活性的細(xì)胞信號(hào)通路，腫瘤細(xì)胞上高度表達(dá)的某些配體與CIK細(xì)胞上的NK細(xì)胞受體結(jié)合，激活CIK細(xì)胞，引發(fā)脫顆粒和對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性；通過(guò)Fas配體介導(dǎo)的Fas信號(hào)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。此外，CIK細(xì)胞中的CD4?T細(xì)胞還能通過(guò)釋放多種免疫活性細(xì)胞因子上調(diào)機(jī)體免疫力，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡來(lái)發(fā)揮其抗腫瘤效應(yīng)。研究還發(fā)現(xiàn)，CIK細(xì)胞與樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）共同孵育后，可有效降低其中抑制性CD4?CD25?調(diào)節(jié)T細(xì)胞比例，從而顯著增強(qiáng)CIK細(xì)胞對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的殺傷活性。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL細(xì)胞）是指浸潤(rùn)在腫瘤組織中的淋巴細(xì)胞，主要由腫瘤抗原特異性T淋巴細(xì)胞和它的前體細(xì)胞構(gòu)成。TIL細(xì)胞具有高效、特異、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。其作用機(jī)制主要是通過(guò)釋放細(xì)胞毒素直接殺傷腫瘤細(xì)胞。TIL細(xì)胞在腫瘤組織中能夠特異性識(shí)別腫瘤抗原，這些抗原通常是腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的異常蛋白或突變蛋白。TIL細(xì)胞表面的T細(xì)胞受體（TCR）能夠與腫瘤抗原呈遞細(xì)胞（APC）表面的MHC-抗原肽復(fù)合物特異性結(jié)合，從而激活TIL細(xì)胞。激活后的TIL細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，如IFN-γ、TNF-α等，增強(qiáng)自身的殺傷活性，并招募其他免疫細(xì)胞參與抗腫瘤免疫反應(yīng)。TIL細(xì)胞還能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，提高機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。與其他免疫效應(yīng)細(xì)胞相比，TIL細(xì)胞具有更強(qiáng)的腫瘤特異性，能夠更精準(zhǔn)地識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞。研究表明，TIL細(xì)胞療法在黑色素瘤等多種癌癥治療中顯示出潛力，對(duì)于原發(fā)性肝癌的治療也取得了一定的進(jìn)展。一項(xiàng)針對(duì)原發(fā)性肝癌患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，輸注自體TIL細(xì)胞是可行且安全的，部分患者在治療后腫瘤復(fù)發(fā)得到控制，無(wú)疾病證據(jù)的比例較高。不過(guò)，TIL細(xì)胞的培養(yǎng)和制備相對(duì)復(fù)雜，需要從患者的腫瘤組織中分離出淋巴細(xì)胞，然后在體外進(jìn)行大規(guī)模擴(kuò)增和培養(yǎng)，制備時(shí)間較長(zhǎng)，這在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。4.2抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀在原發(fā)性肝癌的治療領(lǐng)域，抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療已逐漸從實(shí)驗(yàn)室研究走向臨床應(yīng)用，為肝癌患者帶來(lái)了新的治療希望。NK細(xì)胞治療在臨床實(shí)踐中展現(xiàn)出一定的潛力。一些小規(guī)模臨床試驗(yàn)表明，NK細(xì)胞回輸治療能夠在一定程度上抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，改善患者的生存質(zhì)量。有研究將體外擴(kuò)增活化的NK細(xì)胞回輸?shù)礁伟┗颊唧w內(nèi)，結(jié)果顯示部分患者的腫瘤標(biāo)志物水平有所下降，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤體積縮小，且患者的免疫功能得到一定程度的提升，表現(xiàn)為外周血中NK細(xì)胞活性增強(qiáng)，細(xì)胞因子分泌增加。NK細(xì)胞治療還可與其他治療手段聯(lián)合應(yīng)用，如與化療藥物聯(lián)合，可增強(qiáng)化療藥物對(duì)肝癌細(xì)胞的殺傷作用，同時(shí)減輕化療藥物的不良反應(yīng)。NK細(xì)胞治療也面臨一些挑戰(zhàn)，如NK細(xì)胞的擴(kuò)增效率和活性維持仍有待提高，如何增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)腫瘤微環(huán)境的浸潤(rùn)和殺傷能力，以及如何降低治療成本等，都是需要進(jìn)一步解決的問(wèn)題。CIK細(xì)胞治療在原發(fā)性肝癌的臨床應(yīng)用中取得了較為顯著的成果。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，CIK細(xì)胞治療能夠有效提高肝癌患者的生存率和無(wú)進(jìn)展生存期。中山大學(xué)腫瘤防治中心的一項(xiàng)研究納入了200名接受治愈性肝切除術(shù)的患者，其中100名接受4周期CIK治療，另外100名作為對(duì)照組不接受CIK治療。結(jié)果顯示，CIK組的中位腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間（TTR）為13.6個(gè)月，而對(duì)照組為7.8個(gè)月；與對(duì)照組相比，CIK組的一年復(fù)發(fā)率顯著降低。CIK組一年、三年和5年無(wú)病進(jìn)展期（DFS）分別為83.8%、59.9%和51.8%，對(duì)照組分別為69.9%、55.9%和44.9%；CIK組一年、三年和5年總生存期（OS）分別為91.7%、82.2%和69.3%，對(duì)照組分別為87.0%、76.3%和56.2%。CIK細(xì)胞治療還可與TACE、放療等聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)揮協(xié)同增效作用。在TACE治療后給予CIK細(xì)胞回輸，能夠增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，清除TACE治療后殘留的腫瘤細(xì)胞，降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。然而，CIK細(xì)胞治療也存在一些不足之處，如CIK細(xì)胞的制備過(guò)程較為復(fù)雜，成本較高，且不同實(shí)驗(yàn)室制備的CIK細(xì)胞質(zhì)量存在差異，影響了其臨床應(yīng)用的一致性和穩(wěn)定性。TIL細(xì)胞治療在原發(fā)性肝癌的臨床應(yīng)用中也取得了一定的進(jìn)展。夏建川教授團(tuán)隊(duì)發(fā)布的一項(xiàng)利用自體腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）治療原發(fā)性肝癌患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，初步探索了TIL治療肝癌的可行性。該研究納入了15名患者，所有患者在診斷時(shí)均出現(xiàn)肝癌，無(wú)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。在產(chǎn)生TIL的15名患者中，12名接受了一次T細(xì)胞輸注，3名患者接受了兩次T細(xì)胞輸注。輸注TIL是安全的，僅導(dǎo)致I級(jí)和/或II級(jí)毒性，包括流感樣癥狀、不適、白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少。中位隨訪14個(gè)月后，15例患者（100%）存活；12例（80%）無(wú)疾病證據(jù)，3例（患者1、11、12）腫瘤復(fù)發(fā)。接受TIL細(xì)胞治療的肝癌患者的中位總生存期高于同期在中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受常規(guī)治療肝癌患者的中位總生存期。盡管TIL細(xì)胞治療顯示出良好的安全性和初步療效，但TIL細(xì)胞的培養(yǎng)和制備相對(duì)復(fù)雜，需要從患者的腫瘤組織中分離出淋巴細(xì)胞，然后在體外進(jìn)行大規(guī)模擴(kuò)增和培養(yǎng)，制備時(shí)間較長(zhǎng)，這在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。五、TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌的協(xié)同機(jī)制5.1TACE對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響TACE治療原發(fā)性肝癌后，會(huì)對(duì)腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生多方面的顯著影響，這些變化在免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞因子釋放等方面尤為突出，進(jìn)而對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移以及機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)產(chǎn)生深遠(yuǎn)作用。在免疫細(xì)胞浸潤(rùn)方面，TACE治療后腫瘤組織的缺血缺氧狀態(tài)會(huì)促使機(jī)體產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)，吸引免疫細(xì)胞向腫瘤部位浸潤(rùn)。研究表明，TACE治療后腫瘤組織中CD8?T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞的浸潤(rùn)數(shù)量有所增加。CD8?T細(xì)胞作為重要的抗腫瘤免疫細(xì)胞，能夠特異性識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。TACE治療導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死，釋放出腫瘤相關(guān)抗原，這些抗原被抗原呈遞細(xì)胞攝取、加工和呈遞，激活CD8?T細(xì)胞，使其向腫瘤組織遷移并發(fā)揮殺傷作用。NK細(xì)胞同樣具有非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，TACE治療后的腫瘤微環(huán)境變化可激活NK細(xì)胞，使其活性增強(qiáng)，更有效地殺傷腫瘤細(xì)胞。然而，也有研究指出，TACE治療后腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的數(shù)量顯著增加，且TAM的表型和功能發(fā)生改變。在TACE治療預(yù)后不良的患者當(dāng)中，TREM2在TAM中通常呈高表達(dá)狀態(tài)，高表達(dá)TREM2的TAM會(huì)抑制CD8?T細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而不利于機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。在細(xì)胞因子釋放方面，TACE治療會(huì)引起腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的紊亂。一方面，TACE治療后腫瘤組織缺氧，會(huì)導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）表達(dá)上調(diào)。HIF-1α作為一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，可誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的表達(dá)，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）。VEGF是一種關(guān)鍵的促血管生成因子，TACE治療后血清VEGF水平顯著升高，可促進(jìn)腫瘤血管生成，為腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣，有利于腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。另一方面，TACE治療還會(huì)促使腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞釋放其他細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等。TNF-α具有直接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，同時(shí)也能激活其他免疫細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。IL-6則參與免疫調(diào)節(jié)過(guò)程，可促進(jìn)B細(xì)胞和T細(xì)胞的增殖、分化，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能。然而，IL-6的過(guò)度表達(dá)也可能導(dǎo)致免疫抑制，促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸。TACE治療后細(xì)胞因子釋放的變化是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，不同細(xì)胞因子之間相互作用，共同影響著腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài)和腫瘤的生物學(xué)行為。5.2抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞與TACE的協(xié)同作用TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌時(shí)，二者能夠通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮協(xié)同作用，有效增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果，顯著提高治療的整體療效。TACE治療后，腫瘤細(xì)胞大量壞死，會(huì)釋放出腫瘤相關(guān)抗原，這些抗原成為激活機(jī)體免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵信號(hào)。腫瘤相關(guān)抗原被抗原呈遞細(xì)胞攝取、加工和呈遞，為抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞的活化提供了豐富的刺激信號(hào)。例如，DC細(xì)胞能夠攝取腫瘤相關(guān)抗原，將其加工處理成抗原肽，并與自身表面的MHC分子結(jié)合，形成MHC-抗原肽復(fù)合物，然后呈遞給T細(xì)胞，從而激活T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。這使得原本處于相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)的免疫效應(yīng)細(xì)胞被充分激活，增強(qiáng)了它們對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力。TACE治療導(dǎo)致腫瘤負(fù)荷降低，這為抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮作用創(chuàng)造了更為有利的條件。腫瘤負(fù)荷的減輕意味著免疫效應(yīng)細(xì)胞需要應(yīng)對(duì)的腫瘤細(xì)胞數(shù)量減少，從而能夠更加集中地對(duì)殘留腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊。同時(shí)，TACE治療后腫瘤微環(huán)境的改變，如腫瘤血管的栓塞，使得腫瘤組織的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)減少，腫瘤細(xì)胞的代謝和增殖活動(dòng)受到抑制，這也降低了腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫效應(yīng)細(xì)胞攻擊的抵抗能力。腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的變化也會(huì)影響免疫效應(yīng)細(xì)胞的功能。TACE治療后，腫瘤微環(huán)境中會(huì)釋放多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可以調(diào)節(jié)免疫效應(yīng)細(xì)胞的活性和功能。例如，干擾素-γ（IFN-γ）等細(xì)胞因子能夠增強(qiáng)NK細(xì)胞和CIK細(xì)胞的殺傷活性，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和分化，從而提高機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞可以有效識(shí)別和清除TACE治療后殘留的腫瘤細(xì)胞，這是聯(lián)合治療的關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)之一。TACE治療難以使病灶全部壞死，總會(huì)有部分腫瘤細(xì)胞殘留，這些殘留細(xì)胞是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源。NK細(xì)胞具有非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，能夠迅速識(shí)別并攻擊殘留的腫瘤細(xì)胞。其殺傷機(jī)制主要包括釋放細(xì)胞毒性顆粒，如穿孔素和顆粒酶，穿孔素在靶細(xì)胞膜上形成孔道，使顆粒酶得以進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)，激活細(xì)胞凋亡相關(guān)的酶系統(tǒng)，誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡；通過(guò)死亡受體途徑，NK細(xì)胞表面表達(dá)的FasL（Fas配體）或TRAIL（腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體）與靶細(xì)胞表面的相應(yīng)死亡受體結(jié)合，激活caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。CIK細(xì)胞則具有增殖速度快、殺瘤活性高、殺瘤譜廣的特點(diǎn)，能夠?qū)Χ喾N腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)大的細(xì)胞毒性作用。CIK細(xì)胞通過(guò)效應(yīng)細(xì)胞-靶細(xì)胞接觸，其表面的粘附分子白細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1（LFA-1）與大多數(shù)易感腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的LFA-1配體結(jié)合，從而導(dǎo)致對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性；涉及NK細(xì)胞受體與其配體的結(jié)合和活性的細(xì)胞信號(hào)通路，腫瘤細(xì)胞上高度表達(dá)的某些配體與CIK細(xì)胞上的NK細(xì)胞受體結(jié)合，激活CIK細(xì)胞，引發(fā)脫顆粒和對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性；通過(guò)Fas配體介導(dǎo)的Fas信號(hào)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。TIL細(xì)胞則能特異性識(shí)別腫瘤抗原，對(duì)殘留腫瘤細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)打擊，通過(guò)釋放細(xì)胞毒素直接殺傷腫瘤細(xì)胞，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，提高機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。TACE和抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞聯(lián)合治療還能增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫記憶。TACE治療后腫瘤細(xì)胞釋放的抗原刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，同時(shí)抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞的活化和增殖也會(huì)促進(jìn)免疫記憶細(xì)胞的產(chǎn)生。這些免疫記憶細(xì)胞能夠長(zhǎng)期存在于機(jī)體中，當(dāng)腫瘤細(xì)胞再次出現(xiàn)時(shí)，它們能夠迅速識(shí)別并激活免疫反應(yīng)，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行及時(shí)有效的攻擊，從而降低腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，聯(lián)合治療后患者體內(nèi)的記憶T細(xì)胞數(shù)量增加，且這些記憶T細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原具有更強(qiáng)的反應(yīng)性，能夠在腫瘤復(fù)發(fā)早期就啟動(dòng)免疫攻擊，有效控制腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。六、TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌的臨床案例分析6.1案例一：[具體醫(yī)院案例1][具體醫(yī)院名稱1]收治了一名56歲的男性原發(fā)性肝癌患者，該患者有乙肝病史20余年，長(zhǎng)期飲酒史15年，每日飲酒量約150-200ml。因右上腹隱痛伴乏力、消瘦1個(gè)月入院，查體發(fā)現(xiàn)肝臟腫大，質(zhì)地硬，表面不光滑。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示甲胎蛋白（AFP）顯著升高，達(dá)到1200ng/ml，肝功能Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)。肝臟增強(qiáng)CT顯示肝右葉有一大小約5cm×4cm的占位性病變，邊界不清，呈典型的“快進(jìn)快出”影像學(xué)特征，考慮為原發(fā)性肝癌，巴塞羅那分期（BCLC）為B期，中國(guó)肝癌分期（CNLC）為Ⅱb期。患者入院后，經(jīng)多學(xué)科會(huì)診，制定了TACE聯(lián)合CIK細(xì)胞治療的方案。首先，于20XX年X月X日行TACE治療，采用Seldinger法經(jīng)皮穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，將導(dǎo)管超選插入肝右動(dòng)脈腫瘤供血分支，注入化療藥物表柔比星40mg與超液化碘油10ml的混合乳劑，隨后用明膠海綿顆粒進(jìn)行栓塞。術(shù)中造影顯示腫瘤血管被成功栓塞，腫瘤染色消失。術(shù)后患者出現(xiàn)輕度惡心、嘔吐，給予止吐等對(duì)癥處理后癥狀緩解。同時(shí)，收集患者外周血單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)行CIK細(xì)胞培養(yǎng)，在體外用抗CD3單抗、rhIFN-γ、rhIL-2等細(xì)胞因子共同培養(yǎng)，經(jīng)過(guò)14天的培養(yǎng)，CIK細(xì)胞數(shù)量擴(kuò)增至足夠回輸?shù)臄?shù)量，且細(xì)胞活性良好。在TACE治療后1周，開(kāi)始進(jìn)行CIK細(xì)胞回輸治療，每周回輸1次，共回輸4次，每次回輸細(xì)胞數(shù)量為2×10?個(gè)?；剌斶^(guò)程中密切觀察患者生命體征，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。治療1個(gè)月后復(fù)查，患者自覺(jué)右上腹隱痛癥狀減輕，乏力、消瘦等癥狀有所改善。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示AFP下降至800ng/ml，肝功能基本穩(wěn)定。肝臟增強(qiáng)MRI顯示腫瘤體積較前縮小，約為4cm×3.5cm，腫瘤內(nèi)部壞死區(qū)域增大，周邊強(qiáng)化程度減弱。治療3個(gè)月后再次復(fù)查，AFP進(jìn)一步下降至300ng/ml，患者精神狀態(tài)良好，飲食、睡眠正常。MRI檢查顯示腫瘤繼續(xù)縮小，約為3cm×3cm，腫瘤周邊可見(jiàn)纖維組織包裹，提示腫瘤生長(zhǎng)得到有效控制。在后續(xù)的隨訪中，患者每3個(gè)月進(jìn)行一次復(fù)查，在治療后1年時(shí)，AFP維持在正常范圍，腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移跡象，患者生活質(zhì)量明顯提高，能夠正常工作和生活。該案例中，TACE聯(lián)合CIK細(xì)胞治療取得了較好的療效。TACE通過(guò)栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}和灌注化療藥物，使腫瘤細(xì)胞缺血、缺氧并受到化療藥物的殺傷，腫瘤體積縮小，腫瘤負(fù)荷降低。CIK細(xì)胞回輸后，能夠激活機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，識(shí)別和殺傷殘留的腫瘤細(xì)胞。兩者聯(lián)合，發(fā)揮了協(xié)同增效作用，有效抑制了腫瘤的生長(zhǎng)，降低了腫瘤標(biāo)志物水平，改善了患者的癥狀和生活質(zhì)量，且治療過(guò)程中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性良好。這一案例為TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌提供了有力的臨床證據(jù)，展示了該聯(lián)合治療方案在中晚期原發(fā)性肝癌治療中的潛力。6.2案例二：[具體醫(yī)院案例2][具體醫(yī)院名稱2]收治了一名62歲的女性原發(fā)性肝癌患者，患者有丙肝病史15年，無(wú)酗酒史。因腹脹、食欲不振伴體重減輕2個(gè)月入院，體檢發(fā)現(xiàn)肝臟質(zhì)地硬，邊緣不規(guī)則。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示異常凝血酶原（PIVKA-II）顯著升高，達(dá)到1500mAU/mL，肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)。肝臟MRI檢查顯示肝左葉有一大小約6cm×5cm的占位性病變，邊界欠清晰，動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，靜脈期及延遲期呈低密度，符合原發(fā)性肝癌表現(xiàn)，巴塞羅那分期（BCLC）為B期，中國(guó)肝癌分期（CNLC）為Ⅱb期。入院后，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論后決定采用TACE聯(lián)合NK細(xì)胞治療方案。在20XX年X月X日，采用Seldinger技術(shù)經(jīng)皮穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，將導(dǎo)管超選至肝左動(dòng)脈腫瘤供血分支，注入奧沙利鉑50mg與碘化油12ml混合乳劑，隨后用明膠海綿顆粒進(jìn)行栓塞。術(shù)中造影顯示腫瘤血管栓塞良好，腫瘤染色明顯減弱。術(shù)后患者出現(xiàn)輕微發(fā)熱和肝區(qū)疼痛，給予對(duì)癥處理后癥狀逐漸緩解。同時(shí)，采集患者外周血進(jìn)行NK細(xì)胞分離和擴(kuò)增，通過(guò)體外培養(yǎng)技術(shù)，利用細(xì)胞因子刺激，使NK細(xì)胞數(shù)量擴(kuò)增至滿足治療需求，且細(xì)胞活性保持在較高水平。在TACE治療后10天，開(kāi)始進(jìn)行NK細(xì)胞回輸治療，每周回輸2次，共回輸6次，每次回輸細(xì)胞數(shù)量為1.5×10?個(gè)?；剌斶^(guò)程順利，患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。治療1個(gè)半月后復(fù)查，患者腹脹、食欲不振癥狀有所改善，體重未再繼續(xù)下降。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示PIVKA-II下降至800mAU/mL，肝功能基本正常。肝臟增強(qiáng)CT顯示腫瘤體積縮小至5cm×4cm，腫瘤內(nèi)部出現(xiàn)大片壞死區(qū)，周邊強(qiáng)化程度降低。治療4個(gè)月后再次復(fù)查，PIVKA-II進(jìn)一步下降至300mAU/mL，患者精神狀態(tài)良好，日?；顒?dòng)基本不受限。CT檢查顯示腫瘤繼續(xù)縮小，約為4cm×3.5cm，腫瘤周邊可見(jiàn)纖維組織包裹，提示腫瘤生長(zhǎng)得到有效控制。在后續(xù)隨訪中，患者每3-4個(gè)月進(jìn)行一次復(fù)查，在治療后18個(gè)月時(shí)，PIVKA-II維持在正常范圍，腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移跡象，患者生活質(zhì)量顯著提高，能夠進(jìn)行一些輕度的體力活動(dòng)。此案例中，TACE聯(lián)合NK細(xì)胞治療展現(xiàn)出良好的協(xié)同作用。TACE通過(guò)阻斷腫瘤血供和灌注化療藥物，使腫瘤細(xì)胞缺血壞死，腫瘤負(fù)荷減輕。NK細(xì)胞回輸后，利用其非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，有效清除了TACE治療后殘留的腫瘤細(xì)胞，激活了機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。二者聯(lián)合，不僅抑制了腫瘤的生長(zhǎng)，降低了腫瘤標(biāo)志物水平，還改善了患者的癥狀和生活質(zhì)量，且整個(gè)治療過(guò)程安全性較高。這一案例進(jìn)一步證實(shí)了TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌在臨床實(shí)踐中的有效性和可行性。6.3案例對(duì)比與總結(jié)對(duì)比上述兩個(gè)案例，雖然患者在年齡、性別、基礎(chǔ)病史等方面存在差異，但在接受TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療后，均取得了較好的治療效果。在腫瘤指標(biāo)改善方面，兩個(gè)案例中的患者腫瘤標(biāo)志物水平都顯著下降，案例一中甲胎蛋白（AFP）從1200ng/ml降至正常范圍，案例二中異常凝血酶原（PIVKA-II）從1500mAU/mL降至正常，表明聯(lián)合治療對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖起到了有效的抑制作用。在腫瘤體積變化上，兩個(gè)案例的腫瘤均出現(xiàn)明顯縮小，案例一中腫瘤從5cm×4cm縮小至3cm×3cm，案例二中腫瘤從6cm×5cm縮小至4cm×3.5cm，腫瘤內(nèi)部壞死區(qū)域增大，周邊強(qiáng)化程度減弱，顯示出腫瘤生長(zhǎng)得到有效控制。從癥狀緩解和生活質(zhì)量提升來(lái)看，兩個(gè)案例的患者在治療后，右上腹隱痛、腹脹、乏力、消瘦等癥狀均得到明顯改善，能夠正常生活和進(jìn)行一些輕度活動(dòng)，生活質(zhì)量顯著提高。在治療安全性方面，兩個(gè)案例在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅有輕微的惡心、嘔吐、發(fā)熱、肝區(qū)疼痛等，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀緩解，表明TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療具有較好的安全性和耐受性。綜合兩個(gè)案例可以看出，TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌具有顯著的協(xié)同增效作用。TACE通過(guò)栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}和灌注化療藥物，使腫瘤細(xì)胞缺血、缺氧并受到化療藥物的殺傷，降低腫瘤負(fù)荷，為免疫效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮作用創(chuàng)造條件?？鼓[瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞如CIK細(xì)胞、NK細(xì)胞等，能夠識(shí)別和殺傷殘留的腫瘤細(xì)胞，激活機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，進(jìn)一步抑制腫瘤的生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)。這種聯(lián)合治療方案對(duì)于中晚期原發(fā)性肝癌患者，尤其是巴塞羅那分期（BCLC）為B期、中國(guó)肝癌分期（CNLC）為Ⅱb期的患者，具有較好的適用性和治療效果，能夠有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者癥狀和生活質(zhì)量，且安全性良好，為原發(fā)性肝癌的治療提供了一種有效的新選擇。七、TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌面臨的挑戰(zhàn)與展望7.1面臨的挑戰(zhàn)盡管TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，但在臨床推廣和深入研究過(guò)程中，仍面臨諸多挑戰(zhàn)。在治療方案優(yōu)化方面，目前對(duì)于TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療的最佳時(shí)機(jī)、劑量和療程等關(guān)鍵參數(shù)尚未達(dá)成共識(shí)。不同研究中采用的治療方案差異較大，導(dǎo)致研究結(jié)果之間難以直接比較和匯總分析。在TACE治療后間隔多久進(jìn)行免疫效應(yīng)細(xì)胞回輸最為合適，目前尚無(wú)定論。過(guò)早回輸可能因TACE治療后患者身體狀況尚未恢復(fù)，無(wú)法有效發(fā)揮免疫效應(yīng)細(xì)胞的作用；過(guò)晚回輸則可能錯(cuò)過(guò)最佳的免疫激活時(shí)機(jī)，影響治療效果。免疫效應(yīng)細(xì)胞的回輸劑量和頻率也缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。劑量過(guò)低可能無(wú)法激發(fā)足夠的抗腫瘤免疫反應(yīng)，劑量過(guò)高則可能引發(fā)過(guò)度免疫反應(yīng)，導(dǎo)致不良反應(yīng)增加。不同免疫效應(yīng)細(xì)胞的聯(lián)合應(yīng)用方案也有待進(jìn)一步探索，如何選擇最有效的免疫效應(yīng)細(xì)胞組合，以及確定它們之間的最佳比例，都是需要深入研究的問(wèn)題。在不良反應(yīng)管理方面，TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療可能引發(fā)多種不良反應(yīng)，增加了臨床管理的難度。TACE治療本身可能導(dǎo)致惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱、肝功能損害等不良反應(yīng)。免疫效應(yīng)細(xì)胞治療也可能引起發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、過(guò)敏反應(yīng)等。當(dāng)兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度可能增加，且不良反應(yīng)的表現(xiàn)更為復(fù)雜，難以準(zhǔn)確判斷是由TACE治療還是免疫效應(yīng)細(xì)胞治療引起。一些患者在聯(lián)合治療后可能出現(xiàn)肝功能急劇惡化的情況，這可能與TACE治療后的肝損傷以及免疫效應(yīng)細(xì)胞激活的免疫反應(yīng)對(duì)肝臟的影響有關(guān)。如何有效預(yù)防和處理這些不良反應(yīng)，保障患者的治療安全，是臨床面臨的重要挑戰(zhàn)。需要建立完善的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系，密切觀察患者的癥狀和體征變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理不良反應(yīng)。同時(shí)，需要深入研究不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制，探索針對(duì)性的預(yù)防和治療措施。治療成本也是限制TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療廣泛應(yīng)用的重要因素。免疫效應(yīng)細(xì)胞的制備過(guò)程復(fù)雜，需要專業(yè)的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備和技術(shù)人員，成本較高。TACE治療所需的栓塞材料、化療藥物以及介入手術(shù)費(fèi)用也相對(duì)昂貴。這使得聯(lián)合治療的總體費(fèi)用超出了許多患者的經(jīng)濟(jì)承受能力，尤其是在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，患者可能因無(wú)法承擔(dān)高昂的治療費(fèi)用而放棄治療。降低治療成本，提高治療的可及性，是推動(dòng)該聯(lián)合治療方案廣泛應(yīng)用的關(guān)鍵。需要進(jìn)一步優(yōu)化免疫效應(yīng)細(xì)胞的制備工藝，提高制備效率，降低生產(chǎn)成本。同時(shí)，政府和相關(guān)部門可以通過(guò)醫(yī)保政策調(diào)整、醫(yī)療救助等方式，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外，腫瘤的異質(zhì)性也是一個(gè)不容忽視的挑戰(zhàn)。原發(fā)性肝癌具有高度的異質(zhì)性，不同患者的腫瘤細(xì)胞在生物學(xué)行為、基因表達(dá)、對(duì)治療的反應(yīng)等方面存在很大差異。這使得同樣的聯(lián)合治療方案在不同患者身上可能產(chǎn)生不同的治療效果，難以制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。如何根據(jù)患者的個(gè)體差異，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，提高治療的針對(duì)性和有效性，是未來(lái)研究的重點(diǎn)方向之一。需要深入研究腫瘤異質(zhì)性的分子機(jī)制，通過(guò)基因檢測(cè)、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)，篩選出能夠預(yù)測(cè)治療效果的生物標(biāo)志物，為患者制定個(gè)性化的治療方案。7.2未來(lái)展望展望未來(lái)，TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌在技術(shù)改進(jìn)、聯(lián)合模式創(chuàng)新等方面具有廣闊的發(fā)展前景。在技術(shù)改進(jìn)方面，隨著細(xì)胞治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞的制備工藝將更加優(yōu)化。未來(lái)有望實(shí)現(xiàn)免疫效應(yīng)細(xì)胞的大規(guī)模、標(biāo)準(zhǔn)化、自動(dòng)化生產(chǎn)，提高細(xì)胞的擴(kuò)增效率和活性，降低生產(chǎn)成本。通過(guò)改進(jìn)細(xì)胞培養(yǎng)體系，添加特定的細(xì)胞因子或小分子化合物，能夠更精準(zhǔn)地調(diào)控免疫效應(yīng)細(xì)胞的分化和功能，增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。基因編輯技術(shù)的應(yīng)用也將為免疫效應(yīng)細(xì)胞治療帶來(lái)新的突破。利用CRISPR/Cas9等基因編輯技術(shù)，可以對(duì)免疫效應(yīng)細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，使其表達(dá)特定的受體或蛋白，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性和殺傷活性。例如，通過(guò)基因編輯使NK細(xì)胞表達(dá)嵌合抗原受體（CAR），構(gòu)建CAR-NK細(xì)胞，能夠使其更精準(zhǔn)地識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞，進(jìn)一步提高治療效果。在聯(lián)合模式創(chuàng)新方面，TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療與其他新興治療手段的聯(lián)合應(yīng)用將成為研究熱點(diǎn)。與分子靶向治療聯(lián)合，分子靶向藥物能夠特異性作用于腫瘤細(xì)胞的特定靶點(diǎn)，阻斷腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。將分子靶向治療與TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療相結(jié)合，能夠從多個(gè)角度對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊，發(fā)揮協(xié)同增效作用。如索拉非尼是一種多靶點(diǎn)的分子靶向藥物，可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和血管生成。將索拉非尼與TACE聯(lián)合CIK細(xì)胞治療相結(jié)合，能夠顯著提高治療效果，延長(zhǎng)患者的生存期。與放療聯(lián)合，放療能夠通過(guò)高能射線直接殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)也能改變腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。TACE聯(lián)合抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療與放療聯(lián)合，可利用放療對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用和對(duì)免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用，進(jìn)一步增強(qiáng)免疫效應(yīng)細(xì)胞的活性和浸潤(rùn)能力，提高治療效果。對(duì)于一些局部晚期肝癌患者，在TACE治療后進(jìn)行放療，然后再聯(lián)合免疫效應(yīng)細(xì)胞治療，能夠有效控