液體除菌過濾器結(jié)構(gòu)原理及完整性檢測第一頁，共116頁。液體除菌過濾器結(jié)構(gòu)原理及完整性檢測第二頁，共116頁。7.0完整性測試–內(nèi)容7.1 完整性測試結(jié)果和細(xì)菌截留之間的關(guān)系

驗(yàn)證測試

生產(chǎn)用過濾器的完整性測試濾出液無菌保證7.2 產(chǎn)品濕潤完整性測試

產(chǎn)品濕潤起泡點(diǎn)測試起泡點(diǎn)值分析法

起泡點(diǎn)統(tǒng)計(jì)法產(chǎn)品濕潤擴(kuò)散流/順流測試

7.3 完整性測試自動儀器第三頁，共116頁。7.0完整性測試–內(nèi)容7.4 大濾殼多筒過濾器的完整性測試7.5完整性測試設(shè)備的確認(rèn)7.6 什么時(shí)候?qū)Τ夁^濾器進(jìn)行完整性測試

連續(xù)過濾使用前完整性測試的考慮因素過濾后完整性測試的考慮因素7.7 失敗分析/發(fā)現(xiàn)并解決問題

不充分濕潤的失敗分析第四頁，共116頁。過濾器的結(jié)構(gòu)不規(guī)則形狀的孔–有效的孔徑由截留決定

0.2μm過濾器的表面0.2μm過濾器的截面第五頁，共116頁。頂端和截面用每平方厘米5x108cfuB.diminuta挑戰(zhàn)0.2μm級的膜，這是膜的頂面和頂端20μm橫截面。20μm用細(xì)菌挑戰(zhàn)0.2μm膜*

通常膜的厚度是~160μm綠色圓圈標(biāo)注的是B.diminuta

細(xì)胞*Osumietal.,PDAJ.Pharma.Sci.&Technol.,v.50:pp.30-34,(1996)第六頁，共116頁。7.0完整性測試過濾器完整性測試的目標(biāo)細(xì)菌截留測試是破壞性的不能用于鑒別生產(chǎn)中使用的過濾器完整性測試是非破壞性的物理性測試可以用于預(yù)測細(xì)菌截留的效果發(fā)現(xiàn)影響濾出液無菌性的缺陷并非僅僅“發(fā)現(xiàn)過較大濾孔”確認(rèn)過濾器等同于供應(yīng)商在標(biāo)準(zhǔn)條件下驗(yàn)證了細(xì)菌截留性能的過濾器。過濾器廠商通過對過濾器就進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)，基于一系列測試數(shù)值為每個(gè)型號的過濾器設(shè)置物理測試要求。確認(rèn)膜類似于在過程相關(guān)條件下經(jīng)過了細(xì)菌截流驗(yàn)證的膜。第七頁，共116頁。什么是膜的完整性?完整的膜不完整的膜上游的污染物大于膜孔

下游存在污染物下游沒有污染物缺陷允許上游的污染物穿透第八頁，共116頁。7.0完整性測試過濾器完整性測試的原理在一系列壓力值下評估濕潤過濾膜的氣流特性膜上所有的孔必須充分沾濕。氣體在較低壓力下引入膜的上游。毛細(xì)管力阻止液體離開孔。氣體溶入液體，在濕的膜上擴(kuò)散開。氣體在下游釋放通常在大氣壓下第九頁，共116頁。7.0完整性測試過濾器完整性測試的原理由于上游的氣體壓力增加，

擴(kuò)散速度增加在增加的上游氣體壓力下，較大濾孔克服了毛細(xì)管力,液體從較大濾孔中排出敞開的孔允許大的氣體流通過大的氣體流>>擴(kuò)散流擴(kuò)散流和大的氣體流理論將在附錄A中進(jìn)一步討論。第十頁，共116頁。Figure7.0-1氣體在濕潤濾膜上擴(kuò)散 圖7.0-1顯示了氣體在低壓下擴(kuò)散漫過濕潤濾膜的孔，而液體在毛細(xì)管力的作用下留在孔里,允許“擴(kuò)散流”通過第十一頁，共116頁。圖7.0-2濕潤濾膜的起泡點(diǎn) 圖7.0-2顯示了氣流在較高壓力下穿過濕潤濾膜的孔，液體被擠出較大濾孔，允許“大的氣流”通過。第十二頁，共116頁。圖7.0-3

膜特性曲線圖測量氣體在壓力作用下的運(yùn)動情況被測量的氣流穿過的濕潤濾膜的孔徑和分布都一樣，只是測量區(qū)域不同。第十三頁，共116頁。圖7.0-3膜特性曲線圖上游低壓線性部分氣體擴(kuò)散穿過濕潤濾膜孔里的液體“擴(kuò)散流”隨著壓力的增加，氣流不再呈線性關(guān)系

從單純的擴(kuò)散流轉(zhuǎn)變?yōu)榇蟮臍饬骱蛿U(kuò)散流混合體“起泡點(diǎn)區(qū)”曲線圖的三個(gè)特征部分是膜過濾器完整性測試的基礎(chǔ)：123Continuednextslide第十四頁，共116頁。圖7.0-3膜特性曲線圖在“起泡點(diǎn)區(qū)”以上，在高壓作用下又變成線性相關(guān)了

大部分氣流是因?yàn)樽杂闪鲃拥臍怏w穿過了敞開的膜孔。小部分氣流是因?yàn)闅怏w擴(kuò)散穿過依舊濕的膜孔。曲線圖的三個(gè)特征部分是膜過濾器完整性測試的基礎(chǔ)：123第十五頁，共116頁。氣流決定完整性完整的膜液體打濕的不完整的膜液體打濕的使氣體壓力低于

起泡點(diǎn)區(qū)氣體壓力使液體離開較較大濾孔或缺陷處

大量氣流穿過膜液體停留在膜孔中，氣體溶解于液體中并擴(kuò)散

少量氣流穿過膜P使氣體壓力位于或大于

起泡點(diǎn)區(qū)P第十六頁，共116頁。7.1完整性測試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系物理完整性測試只有與過濾器截留特性結(jié)合起來才有意義細(xì)菌截留驗(yàn)證需要進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)來檢驗(yàn)細(xì)菌的通過情況細(xì)菌截留不能在生產(chǎn)用過濾器上進(jìn)行在實(shí)驗(yàn)室里把它和非破壞性的物理完整性測試聯(lián)系起來。第十七頁，共116頁。7.1完整性測試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系截留能力通過以下手段評估在標(biāo)準(zhǔn)測試條件下挑戰(zhàn)一個(gè)比一個(gè)更“緊實(shí)”的膜樣品分析細(xì)菌通過的結(jié)果觀察到的截留典型辨認(rèn)沒有細(xì)菌穿過情況下的物理測試值

聯(lián)系濾出液無菌性建立完整性測試要求。第十八頁，共116頁。圖7.1-1氣流特征數(shù)值和濾出液無菌性

使用只有孔徑分布不同的一系列過濾器比較氣流特征數(shù)值和的濾出液無菌性的關(guān)系

第十九頁，共116頁。用于證實(shí)除菌級過濾器完整性的典型非破壞性測試:起泡點(diǎn)測試擴(kuò)散流/順流測試壓力保持/衰減測試擴(kuò)散流/順流變化測試

用于親水和疏水膜過濾器都可以。可以人工實(shí)施，或使用完整性測試自動工具進(jìn)行。7.1完整性測試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系第二十頁，共116頁。起泡點(diǎn)測試

與膜上最大孔的有效直徑相關(guān)

截留作用的首要決定因素截留作用還決定于膜厚度+孔扭曲度+吸附作用,不能由起泡點(diǎn)直接決定 “起泡點(diǎn)”壓力的精確度隨著過濾面積的增加而減小根據(jù)觀察到的突增大氣流處的壓力來主觀決定最好應(yīng)用于較小面積膜過濾器清晰的“起泡點(diǎn)”壓力可能被“起泡點(diǎn)區(qū)”的高度擴(kuò)散氣流弄得模糊。7.1完整性測試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系第二十一頁，共116頁。7.1完整性測試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系擴(kuò)散流/順流測試

擴(kuò)散本身與孔的大小沒有直接關(guān)系反映總的多孔性和膜的厚度。提供了以下量化的工具：

建立最大氣流限制

制定的測試壓力小于最小起泡點(diǎn)值由過濾器廠商建立細(xì)菌挑戰(zhàn)研究和長期以來令人滿意的使用效果基于實(shí)驗(yàn)建立了可靠的聯(lián)系應(yīng)用于較大面積膜過濾器最適宜小面積膜過濾器顯示低擴(kuò)散流量第二十二頁，共116頁。多點(diǎn)測試?yán)L制氣流圖從低壓下的擴(kuò)散

到壓力增加后的起泡點(diǎn)區(qū)結(jié)合了起泡點(diǎn)和單點(diǎn)擴(kuò)散流/順流完整性測試的優(yōu)點(diǎn)顯示了孔徑的分布

對于小面積膜過濾器來說由于較低的擴(kuò)散流/順流而受到限制。7.1完整性測試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系第二十三頁，共116頁。驗(yàn)證測試驗(yàn)證建立了完整性測試方法/數(shù)值和細(xì)菌截留之間的關(guān)系。生產(chǎn)用過濾器單點(diǎn)完整性要求的基礎(chǔ)起泡點(diǎn)擴(kuò)散流/順流壓力保持/衰減

多點(diǎn)擴(kuò)散流/順流測試顯示擴(kuò)散流/順流曲線的斜度起泡點(diǎn)轉(zhuǎn)變區(qū)不同的液體情況下的變化

過濾器廠商建立單點(diǎn)測試要求時(shí)使用第二十四頁，共116頁。生產(chǎn)用過濾器的完整性測試

要得到可靠的結(jié)果，選擇測試的方法應(yīng)基于過濾器的性質(zhì)，產(chǎn)品以及過程條件

公認(rèn)的測試包括起泡點(diǎn)(單點(diǎn))擴(kuò)散流/順流(單點(diǎn))壓力保持/衰減(單點(diǎn))多點(diǎn)測試(擴(kuò)散流/順流+起泡點(diǎn))

每一種都有長處和限制

根據(jù)特定的條件來評估

附錄B包含更多關(guān)于過濾器完整性測試方法的討論。第二十五頁，共116頁。除菌過濾器的完整性測試是無菌性保證的基本要素但是僅靠完整性測試本身并不足以確保無菌。另外兩個(gè)因素必須到位:生產(chǎn)控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)過濾器廠商用它來確保膜和成品過濾器的質(zhì)量和一致性。特定產(chǎn)品的細(xì)菌截留研究證明由產(chǎn)品、過程條件和除菌級過濾器組成的特定組合能達(dá)到細(xì)菌挑戰(zhàn)測試的要求。濾出液的無菌性保證第二十六頁，共116頁。濾出液的無菌保證一旦這三個(gè)因素到位完整性測試與細(xì)菌截留相聯(lián)系過濾器生產(chǎn)控制和QA系統(tǒng)特定產(chǎn)品細(xì)菌截留驗(yàn)證研究完整性測試的限制被最小化

前面提到的任何完整性測試都可以在適當(dāng)情況下使用。

過濾器廠商和使用者應(yīng)確保所有的因素都到位并將持續(xù)保持到位。

第二十七頁，共116頁。使用一種恰當(dāng)?shù)臐駶櫫黧w是取得持續(xù)而精確的合格/失敗完整性測試數(shù)值的關(guān)鍵通常來說使用過濾器廠商推薦的液體。例如水或規(guī)定的酒精:水混合物。有些情況下，用產(chǎn)品作為濕潤流體可能是更恰當(dāng)?shù)谋仨殞φ諈⒄找旱臄?shù)值來決定適當(dāng)?shù)臏y試參數(shù)和要求。與細(xì)菌截留建立間接的關(guān)聯(lián)。7.2 產(chǎn)品濕潤完整性測試第二十八頁，共116頁?！爱a(chǎn)品濕潤”指一種溶劑，不是水，也不是一種產(chǎn)品或過程流體“產(chǎn)品濕潤”測試的結(jié)果不同是因?yàn)?濕潤流體的表面張力也指濕潤液體的粘性在擴(kuò)散流/順流的情況下測試氣體的溶解性測試氣體的擴(kuò)散能力(擴(kuò)散率).7.2 產(chǎn)品濕潤完整性測試第二十九頁，共116頁。驗(yàn)證“產(chǎn)品濕潤”完整性測試數(shù)值1.執(zhí)行最初研究2.取得持續(xù)的產(chǎn)品屬性數(shù)據(jù)定期測量產(chǎn)品表面張力與一種已確立的標(biāo)準(zhǔn)相比較定期測量起泡點(diǎn)值避免過程流體與濕潤流體相混合。

產(chǎn)品殘余或流體之間的反應(yīng)可能會妨礙徹底而穩(wěn)定地濕潤過濾膜。

7.2 產(chǎn)品濕潤完整性測試第三十頁，共116頁。決定多個(gè)批次過濾器樣品的起泡點(diǎn)值用參考流體濕潤用測試產(chǎn)品濕潤起泡點(diǎn)值受以下影響濕潤流體的表面張力濕潤流體的溫度還有濕潤流體的粘性表面活性劑的吸附性建立起泡點(diǎn)說明的兩個(gè)方法建議產(chǎn)品濕潤起泡點(diǎn)測試關(guān)于起泡點(diǎn)測試的更多討論見附錄B

第三十一頁，共116頁。選擇多個(gè)濾膜樣品起泡點(diǎn)值與膜上最大的那部分孔相關(guān)。可以使用濾盤把膜盤放入適當(dāng)?shù)墓潭ㄆ饔脺y試流體沖洗水或產(chǎn)品為每個(gè)盤上的盤進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn)去掉濕潤流體把膜弄干或用產(chǎn)品重新濕潤或沖洗（如果易混合的話）膜。執(zhí)行產(chǎn)品濕潤起泡點(diǎn)測試起泡點(diǎn)值的得出方法結(jié)果用于計(jì)算product-wet起泡點(diǎn)限值第三十二頁，共116頁。使用下面的公式計(jì)算產(chǎn)品濕潤膜的起泡點(diǎn)限值:把產(chǎn)品濕潤起泡點(diǎn)數(shù)據(jù)和最小水濕潤測試限值相聯(lián)系(等式1)其中:PBPmin=最小產(chǎn)品濕潤起泡點(diǎn) (經(jīng)過驗(yàn)證的最小產(chǎn)品濕潤起泡點(diǎn))WBPmin=最小水濕潤起泡點(diǎn)

(細(xì)菌截流測試過濾器的最小水濕潤起泡點(diǎn))PBPavg=平均產(chǎn)品濕潤起泡點(diǎn)WBPavg=平均水濕潤起泡點(diǎn)

起泡點(diǎn)值的得出方法第三十三頁，共116頁。起泡點(diǎn)值的統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算改正后的產(chǎn)品濕潤起泡點(diǎn)用于生產(chǎn)中產(chǎn)品過濾的較低可接受起泡點(diǎn)

包括在產(chǎn)品濕潤起泡點(diǎn)測量基礎(chǔ)上估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)提供合理依據(jù)

指出產(chǎn)品濕潤起泡點(diǎn)值由于以下原因有差異測量差異過濾器之間以及不同批次過濾器之間的差異產(chǎn)品批次之間的差異使用學(xué)生們常用的T-分布法。第三十四頁，共116頁。統(tǒng)計(jì)方法公式:(等式1a)其中：CPBP =改正后的產(chǎn)品濕潤起泡點(diǎn) (生產(chǎn)過濾器使用的起泡點(diǎn)限值)PBPmin=最小產(chǎn)品濕潤起泡點(diǎn)

(經(jīng)驗(yàn)證的最小產(chǎn)品濕潤起泡點(diǎn))tα,df =t表中的t值(與alpha的置信水以及自由度有關(guān))s =標(biāo)準(zhǔn)偏差A(yù)ppendixCcontainsacorrectedproduct-wettedbubblepointexample.起泡點(diǎn)值的統(tǒng)計(jì)方法第三十五頁，共116頁。兩步法:決定產(chǎn)品濕潤測試的壓力和產(chǎn)品濕潤起泡點(diǎn)的方法相同結(jié)果取決于流體和膜之間的相互作用

2.決定產(chǎn)品的擴(kuò)散流/順流速度，與參考濕潤流體相對比。產(chǎn)品濕潤擴(kuò)散流/順流測試第三十六頁，共116頁。測試壓力公式:其中:TPPW = 測試壓力,產(chǎn)品濕潤

(因表面張力而不同)MTPWW = 廠商測試壓力，水濕潤

(或其他測試溶劑,見附錄B)PBPavg = 平均產(chǎn)品濕潤起泡點(diǎn)WBPavg = 平均水濕潤起泡點(diǎn)等式2產(chǎn)品濕潤擴(kuò)散流/順流測試第三十七頁，共116頁。過濾組件要重復(fù)進(jìn)行幾次水濕潤測試如果能精確地決定氣流，可以使用小規(guī)模的裝置采用過濾器廠商規(guī)定的壓力弄干過濾組件，用產(chǎn)品重新濕潤(或沖洗)重復(fù)進(jìn)行幾次產(chǎn)品濕潤擴(kuò)散流/順流測試適當(dāng)時(shí)使用調(diào)整過的測試壓力使用下面的公式計(jì)算擴(kuò)散流/順流測試限值:產(chǎn)品濕潤擴(kuò)散流/順流測試第三十八頁，共116頁。擴(kuò)散/順流公式:(等式3)其中:DFLpw=產(chǎn)品濕潤擴(kuò)散流/順流限值DFLww=水濕潤擴(kuò)散流/順流限值DFPw=產(chǎn)品濕潤擴(kuò)散流/順流DFww=水濕潤擴(kuò)散流/順流產(chǎn)品濕潤擴(kuò)散流/順流測試第三十九頁，共116頁。擴(kuò)散流/順流測試壓力(和起泡點(diǎn))受以下影響:濕潤流體和過濾膜之間的相互作用表面張力，溫度和接觸濕潤角度擴(kuò)散流/順流限值受以下影響:測試氣體在濕潤流體中的溶解性穿過濕潤流體的擴(kuò)散率不受流體與過濾器之間相互作用的影響可以使用一個(gè)(或更多)過濾器決定流量

測試結(jié)果的差異可以通過重復(fù)幾次地將一個(gè)（或更多）過濾器用參考流體(如水）濕潤后測試，接著重復(fù)幾次地將相同的過濾器用產(chǎn)品濕潤后測試，取平均值。產(chǎn)品濕潤擴(kuò)散流/順流測試第四十頁，共116頁。7.3 完整性測試自動儀器人工完整性測試需要下游的操作可能影響下游系統(tǒng)的無菌性自動完整性測試裝置從過濾器的上游(非無菌)開始執(zhí)行完整性測試

確保無菌性在測試過程中不受影響自動儀器必須經(jīng)過確認(rèn)包括硬件和軟件(Section7.5)向儀器廠商索要

文件關(guān)于確認(rèn)的信息第四十一頁，共116頁。相比人工測試的優(yōu)點(diǎn):敏感度更高壓力傳感器，流量表操作人員可變性最小化結(jié)果的重復(fù)性更高測試結(jié)果可打印存檔軟件安全性好確保系統(tǒng)無菌

只接觸上游7.3 完整性測試自動儀器第四十二頁，共116頁。7.4 大濾殼多筒過濾器的完整性測試無論擴(kuò)散流/順流測試和起泡點(diǎn)測試都可以用于測試小型的或大型的過濾器。

對于大型過濾組件30”過濾器或多個(gè)濾筒擴(kuò)散流的積累增加可能會減小完整性測試的實(shí)際有效性。對于這些情況的各種解決辦法改裝系統(tǒng)，改變測試要求

基于風(fēng)險(xiǎn)評估征求過濾器廠商的建議第四十三頁，共116頁。7.4 大濾殼多筒過濾器的完整性測試需要考慮的各點(diǎn)起泡點(diǎn)測試當(dāng)接近最小起泡點(diǎn)壓力時(shí)，總積累氣流可能會掩蓋某個(gè)單個(gè)邊緣不完整模塊的起泡點(diǎn)轉(zhuǎn)化。

整個(gè)組件的明顯起泡點(diǎn)可能比最低起泡點(diǎn)濾筒的起泡點(diǎn)高，有可能導(dǎo)致氣流的不通過，從而不能檢查出不完整過濾器。第四十四頁，共116頁。7.4 大濾殼多筒過濾器的完整性測試需要考慮的各點(diǎn)擴(kuò)散/順流測試總積累氣流在規(guī)定測試壓力下同樣可能掩蓋某個(gè)單個(gè)不完整過濾器的氣流的增加。

總擴(kuò)散流可能低于用單個(gè)模塊最大擴(kuò)散流限值乘以組件中模塊的個(gè)數(shù)得到的限值（線性倍增限值).這有可能導(dǎo)致氣流的不通過從而不能檢查出不完整過濾器。

第四十五頁，共116頁。7.4 大濾殼多筒過濾器的完整性測試一個(gè)辦法是得出一個(gè)低于線性倍增限值的組件特定值

線性限值=單個(gè)模塊限值xn個(gè)模塊非線性限值=線性限值–安全限度減少氣流不通過的風(fēng)險(xiǎn)

由于整體組件的掩蓋作用不能檢查出位于邊緣的不完整模塊。為使該方法更具合理性，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估非線性限值可能增加失敗的風(fēng)險(xiǎn)如果組件的擴(kuò)散氣流超過了修正后的限值，可以測試單個(gè)的過濾器來證實(shí)完整性第四十六頁，共116頁。7.5完整性測試設(shè)備的確認(rèn)與其他測試設(shè)備的確認(rèn)類似。涉及確認(rèn)和設(shè)備開發(fā)文件由設(shè)備廠商建立

文件為過濾器使用者確認(rèn)文件包的一部分操作確認(rèn)(OQ)應(yīng)覆蓋設(shè)備的主要功能可以不覆蓋所有的功能和構(gòu)造組合。

第四十七頁，共116頁。7.5完整性測試設(shè)備的確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)評估應(yīng)包括檢查設(shè)備主要功能的步驟檢查錯誤的條件和信息數(shù)據(jù)的控制:正確的數(shù)據(jù)輸入和輸出，避免錯誤輸入測量本身的確認(rèn)精確度和限值測量壓力和/或氣流的完整性測試設(shè)備應(yīng)該用相關(guān)的校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)根據(jù)當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)建立記錄

第四十八頁，共116頁。7.5完整性測試設(shè)備的確認(rèn)典型的確認(rèn)活動:方案評估測試參數(shù)，測試方法為裝置和測試制定方案裝置敏感性評估裝置啟動裝置校準(zhǔn)

執(zhí)行完整性測試起泡點(diǎn)，擴(kuò)散流/順流，壓力保持完整性測試執(zhí)行評估 (接下張幻燈片)第四十九頁，共116頁。7.5完整性測試設(shè)備的確認(rèn)典型的確認(rèn)活動:測試其他功能決定體積失敗模式拒絕無效輸入測試打印評估計(jì)算機(jī)軟件評估口令保密確認(rèn)次要功能評估日期/時(shí)間,記憶,清潔第五十頁，共116頁。當(dāng)過濾器的目的是除菌時(shí)，應(yīng)進(jìn)行完整性測試選擇在線測試還是外部測試取決于過程在線測試同樣確保裝置的完整性建議進(jìn)行使用前和過濾后（使用后）完整性測試GMP要求使用后測試對使用前測試的監(jiān)管要求因地區(qū)而不同使用前和使用后測試的目的不同

7.6 什么時(shí)候?qū)Τ夁^濾器進(jìn)行完整性測試

第五十一頁，共116頁。使用前完整性測試高度模仿細(xì)菌截留研究中使用的測試條件測試數(shù)值與那些研究中得到的數(shù)據(jù)高度相關(guān)

可以在滅菌前進(jìn)行，更推薦在滅菌后（使用前）進(jìn)行滅菌前測試能確定過濾器完整、孔徑大小適合，在濾殼中的安裝適當(dāng)。

滅菌后完整性測試還能顯示滅菌器是否在滅菌過程中遭受了損害。進(jìn)行滅菌后完整性測試時(shí)確保系統(tǒng)的下游保持無菌7.6 什么時(shí)候?qū)Τ夁^濾器進(jìn)行完整性測試第五十二頁，共116頁。使用后(過濾后)完整性測試檢查過濾過程中可能出現(xiàn)的泄漏或穿孔。

可能受濕潤特征變化的影響可能受大量顆粒介入的影響由于明顯的堵塞和涌量減弱導(dǎo)致多孔性發(fā)生變化？7.6 什么時(shí)候?qū)Τ夁^濾器進(jìn)行完整性測試第五十三頁，共116頁。使用前（過濾后）完整性測試與過濾前完整性測試數(shù)值相比較濕潤變化導(dǎo)致起泡點(diǎn)降低或擴(kuò)散流/順流增加？多孔性降低導(dǎo)致擴(kuò)散流/順流減弱?大孔的堵塞導(dǎo)致起泡點(diǎn)值升高？不要放過發(fā)現(xiàn)災(zāi)難性錯誤的機(jī)會如果不做使用前測試，那么如果在過濾前過濾器出現(xiàn)多孔性的改變或大孔的堵塞，可能會掩蓋膜的缺陷，導(dǎo)致非無菌過濾7.6 什么時(shí)候?qū)Τ夁^濾器進(jìn)行完整性測試第五十四頁，共116頁。如果一個(gè)過濾器已經(jīng)過驗(yàn)證對某個(gè)產(chǎn)品除菌它必須成功地通過使用后完整性測試如果需要連續(xù)過濾，并且已經(jīng)過驗(yàn)證對某個(gè)產(chǎn)品除菌

該過濾器組合被認(rèn)為是滅菌裝置

其中的所有滅菌級過濾器必須成功通過使用后完整性測試連續(xù)過濾第五十五頁，共116頁。對兩個(gè)過濾器連續(xù)進(jìn)行滅菌后使用前完整性測試可能比較困難

測試第二個(gè)過濾器時(shí)可能影響第一個(gè)過濾器下游的無菌性。咨詢過濾器廠商的建議。連續(xù)過濾第五十六頁，共116頁。冗余過濾在過濾器組合中放入一個(gè)額外的滅菌級過濾器，以確保避免產(chǎn)品的損失。在主除菌過濾器完整性失敗情況下發(fā)揮作用該額外過濾器不需要使用后完整性測試，除非主過濾器失敗。如果第二個(gè)(冗余)過濾器通過了使用后完整性測試，該批產(chǎn)品可以作為無菌產(chǎn)品放行。

主過濾器位于過濾組合的頂端連續(xù)過濾第五十七頁，共116頁。對于要求連續(xù)完整性測試的過程

(如兩個(gè)過濾器連續(xù)滅菌的情況下)滅菌過程中所有的閥門都必須完全打開，以允許蒸汽穿透。每個(gè)過濾器必須單獨(dú)測試。

可能需要維持兩個(gè)過濾器之間液體通道的無菌性預(yù)防措施包括利用更多的除菌過濾器放出來自第一個(gè)過濾器的完整性測試氣體將測試氣體用于第二個(gè)過濾器的完整性測試 (接下張幻燈片)連續(xù)過濾第五十八頁，共116頁。要測試第二個(gè)過濾器在第一個(gè)過濾器和第二個(gè)過濾器之間使用閥門

關(guān)閉該閥門使第二個(gè)過濾器與第一個(gè)過濾器隔絕在第二個(gè)過濾器濾殼的完整性測試點(diǎn)上安裝完整性測試軟管（氣壓）關(guān)閉放氣閥(測試第一個(gè)過濾器時(shí)是開放的）

正常測試第二個(gè)過濾器所有步驟必須在無菌情況下執(zhí)行使用的氣體必須經(jīng)過過濾器除菌，以避免兩個(gè)過濾器之間連接處不被污染。連續(xù)過濾第五十九頁，共116頁。測試前應(yīng)用液體沖洗過濾器以使膜濕潤

使用前完整性測試考慮因素滅菌前測試最好在過程中（在線）測試過濾器也可能有出于過程的考慮需要線下測試的情況

滅菌后避免影響無菌性必須在無菌條件下收集濕潤流體

加壓和測量在過濾器的上游進(jìn)行過濾器起無菌屏障的作用第六十頁，共116頁。對于連續(xù)(冗余)過濾器裝置，應(yīng)該濕潤第一個(gè)過濾器如果該過濾器失敗，可以測試第二個(gè)過濾器如果兩個(gè)過濾器之間的空間需要維持無菌（測試氣體必須無菌），就更復(fù)雜了

如果通過第一個(gè)過濾器測試第二個(gè)過濾器，首先必須超過第一個(gè)過濾器的起泡點(diǎn)從大孔擠出液體第一個(gè)過濾器必須允許測試氣體的自由流動使用前完整性測試考慮因素第六十一頁，共116頁。完整性測試基于過濾膜之間的壓差下游一側(cè)應(yīng)該向大氣開放或者必須空間足夠大，以避免壓力增加或者下游一側(cè)的壓力可以控制，上游壓力隨之調(diào)整，以保持特定的壓差如果下游壓力顯著增加則測試沒有意義使用前完整性測試考慮因素第六十二頁，共116頁。過濾后測試的時(shí)間過濾后完整性測試應(yīng)該盡快完成。

或者把過濾器貯存在避免細(xì)菌生產(chǎn)的條件下，如冷藏如果把過濾器冷藏了，在進(jìn)行完整性測試前要使其與周圍溫度達(dá)到一致。

然后盡快進(jìn)行完整性測試

避免使過濾器上的產(chǎn)品殘留干燥不要讓膜干掉盡可能在存貯前去除產(chǎn)品使用一種適當(dāng)?shù)娜軇_洗使用后過濾器 (接下張幻燈片)過濾后完整性測試考慮因素第六十三頁，共116頁。過濾后測試的時(shí)間(續(xù))完整性測試后不要丟棄過濾器，直到測試結(jié)果經(jīng)過了檢查。

貯存條件和時(shí)間應(yīng)適當(dāng)，避免產(chǎn)生不良影響過濾器的完整性完整性測試結(jié)果過濾后完整性測試考慮因素第六十四頁，共116頁。7.7 失敗分析/發(fā)現(xiàn)并解決問題

如果一個(gè)除菌過濾器在完整性測試中失敗它可能遭受了損害，或者可能有其他原因

這些原因包括組裝不正確(封閉不完全)濕潤不完全(見第節(jié))應(yīng)在操作程序中寫明過濾器失敗調(diào)查或重新測試的方案第六十五頁，共116頁。7.7 失敗分析/發(fā)現(xiàn)并解決問題要把過濾器損害與測試問題或操作問題區(qū)別開來，可以采取以下核實(shí)步驟:選擇了恰當(dāng)?shù)耐暾詼y試應(yīng)用了正確的測試參數(shù)采用了正確的濕潤流體和濕潤程序測試系統(tǒng)沒有泄漏測試過程中液體和周圍溫度在規(guī)定范圍內(nèi)設(shè)備經(jīng)過了適當(dāng)校準(zhǔn)測試裝置組裝恰當(dāng)，功能正常安裝了正確的過濾器第六十六頁，共116頁。7.7 失敗分析/發(fā)現(xiàn)并解決問題要確認(rèn)糾正措施有效，可以采取重復(fù)測試步驟

根據(jù)要求重新濕潤過濾器重復(fù)完整性測試如果過濾器完整性測試又一次失敗，可以采用更具侵略性的濕潤條件,增加沖洗量/時(shí)間增加壓力差和/或應(yīng)用背壓進(jìn)行完整性測試(不是“重復(fù)測試”) (接下張幻燈片)第六十七頁，共116頁。7.7 失敗分析/發(fā)現(xiàn)并解決問題果過濾器完整性測試又一次失敗，可以采取以下步驟:用一種表面張力更低的參考流體來進(jìn)行完整性測試獨(dú)立于過濾器完整性評估過濾器的可濕性變化如果過濾器使用參考流體失敗過濾器完整性測試失敗(不完整)如果過濾器在失敗分析過程中的任何一點(diǎn)通過了完整性測試可以認(rèn)為其是完整的，能夠得到無菌的液體。圖7.7-1提供了一個(gè)可以用于評估完整性測試失敗的決策樹第六十八頁，共116頁。圖7.7-1完整性測試失敗

分析決策樹

–1/3第六十九頁，共116頁。Figure7.7-1完整性測試失敗

分析決策樹

–2/3第七十頁，共116頁。Figure7.7-1完整性測試失敗

分析決策樹

–3/3第七十一頁，共116頁。不充分濕潤失敗分析過濾器完整性測試失敗通常是由過濾器濕潤不充分引起的測試物理性質(zhì)要求有濕潤的液體層所有的濾孔都必須被液體完全潤濕潤濕不完全可能會導(dǎo)致以下情況：不充分的沖洗，無法潤濕所有濾孔吸附疏水性的污染物吸附其他配方中的成分濾膜的濕潤特性發(fā)生改變可能會影響完整性測試的結(jié)果例如：上游的管材可能會濾入產(chǎn)品物流中濾膜的吸附作用會影響濕潤特性可能會導(dǎo)致完整性測試失敗第七十二頁，共116頁。不充分濕潤失敗分析下列因素對濾膜的濕潤有影響：濾膜聚合物一些聚合物較其他聚合物更容易濕潤膜材料的臨界濕潤表面張力濾孔尺寸小的濾孔濕潤更困難潤濕液一些潤濕液會與過濾器的聚合物發(fā)生不利的相互作用產(chǎn)品殘留可以改變膜表面的濕潤性（親水性）對潤濕液或較小的表面張力有排斥作用

(接下張幻燈片)第七十三頁，共116頁。不充分濕潤失敗分析下列因素對濾膜的濕潤有影響：壓力條件，比如背壓用過濾器廠商推薦的壓力條件濕潤濾膜矩陣溫度條件溫度對潤濕液的表面張力有影響污染物表面活性對膜的濕潤性會有不利影響（與產(chǎn)品殘留相同）第七十四頁，共116頁。不充分濕潤失敗分析為了避免濕潤性的問題，應(yīng)遵循過濾器廠商推薦的條件一些工藝和應(yīng)用可能未包含在廠商的使用說明中要對這些情況進(jìn)行根本的原因分析和失敗調(diào)查，以避免將來再次發(fā)生同樣的問題故障排除的步驟在第7.7節(jié)中講述過圖7.7-1提供了決策樹其他故障排除資料見附錄D

為執(zhí)行指定的濕潤程序以及人工或自動的完整性測試，工作人員需要經(jīng)過充分培訓(xùn)第七十五頁，共116頁。10.附錄附錄A:擴(kuò)散流(完整性測試)理論附錄B:完整性測試的無損物理方法附錄C:根據(jù)計(jì)算得到的產(chǎn)品濕潤起泡點(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)調(diào)整附錄D:完整性測試故障分析指南第七十六頁，共116頁。附錄A:完整性測試?yán)碚摐y試氣體對大氣壓的擴(kuò)散量，是所用測試壓力的函數(shù)“擴(kuò)散方程”(Fick定律):其中：N=測試氣體的擴(kuò)散量D=通過潤濕液的測試氣體的擴(kuò)散系數(shù)H=測試氣體在潤濕液中的溶解度P=所用的壓差=結(jié)構(gòu)的總的孔隙度L=濕潤層的厚度N=

DHPL

等式4第七十七頁，共116頁。附錄A:完整性測試?yán)碚摑櫇褚海瑴y試氣體，過濾器的厚度，孔隙度和面積是固定的擴(kuò)散方程可進(jìn)一步變?yōu)椋浩渲校篎=擴(kuò)散流的體積K1=比例常數(shù)P=所用的壓差注意流速與孔徑大小相關(guān)方程預(yù)測了一個(gè)線性關(guān)系F=K1P氣體P2氣體P1擴(kuò)散P1>P2等式5第七十八頁，共116頁。附錄A:完整性測試?yán)碚摎怏w的摩爾通量與孔徑大小有關(guān)前提是濾孔被潤濕液所填滿擴(kuò)散流與測試壓力呈線性相關(guān)測試壓力升高、潤濕液從濾孔中排出時(shí)，線性關(guān)系消失一旦開放最大的濾孔(起泡點(diǎn))，會出現(xiàn)大量的(粘性)氣流除了以下情況：擴(kuò)散流通過未開放的濾孔第七十九頁，共116頁。負(fù)率A:完整性測試?yán)碚搶τ诹鹘?jīng)汽缸的氣流，Hagen-Poiseuille方程建立了測試氣體粘性流的模型“BulkFlow方程”:其中：Q=測試氣體的體積流量P=所用的壓差d=毛細(xì)管直徑=測試氣體的粘度L=測試氣體必須要通過的長度Q=

Pd4128L等式6第八十頁，共116頁。附錄A:完整性測試?yán)碚撃骋粸V孔對粘性流開放時(shí)的壓力可以通過Laplace柱狀毛細(xì)管關(guān)系式計(jì)算“起泡點(diǎn)方程“:等式7其中：p=特定濾孔打開時(shí)的壓差k=最大濾孔的形狀矯正系數(shù)=潤濕液的表面張力=液體與濾膜之間的接觸(“濕潤的”)角d=最大濾孔的直徑P=

4kcos

d第八十一頁，共116頁。附錄A:完整性測試?yán)碚摽讖脚c測試壓力之間的反向關(guān)系需要迫使液體離開濾孔如果潤濕液和濾膜的表面化學(xué)保持恒定，方程可簡化為：其中;d=最大濾孔的直徑K2=比例常數(shù)P=一個(gè)特定濾孔打開時(shí)的壓差d=K2PP2AirWaterd

等式8第八十二頁，共116頁。附錄A:完整性測試?yán)碚摂U(kuò)展的完整性測試檔案對完整性測試?yán)碚撟隽撕芎玫母爬▓D7.1-1中濕潤過濾器的氣流性質(zhì)是所用測試壓力的函數(shù)較低的測試壓力(1)處的線性部分與等式4或5所描述的擴(kuò)散流參量有關(guān)粘性流動成為較高壓力下的主要轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制(3)由擴(kuò)散到大流量的轉(zhuǎn)變(擴(kuò)散加上粘性流)代表了孔徑分布的最大端，因?yàn)檩^大的濾孔避開了潤濕液等式8中所用的測試壓力可以用來計(jì)算濾膜最大孔隙的相對尺寸第八十三頁，共116頁。附錄B:完整性測試的無損物理方法起泡點(diǎn)測試前提條件：

Cylinders可以代表膜孔液體由于表面張力而被滯留在毛細(xì)管內(nèi)使液體離開濾孔所需的最小氣壓是孔徑的直接函數(shù)液體首先從最大濾孔中被置換測量：通過濕潤濾膜最大濾孔的大量測試氣體的壓力其他影響因素：潤濕液的表面張力膜表面的濕潤接觸角濾孔的形狀和彎曲度第八十四頁，共116頁。附錄B:完整性測試的無損物理方法起泡點(diǎn)試驗(yàn)沒有標(biāo)準(zhǔn)的參考方法每種膜聚合物和表面化學(xué)、結(jié)構(gòu)、潤濕液組合、方法、儀器和表面積的結(jié)果都具有特異性只有最大濾孔的說明不能用來直接計(jì)算孔徑不能說明最大濾孔的數(shù)量對細(xì)菌截留的概率有影響(如果生物體小于濾孔)第八十五頁，共116頁。附錄B:完整性測試的無損物理方法起泡點(diǎn)試驗(yàn)試驗(yàn)可人工執(zhí)行，通過在上游使?jié)駶櫟臑V膜受到測試氣體的壓力濾膜下游的管浸入液體中。

可以觀察到穩(wěn)定氣泡流處的壓差，即為起泡點(diǎn)。

圖B-1所示為人工進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn)的典型測試儀器。第八十六頁，共116頁。附錄B:完整性測試的無損物理方法典型的人工起泡點(diǎn)試驗(yàn)的測試儀器圖B-1第八十七頁，共116頁。起泡點(diǎn)的人工測試靈敏的、可視技術(shù)，應(yīng)用于濾盤和其他表面積較小的濾膜鑄膜的質(zhì)量保證測試檢測主要和次要的缺陷以及尺寸不符合要求的濾孔與細(xì)菌截留試驗(yàn)相關(guān)聯(lián)通常對于表面積較大的過濾器是可靠的以下情況除外：擴(kuò)散流通過薄膜掩模時(shí)，來自于開放(最大)濾孔的總體流速有限的可比性沒有定量的參考方法沒有定量的終點(diǎn)閾值范圍主觀的終點(diǎn)測定附錄B:完整性測試的無損物理方法第八十八頁，共116頁。起泡點(diǎn)的人工測試-注意事項(xiàng)：緩慢增加壓力每次增加都使壓力趨于穩(wěn)定如果壓力增加過快，起泡點(diǎn)的測量值會偏大如果不對濾膜進(jìn)行再次潤濕，測試可能無法重復(fù)盡量減少下游的連接，并避免扭曲下游管道對系統(tǒng)進(jìn)行檢漏清楚識別作為大氣流的起泡點(diǎn)最常見的錯誤是對于非大流量氣泡的錯誤識別一些氣泡是由于擴(kuò)散而出現(xiàn)的

自由流動的空氣是氣泡出現(xiàn)的指征，而不是最早出現(xiàn)的氣泡附錄B:完整性測試的無損物理方法接下張幻燈片第八十九頁，共116頁。起泡點(diǎn)的人工測試-注意事項(xiàng)：人工進(jìn)行起泡點(diǎn)測試，在操作者間可能會有主觀的不同操作者應(yīng)該接受培訓(xùn)，以便進(jìn)行測試并對結(jié)果作出解釋使上游容量保持在最低水平如果上游容量很高，壓力增長之間的穩(wěn)定時(shí)間可能會更長在特定范圍內(nèi)維持溫度不變附錄B:完整性測試的無損物理方法第九十頁，共116頁。起泡點(diǎn)的人工測試–屬性的測試：相對較快，穩(wěn)定時(shí)間短與膜孔徑直接相關(guān)聯(lián)對于小面積到中等面積的過濾器來說比較容易執(zhí)行容易建立細(xì)菌截留與物理完整性測試值之間的相關(guān)性如果擴(kuò)散流明顯低于起泡點(diǎn)，膜面積較大的系統(tǒng)的靈敏度可能受到限制人工測試需要下游(比如無菌端)操作附錄B:完整性測試的無損物理方法第九十一頁，共116頁。擴(kuò)散流/順流測試用于表面積大的濾膜高度褶皺的過濾筒裝有多個(gè)過濾部件

氣壓下的濕潤濾膜測試壓力略低于大流量/起泡點(diǎn)區(qū)域氣體分子通過擴(kuò)散作用，經(jīng)過充滿液體的濾孔，遵循Fick定律擴(kuò)散速率與下例因素成正比：所用的氣壓，

膜的表面積和孔隙度濕潤厚度測試氣體在潤濕液中的溶解度和擴(kuò)散系數(shù)證明未達(dá)到大量起泡點(diǎn)的定量測量，確認(rèn)完整性附錄B:完整性測試的無損物理方法第九十二頁，共116頁。擴(kuò)散流/順流測試定量測量通過濾膜的總擴(kuò)散量以及通過任意開放濾孔的流量擴(kuò)散流+低水平流量=“前進(jìn)”流證明大流量的“起泡點(diǎn)”未達(dá)到確認(rèn)對濾膜表面積的適用性表面積較小的過濾器，比如平面濾盤，擴(kuò)散/前進(jìn)氣流可能會過低而無法準(zhǔn)確測量。

對于表面積大的過濾器租金，比如高度褶皺的過濾筒或多個(gè)濾筒的部件，擴(kuò)散流/順流很明顯并可以定量測量附錄B:完整性測試的無損物理方法第九十三頁，共116頁。擴(kuò)散流/順流測試對于每個(gè)過濾器，用戶應(yīng)使用廠商推薦的測試方法保證方法是恰當(dāng)?shù)牟⑶沂墙?jīng)過驗(yàn)證的擴(kuò)散流的測量：在恒定測試壓力下，濕潤濾膜的下游上游通過測量要求的氣流而保持恒定的測試壓力

通過將過濾器用恰當(dāng)?shù)囊后w潤濕并浸入過量液體中來進(jìn)行試驗(yàn)的操作

對上游加壓以測量擴(kuò)散流/順流

附錄B:完整性測試的無損物理方法第九十四頁，共116頁。擴(kuò)散流/順流的人工測試附錄B:完整性測試的無損物理方法Theinvertedburetteormeasuringcylinder,filledwithliquidforcollectionofdiffusedgas,canbereplacedwithanappropriategasflowmeter第九十五頁，共116頁。擴(kuò)散流/順流-注意事項(xiàng)：盡量減小下游連接和容量避免扭曲下游管道系統(tǒng)檢漏用恰當(dāng)?shù)姆椒ㄊ褂萌萘渴占萜魇褂弥睆阶钚『烷L度最短的下游管道以保證流動將上游容量保持在最低水平

很高的上游容量，允許適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定時(shí)間在整個(gè)測試過程中維持穩(wěn)定的溫度加壓后允許足夠的平衡時(shí)間按照廠商規(guī)定的壓力進(jìn)行測試附錄B:完整性測試的無損物理方法接下張幻燈片第九十六頁，共116頁。擴(kuò)散流/順流–測試屬性：為表面積較大的濾筒和組件提供更好的靈敏度對氣流的客觀、定量測量與細(xì)菌截留有相關(guān)性如第7.1節(jié)中所討論可能對溫度波動敏感人工測試需要下游操作(無菌端)附錄B:完整性測試的無損物理方法第九十七頁，共116頁。壓力保持/衰減測試上游擴(kuò)散流/順流的間接測試過濾器濕潤以后，將過濾器組件加壓以對設(shè)置進(jìn)行預(yù)確認(rèn)，然后將其從壓力源中分離出

Lowpressureforgrossintallationtest與完整性測試相關(guān)的擴(kuò)散流/順流測試壓力以在一個(gè)特定時(shí)間段內(nèi)的壓力衰退而定量測量通過濾膜的氣流壓力衰退是一個(gè)函數(shù)，表示隨著時(shí)間推移，在一定的上游容量內(nèi)通過過濾器的擴(kuò)散流/順流通過其與擴(kuò)散流/順流測試的關(guān)系，和細(xì)菌截留有間接的相關(guān)性附錄B:完整性測試的無損物理方法第九十八頁，共116頁。壓力保持/衰減測試對于指定的過濾器組件和管路系統(tǒng)，允許的壓力降是唯一的過濾器廠商未公布計(jì)算要考慮以下條件：在一定壓力下擴(kuò)散流/順流的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)恒定的溫度上游系統(tǒng)容量測試的時(shí)間

測試有以下要求：系統(tǒng)上游容量的測量計(jì)算允許的壓力降附錄B:完整性測試的無損物理方法第九十九頁，共116頁。壓力保持/衰減測試測量擴(kuò)散氣流(主要是空氣或氮?dú)?通過所有的濕潤濾孔,大量氣流通過較大的非濕潤濾孔對于上游沒有泄漏的系統(tǒng)，將預(yù)先確定的氣壓用于濕潤過濾器的時(shí)候把即將供應(yīng)的氣體隔離之后，上游的壓力衰退在一些關(guān)鍵應(yīng)用中，上游完整性測試是非常有用的可以在不影響下游系統(tǒng)無菌性的情況下進(jìn)行附錄B:完整性測試的無損物理方法第一百頁，共116頁。壓力保持/衰減測試是通過過濾器的氣流和過濾系統(tǒng)上游容量的函數(shù)

壓力保持/衰減測試將確認(rèn)包括密封性在內(nèi)的整個(gè)設(shè)備的完整性

在作出過濾器組件不完整的結(jié)論之前，需要對密封完整性的缺陷進(jìn)行錯誤分析如果壓力衰退低于最大允許值，過濾器通過物理完整性測試

如果衰退和伴隨的壓降超過了相關(guān)的最大允許值，測試會失敗，需要進(jìn)行調(diào)查分析(見第7.7節(jié))附錄B:完整性測試的無損物理方法第一百零一頁，共116頁。壓力保持/衰減測試物理?xiàng)l件必須要保持恒定下列因素會影響測試：溫度的相互作用系統(tǒng)容量和過濾器面積該測試通常在以下情況下執(zhí)行：預(yù)處理,滅菌后除菌過濾后附錄B:完整性測試的無損物理方法第一百零二頁，共116頁。壓力保持/衰減的測試儀器附錄B:完整性測試的無損物理方法第一百零三頁，共116頁。壓力保持/衰減測試–注意事項(xiàng)系統(tǒng)上游不應(yīng)發(fā)生泄漏需測定上游容量需要最大允許壓力衰退的計(jì)算上游容量應(yīng)保持在盡量低的水平較低的容量會導(dǎo)致溫度變化的靈敏度增加過濾器下游的排氣口與大氣相同在開始之前允許有足夠的穩(wěn)定時(shí)間穩(wěn)定時(shí)間隨著上游容量和過濾器表面積的增加而增加

附錄B:完整性測試的無損物理方法第一百零四頁，共116頁。壓力保持/衰減測試–注意事項(xiàng)精確的壓力計(jì)或傳感器，在測試過程中測定壓力衰退如果相對于壓力計(jì)或傳感器的靈敏度，壓力降低速率非常小，則測試時(shí)間可能需要延長維持特定的溫度，確保在完整性測試過程中溫度不發(fā)生變化附錄B:完整性測試的無損物理方法第一百零五頁，共116頁。壓力保持/衰減測試–屬性操作相對容易無需下游操作于細(xì)菌截留有相關(guān)性在第7.1節(jié)中和接下來都有討論隨著系統(tǒng)上游容量的增加，靈敏度降低使用的壓力傳感器限制了解決方法需要確定用于測試的工藝條件包括溫度和加壓用的氣體附錄B:完整性測試的無損物理方法第一百零六頁，共116頁。完整性測試的