代謝相關脂肪性肝病多器官損傷的病理機制2025要慢性肝病之一，患病率高達31%,并與代謝綜合征密切相關。代謝相關性、炎癥和纖維化。約20%的MASH患者可進展為肝硬化，進而增加肝細胞癌(HCC)及肝移植的風險。流行病學數據顯示，MAFLD/MASH患者中50%～80%合并胰島素抵抗、2型糖尿病或血脂異常，而肥胖合并糖尿病患者中MASH的患病率甚至超過90。MAFLD/MASH的發(fā)病機制與脂肪組織、肌肉組織、肝臟之間的復雜相促炎因子和代謝產物的“溢出效應”,進而導致肝外多器官損傷，包括心血管疾病(CVD)、肌少癥、慢性腎病(CKD)、非酒精性脂肪性胰腺病 本文重點探討MAFLD/MASH的發(fā)病機制，并對相關肝外多器官損傷機1MAFLD的病理學特征及評估體系MAFLD的組織學特征表現(xiàn)為肝細胞脂肪變性比例≥5%,主要累及肝腺的典型病理改變包括小葉內炎癥，表現(xiàn)為局灶性炎癥壞死、肝細胞凋亡、以淋巴細胞為主的混合性炎細胞浸潤、脂性肉芽肪變性(0～3分)、小葉炎癥(0～3分)和肝細胞氣球樣變(0～2分)進行綜合評價，并整合了纖維化分期(0～4期)評估，具有全面性和標現(xiàn)有的病理評分體系尚未充分納入脂性肉芽腫等特征性病理改變，且MAFLD/MASH疾病更名對合并其他肝病(如病毒性肝炎)患者的診斷MAFLD患者更易合并嚴重肝纖維化及相關代謝疾病，兒童MAFLD/MASH與成人的差異可能正體現(xiàn)在這種早期纖維化快速進展的獨特病理過程中。近年來，MAFLD/MASH的無創(chuàng)檢測技術發(fā)展迅速，但組織學仍是MASH診斷與評估的“金標準”,MAFLD/MASH的病理診斷須結合病理學特征、臨床表現(xiàn)、實驗室2MAFLD/MASH病理損傷機制近年來，MAFLD/MASH的病理機制研究取得了顯著進展。自1998年善，發(fā)展為整合代謝、遺傳、表觀遺傳及環(huán)境等多種因素的“多重打擊”用密切相關，三者通過分泌脂源性因子(如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等)、肌源性因子(如鳶尾素、肌肉生長抑制素、IL-6等)及肝源性因子(如成纖維細胞生長因子-21、血管生成素樣蛋白、鐵調素等)構成調控網絡，MAFLD/MASH通過肝臟介導的全身性炎癥反應及其“溢出效應”在多器官損傷機制中發(fā)揮核心作用。作為代謝調控胞損傷(脂毒性)的病理基礎上釋放細胞因子及促炎介質，這些介質包括促炎細胞因子(TNF-a、IL-6、IL-1β等)、趨化因子(如單核細胞趨化蛋通過循環(huán)系統(tǒng)擴散至遠端器官。這些介質不僅器官功能產生直接影響，還通過加劇局部病理床表現(xiàn)。MAFLD/MASH的核心代謝紊亂包括胰島素抵抗、脂毒性和慢鍵信號通路(如胰島素受體底物/PI3K/Akt通路、AMPK通路、NF-KB通路等)的功能失調，以及線粒體功能障礙、內質網應激、自噬異常等病續(xù)性肝損傷和慢性炎癥刺激會促進MAFLD/MASH患者肝纖維化的發(fā)生。肝星狀細胞(HSC)從靜止的維生素A儲存細胞轉分化為肌成纖維細胞，-β)、PDGF(血小板衍生生長因子)等促纖維化因子驅動，形成“損傷-制具有特殊性。單細胞技術揭示了肝臟免疫細胞群體的動態(tài)變化。這些免疫細胞通過分泌趨化因子和細胞因子，與所有肝細胞群體均發(fā)生代謝重編程，表現(xiàn)為糖通過門靜脈循環(huán)影響肝臟免疫微環(huán)境。這些機3MAFLD/MASH相關CVDMAFLD/MASH患者的CVD是最常見且最重要的肝外表現(xiàn)和主要的死疾病本身。統(tǒng)計數據顯示，CVD導致的MAFLD/MASH患者死亡占全因死亡的40%～45%。MAFLD患者的CVD總體發(fā)病率和冠心病發(fā)病率分別為8.5/1000人年和4.0/1000人年，顯著高于普通人群。病理學上表現(xiàn)出明顯的多系統(tǒng)、多器官受累特征，疾病譜粥樣硬化性疾病和急性冠脈綜合征，還累及心肌結構(如心室重構和心肌肥厚等)、心臟電生理系統(tǒng)(如房性和室性心律失常等)以及心臟泵功能 抵抗導致的慢性高胰島素血癥通過激活血管平滑斑塊不穩(wěn)定性增加；在脂質代謝層面，肝臟極致動脈粥樣硬化性脂蛋白表型的形成，如小而針對這一心肝共病的特殊性，從發(fā)病機制到臨4MAFLD/MASH相關腎損傷流行病學證據表明，MAFLD/MASH可使CKD發(fā)生風險增加近50%(校正風險比1.49,95%CI:1.1～2.2)。MAFLD/MASH是CKD發(fā)生發(fā)度的加重(從單純性脂肪變性發(fā)展到MASH,再到肝纖維化),患者的CKD患病率和發(fā)病率顯著升高，同時eGFR(估算腎小球濾過率)呈進行性下病理機制方面，在代謝層面，胰島素抵抗和脂肪和足細胞損傷促進蛋白尿的形成；在炎癥層 (如TNF-a、IL-6等)通過循環(huán)系統(tǒng)作用于腎臟，激活局部炎癥反應和 (氧化三甲胺)、硫酸吲哚酚等]經肝臟修飾后產生腎毒性。值得注意的是，肝脂肪變性的程度與尿毒癥毒素水平呈正相關，這些毒素通過激活AhR(芳香烴受體)、誘導氧化應激等機制加速腎功能惡化。MAFLD/MASH與CKD的關聯(lián)提示肝臟病變可作為CKD的風險標志，其獨立于傳統(tǒng)代謝因素的特性揭示了肝臟特異性機制(炎癥/脂肪毒性)毒素(如TMAO-AhR通路等)介導多器官損傷的相關研究，為開發(fā)肝-MAFLD/MASH的肌肉病變主要包括肌少癥和炎癥性肌病兩種臨床病理類型。慢性MAFLD患者中，43%存在肌少癥，26%伴發(fā)少肌性肥胖，等)通過“肝-肌軸”參與全身炎癥和代謝調控，這一雙向通信在點。Wongtrakul等研究發(fā)現(xiàn)，MAFLD患者合并NAFPD的風險增加了6.18倍，且這一關聯(lián)在不同診斷方法、國素調整及分層分析中均保持穩(wěn)定；同時，NAFPD患者發(fā)生MAFLD的風險亦顯著升高了9.56倍；腹部超聲顯示，NAFPD患者罹患重度MAFLD的概率增加1.75倍；此外，MAFLD人則以小葉間脂肪細胞浸潤和靜止期HSC微小脂滴為特征。這些脂肪沉積質性。Taylor提出的“雙循環(huán)假說”強調兩者通過“胰腺-肝臟代謝軸”定飲食成分通過激活SREBP-1c(固醇調節(jié)元件結合蛋白-1c)等轉錄因子促進脂肪新生，同時誘發(fā)內質網應激和線環(huán)特征：胰腺脂肪沉積不僅通過降低β細胞功形成“胰腺-肝臟代謝軸”的正反饋調節(jié)，加速MAFLD/MASH循環(huán)機制的闡述，揭示了代謝性疾病跨器官協(xié)7MAFLD相關PCOSMAFLD與PCOS可能通過胰島素抵抗形成雙向關聯(lián)理生理機制上存在顯著重疊。研究表明，PCOS是女性患者發(fā)生MAFLD時肝脂肪變性加重和纖維化進展的獨立危險因素。PCOS患者的MAFLD患病率高達34%～70%,顯著高于普通人群(14%～34%),這一差異在調整BMI后仍然存在。脂聯(lián)素降低等)及炎癥因子(如TNF-a、IL-6等)過度分泌，構成連接時激活肝臟中的SREBP等轉錄因子，加劇肝脂肪變性。同時的進展(從單純性肝脂肪變性發(fā)展至MASH)可通過降低性激素結合球蛋8MAFLD與腫瘤MAFLD與肝癌及肝外惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在顯著的流行病學關聯(lián)。MAFLD患者的HCC總體發(fā)病率為1.25/1000人年，而合并晚期纖維化時驟升至14.46/1000人年(風險增加10.6倍)。MAFLD與腫瘤的相關性不僅限于HCC,還涉及多器官惡性腫瘤；即使校正肥胖和2型糖訪6年)顯示，MAFLD患者總體癌癥發(fā)病率較對照組升高22%(9.7/1000人年vs8.6/1000人年),其中結直腸癌(38%)、腎癌(200%)、膀胱癌(250%)及子宮癌(78%)風險顯著增加；美國研究(中位隨訪8年)發(fā)現(xiàn)總體癌癥風險增加達90%;而韓國研究則揭示了性別差異的風素血癥通過激活IR/IGF-1R(胰島素受體/IGF-1受體),直接刺激抑制作用。系統(tǒng)性慢性炎癥通過TNF-a、IL-6等激活NF-K病率為0.5%～2.6%,而非肝硬化MAFLD患者的發(fā)病率則顯著降低 (0.1～1.3/1000人年)。在膽管癌方面，薈萃分析進一步證實MAFLD患者的5年總生存率(24.0%)顯著低于HBV相關ICC患者(48.9%)。倍，當BMI35kg/m2時，風險升高至4倍。2型糖尿病不僅使HCC發(fā)病風險倍增(OR=2.01),還導致HCC相關死亡率增加50%。遺傳多態(tài)易感性或共同環(huán)境暴露因素有關。而MAFLD/MASH相關ICC的發(fā)病機制可能涉及膽汁酸代謝紊亂導致的慢性膽管炎癥及法尼醇X受體信號通ICC不僅發(fā)病率呈上升趨勢，還表現(xiàn)出特征性的分子表型和較差的臨床預8.2MAFLD/MASH與肝外腫瘤MAFLD與多種肝外惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。對于結直腸癌，MAFLD患者腺瘤發(fā)生風險增加28%～57%,在MASH和顯著纖維化患分泌的促炎因子(如IL-6)通過STAT3通路抑制腫瘤細胞凋亡，以及腸道菌群失調引發(fā)的Toll樣受體4介導的慢性炎癥。Mantovani等對超過8萬人的薈萃分析(中位隨訪7.7年，新發(fā)病例1347例)顯示，MAFLD使乳腺癌風險增加約40%(HR=1.39,95%CI:1.13～1.71),可能與MAFLD引發(fā)的全身代謝紊亂、癌癥相關性激素水平改變和營養(yǎng)重構等因素有關。關于肺癌，一項納入5項研究、共14萬人群的薈萃分析顯示，MAFLD患者肺癌風險增加30%(RR=1.30),其關聯(lián)可能受吸煙狀態(tài)和性別等因素影響。胰腺癌方面，雖然絕對發(fā)病率較低(0.38/1000人年),但觀察性研究顯示MAFLD患者風險增加84%,可能與系統(tǒng)性低水平炎MAFLD患者總體惡性腫瘤風險增加90%(HR=1.9),顯著高于單純肥胖人群，提示MAFLD特有的代謝紊亂和慢性炎癥微環(huán)境在腫關鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)為理解MAFLD相關肝外惡性腫瘤的發(fā)病機制提供了9總結與展望目前，對MAFLD/MASH發(fā)病機制的認識已從單純肝臟病變官代謝功能紊亂。肝臟與肝外器官/組織軸之間的相互作用及肝內炎癥的“溢出效應”在MAFLD/MASH的發(fā)生發(fā)展中起關鍵作用，并對多器官凸顯了建立多學