中國流感抗病毒藥物聯(lián)合使用專家共識匯報(bào)人：2025-11-04目錄引言主要抗流感病毒藥物聯(lián)合治療必要性聯(lián)合治療方案適用人群分析注意事項(xiàng)未來研究方向01引言流感病毒威脅與抗病毒重要性流感威脅嚴(yán)峻流感病毒引發(fā)季節(jié)性流感及大流行，對人類健康與公共衛(wèi)生構(gòu)成重大威脅，全球每年因流感相關(guān)下呼吸道感染死亡人數(shù)高達(dá)14.5萬。流感大流行風(fēng)險(xiǎn)2010-2015年中國內(nèi)地年均88,100例流感相關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病死亡，占呼吸系統(tǒng)疾病死亡8.2%，世衛(wèi)組織總干事警示大流行風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)?？共《舅幬锓N類與局限性藥物局限性抗流感病毒藥物種類有限，且流感病毒易突變，耐藥病毒株增多，病毒突變與藥物濫用致耐藥性成嚴(yán)峻問題，單藥治療面臨耐藥性挑戰(zhàn)。藥物種類抗病毒藥物在控制流感疫情中扮演關(guān)鍵角色，現(xiàn)有藥物包括M2離子通道抑制劑、NAIs及RdRP抑制劑，新型藥物如ZSP1273已上市。免疫功能低下患者中，神經(jīng)氨酸酶抑制劑耐藥株檢出率上升，甲型流感病毒H1N1亞型的H275Y突變和乙型流感病毒的I221T/V突變是典型案例。耐藥突變巴洛沙韋作為聚合酶抑制劑，在抗擊新冠病毒中扮演重要角色，但同時(shí)它也能誘導(dǎo)PA/I38T突變的產(chǎn)生，這提示了藥物與病毒之間的復(fù)雜互動。聚合酶抑制劑病毒突變與耐藥性挑戰(zhàn)重癥流感治療難點(diǎn)分析重癥流感治療面臨多重挑戰(zhàn)，病毒排毒延長，需延長抗病毒治療療程。同時(shí)，診斷時(shí)常延誤，錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致治療難度加大。重癥流感挑戰(zhàn)針對重癥流感患者，需制定個(gè)體化治療方案，聯(lián)合藥物治療成為應(yīng)對耐藥性和提升療效的關(guān)鍵策略，旨在減少耐藥病毒株出現(xiàn)，減輕不良反應(yīng)。個(gè)體化治療聯(lián)合用藥推薦與必要性推薦意見本共識提出聯(lián)合用藥方案，針對危重癥、免疫抑制及疑似耐藥人群。強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，減少耐藥性與不良反應(yīng)，提升療效。非常規(guī)一線推薦，需個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評估。聯(lián)合用藥策略鑒于流感病毒耐藥性問題日益嚴(yán)重，專家共識及臨床實(shí)踐指南推薦考慮聯(lián)合治療策略，以應(yīng)對重癥感染及耐藥風(fēng)險(xiǎn)，此趨勢有望成未來流感治療主流。02主要抗流感病毒藥物流感病毒生命周期解析入侵與脫殼流感病毒通過血凝素（HA）與宿主的細(xì)胞膜融合，隨后病毒核心進(jìn)入細(xì)胞，此過程為病毒入侵。在脫殼階段，病毒遺傳物質(zhì)釋放，準(zhǔn)備開始復(fù)制轉(zhuǎn)錄。01復(fù)制與轉(zhuǎn)錄流感病毒基因組在細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制轉(zhuǎn)錄，RdRp抑制劑在此階段發(fā)揮作用，阻斷遺傳信息復(fù)制，包括PA、PB1、PB2三類抑制劑，針對病毒復(fù)制核心過程。病毒組裝與出芽vRNP輸出抑制劑在病毒組裝階段阻斷vRNPs轉(zhuǎn)運(yùn)，影響病毒組裝。NAIs、M2離子通道抑制劑和HA成熟抑制劑則干擾病毒蛋白加工，確保病毒正確組裝。靶點(diǎn)與作用機(jī)制在病毒出芽階段，NAIs類藥物阻止子代病毒顆粒從宿主細(xì)胞表面脫離，通過精準(zhǔn)抑制病毒生命周期的關(guān)鍵步驟，為開發(fā)高效抗病毒藥物提供了明確方向。020304阻斷感染抑制釋放在病毒入侵初期，血凝素（HA）抑制劑迅速行動，阻斷病毒與宿主細(xì)胞膜的融合，有效防止感染鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的啟動，為防御機(jī)制筑起第一道防線。病毒內(nèi)部酸化是病毒遺傳物質(zhì)釋放的關(guān)鍵步驟，M2離子通道抑制劑和HA抑制劑聯(lián)手，抑制這一酸化過程，確保病毒遺傳物質(zhì)無法順利釋放?？共《舅幬镒饔脵C(jī)制復(fù)制轉(zhuǎn)錄抑制在細(xì)胞核內(nèi)，RdRp抑制劑如PA、PB1、PB2抑制劑，直接靶向病毒遺傳信息復(fù)制過程，有效阻斷其復(fù)制路徑，從而顯著削弱病毒的增殖能力。組裝出芽阻斷vRNP輸出抑制劑、NAIs、M2離子通道抑制劑和HA成熟抑制劑，多管齊下，干擾病毒蛋白加工，阻止子代病毒顆粒正常形成和釋放?，F(xiàn)有藥物分類與特點(diǎn)RdRp抑制劑巴洛沙韋作為新一代流感治療藥物，通過抑制病毒RdRp活性，迅速降低病毒載量，縮短病程，為流感治療提供了新選擇，尤其適用于重癥流感患者治療。神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋、扎那米韋等NAIs通過抑制病毒神經(jīng)氨酸酶活性，阻斷病毒顆粒釋放與傳播，成為流感治療與預(yù)防的重要藥物，對耐藥株治療仍具價(jià)值。M2離子通道抑制劑代表藥物包括金剛烷胺和金剛乙胺，主要通過阻斷病毒M2離子通道，抑制病毒體內(nèi)復(fù)制和釋放，早期曾用于流感治療，現(xiàn)因耐藥性問題而應(yīng)用受限。03聯(lián)合治療必要性耐藥性產(chǎn)生機(jī)制分析流感變異挑戰(zhàn)流感病毒變異迅速，通過點(diǎn)突變、節(jié)段重組等多機(jī)制逃避藥物壓力，導(dǎo)致耐藥株頻發(fā)，尤以重癥、兒童及免疫低下者風(fēng)險(xiǎn)最高，需高度警惕，加強(qiáng)監(jiān)測。耐藥機(jī)制復(fù)雜流感病毒耐藥機(jī)制復(fù)雜，涉及基因變異與蛋白功能改變，如M2、PA/I38T等突變，增強(qiáng)病毒傳播與耐藥能力，警示醫(yī)療社區(qū)需緊密跟蹤，迅速應(yīng)對。耐藥傳播風(fēng)險(xiǎn)禽流感病毒跨物種傳播耐藥突變，威脅人類健康。H5N1病毒2.3.4.4b分支跨物種傳播能力增強(qiáng)，建議采用多靶點(diǎn)抗病毒策略，以應(yīng)對潛在公共衛(wèi)生危機(jī)。耐藥性對臨床影響治療選項(xiàng)受限隨著流感病毒耐藥性的發(fā)展，傳統(tǒng)抗病毒藥物如金剛烷胺類及奧司他韋等逐漸失效，臨床治療選項(xiàng)受限，對重癥流感病例尤為嚴(yán)峻，需緊急研發(fā)新策略。療效降低風(fēng)險(xiǎn)流感耐藥株顯著降低單藥治療效果，甚至導(dǎo)致治療失敗，重癥患者死亡率上升，強(qiáng)調(diào)在醫(yī)療系統(tǒng)中實(shí)施強(qiáng)化監(jiān)測與快速響應(yīng)機(jī)制的重要性。公共負(fù)擔(dān)加重耐藥流感感染延長住院時(shí)間，增加支持性護(hù)理成本，并促使使用高價(jià)替代藥物，導(dǎo)致醫(yī)療系統(tǒng)資源緊張，公共負(fù)擔(dān)顯著上升，需引起高度重視。聯(lián)合治療理論基礎(chǔ)流感治療新徑流感病毒高度變異，易對單一藥物產(chǎn)生耐藥性。聯(lián)合治療通過多靶點(diǎn)抑制病毒復(fù)制，發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，降低單藥壓力，提高療效，并顯著降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。重癥流感聯(lián)治WHO指南不推薦常規(guī)聯(lián)合治療，但重癥或免疫缺陷患者單藥48小時(shí)無效時(shí)，可考慮聯(lián)合治療，如奧司他韋+巴洛沙韋馬布西酯，需個(gè)體化評估。藥物聯(lián)用策略根據(jù)診療方案，重癥/危重癥病例可延長療程，不推薦相同作用機(jī)制藥物聯(lián)用或增量，但不同作用機(jī)制藥物聯(lián)合使用可行，為治療提供靈活選項(xiàng)。04聯(lián)合治療方案序貫單藥治療方案序貫治療探索早期研究探索免疫功能低下者序貫治療，奧司他韋后接巴洛沙韋，部分病例病毒清除，遇耐藥聚合酶變異I38T，后續(xù)研究驗(yàn)證此法的有效性。序貫治療建議對于免疫功能低下或慢性基礎(chǔ)疾病的老年患者，標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療后病情無改善且病毒核酸持續(xù)陽性，推薦序貫抗病毒治療，如奧司他韋接巴洛沙韋。序貫治療顯成效重癥甲流患者奧司他韋無效，巴洛沙韋馬布西酯迅速降低病毒載量和細(xì)胞因子；序貫治療安全有效，無藥物相互作用，但仍需多中心大樣本驗(yàn)證。不同作用機(jī)制的流感藥物聯(lián)合使用成為重要策略，旨在減少病毒排毒、縮短癥狀持續(xù)時(shí)間并降低耐藥變異率，特別是奧司他韋與扎那米韋的聯(lián)用。聯(lián)合用藥策略法匹拉韋聯(lián)合奧司他韋治療重癥流感效果顯著優(yōu)于單藥，促進(jìn)恢復(fù)；盡管后續(xù)研究未達(dá)主要終點(diǎn)，但聯(lián)合用藥仍具潛力，值得進(jìn)一步評估。聚合酶抑制聯(lián)合奧司他韋與扎那米韋聯(lián)合治療顯著優(yōu)于單藥，降低耐藥病毒產(chǎn)生率；在耐藥流感中，聯(lián)合治療仍有效，如巴洛沙韋與奧司他韋組合，顯示出優(yōu)勢。耐藥病毒控制奧司他韋與MEDI8852聯(lián)合治療甲型流感病毒效果顯著，減少排毒，無耐藥產(chǎn)生；CT-P27抗體混合物與奧司他韋聯(lián)用亦具協(xié)同效應(yīng)，為流感治療提供新方案。抗體藥物聯(lián)用多靶點(diǎn)藥物聯(lián)合應(yīng)用01020304宿主靶向聯(lián)合療法宿主靶向藥物如非甾體抗炎藥、免疫調(diào)節(jié)劑與奧司他韋聯(lián)合，在流感治療中顯著降低死亡率，縮短住院時(shí)間，退熱時(shí)間更短，病毒滴度下降更快。宿主靶向聯(lián)合奧司他韋與干擾素A聯(lián)用顯著延遲了耐藥變異出現(xiàn)；Allotem與扎那米韋聯(lián)合抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生；硝唑尼特與奧司他韋聯(lián)合增強(qiáng)抗病毒效果。免疫調(diào)節(jié)聯(lián)合宿主靶向藥物如非甾體抗炎藥、免疫調(diào)節(jié)劑與巴洛沙韋或奧司他韋聯(lián)用，可快速降低病毒載量，減少耐藥株發(fā)生，為流感治療提供新策略。聯(lián)合用藥策略05適用人群分析耐藥株感染患者4監(jiān)測管理3聯(lián)合用藥策略2耐藥株挑戰(zhàn)1耐藥株定義針對耐藥株感染患者，需加強(qiáng)監(jiān)測與管理，密切追蹤病情發(fā)展，及時(shí)調(diào)整治療方案。同時(shí)，完善耐藥預(yù)警機(jī)制，為公眾健康提供堅(jiān)實(shí)保障。耐藥株感染患者的治療面臨巨大挑戰(zhàn)，因?yàn)閭鹘y(tǒng)藥物手段難以奏效，需要尋找新型治療藥物或調(diào)整治療方案，以應(yīng)對病毒耐藥性的嚴(yán)峻問題。在耐藥株感染患者治療中，聯(lián)合使用多種抗病毒藥物成為重要策略。通過多藥物聯(lián)合，可以繞過單一藥物的耐藥性，增強(qiáng)治療效果，為患者帶來希望。耐藥株感染患者是指那些對常用抗流感病毒藥物表現(xiàn)出耐藥性的患者，其體內(nèi)病毒已發(fā)展出能夠抵御藥物攻擊的突變機(jī)制，治療難度顯著增加。重癥危重癥患者重癥危重癥患者是指那些病情嚴(yán)重、器官功能受損的流感患者，需要密切監(jiān)護(hù)和強(qiáng)效治療以挽救生命。這類患者往往面臨較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。重癥危重癥定義重癥危重癥患者的治療需采取積極、全面的策略，包括強(qiáng)效抗病毒藥物、支持性治療及可能的免疫治療。聯(lián)合用藥可增強(qiáng)治療效果，提高患者生存率。治療策略針對重癥危重癥患者，應(yīng)密切監(jiān)測治療效果并靈活調(diào)整治療方案。通過個(gè)體化治療與精心護(hù)理，我們致力于降低患者死亡率，提升治療成功率。療效監(jiān)測社會支持體系在重癥危重癥患者的治療與康復(fù)中發(fā)揮著重要作用。通過心理支持、教育資源提供及經(jīng)濟(jì)援助等手段，幫助患者及其家庭應(yīng)對挑戰(zhàn)。社會支持免疫功能低下人群免疫功能低下人群是指那些由于疾病、治療或免疫缺陷而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能減弱的患者，他們更容易受到感染且難以有效清除病毒。免疫功能低下定義01對于免疫功能低下人群，預(yù)防感染至關(guān)重要。通過加強(qiáng)手部衛(wèi)生、避免接觸感染源及接種相關(guān)疫苗等措施，可有效降低感染風(fēng)險(xiǎn)，維護(hù)患者健康。預(yù)防感染03免疫功能低下患者的治療需特別考慮其免疫狀態(tài)，采用強(qiáng)效且耐受性良好的抗病毒藥物，并可能需要延長治療療程以確保病毒得到有效控制。治療策略02免疫功能低下患者的治療與監(jiān)測需特別強(qiáng)化。通過定期評估病情、調(diào)整治療方案及密切監(jiān)控藥物療效與副作用，確?；颊叩玫桨踩⒂行У闹委?。監(jiān)測管理042014老年患者特殊考量04010203老年患者風(fēng)險(xiǎn)老年患者由于生理功能下降及常伴多種基礎(chǔ)疾病，感染流感后易發(fā)展為重癥，且病毒排毒期延長，對治療響應(yīng)不佳，增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)與死亡率。治療策略針對老年患者，治療應(yīng)兼顧抗病毒與支持治療，強(qiáng)化營養(yǎng)、改善氧合及預(yù)防繼發(fā)感染。聯(lián)合用藥可縮短病程，但需權(quán)衡藥物相互作用與副作用。預(yù)防措施強(qiáng)化老年患者的預(yù)防措施至關(guān)重要。推薦接種流感疫苗以減少感染風(fēng)險(xiǎn)，并倡導(dǎo)良好衛(wèi)生習(xí)慣以增強(qiáng)免疫力。這有助于降低流感相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。個(gè)體化治療針對老年患者的治療應(yīng)實(shí)施個(gè)體化策略，充分考慮其免疫狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病及腎功能等個(gè)體差異，制定最適合的治療方案，確保治療的有效性與安全性。孕婦風(fēng)險(xiǎn)孕婦及產(chǎn)后婦女為流感高危群體，感染易致早產(chǎn)、流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)及呼吸衰竭等嚴(yán)重后果，強(qiáng)調(diào)流感預(yù)防與及時(shí)治療的必要性。法匹拉韋因生殖毒性禁用于孕婦。孕婦流感抗病毒藥物安全性需進(jìn)一步研究，目前不推薦聯(lián)合抗病毒治療。需密切監(jiān)測病情變化。孕婦感染流感時(shí)，建議進(jìn)行流感檢測并盡快啟動抗病毒治療。首選奧司他韋，同時(shí)關(guān)注扎那米韋的安全性，但巴洛沙韋和帕拉米韋數(shù)據(jù)不足。對于患有流感的孕婦，應(yīng)該要積極密切地監(jiān)測其病情變化，同時(shí)不推薦常規(guī)進(jìn)行流感聯(lián)合抗病毒治療，以確保母嬰安全與健康。孕婦用藥注意事項(xiàng)監(jiān)測治療禁忌藥物管理建議兒童治療指南據(jù)《兒童流感疫苗接種和抗病毒藥物使用實(shí)用指南》，重癥或耐藥流感兒童病情無改善時(shí)，可考慮神經(jīng)氨酸酶抑制劑與巴洛沙韋聯(lián)合治療或序貫治療。巴洛沙韋使用巴洛沙韋僅推薦用于5歲及以上兒童，且因安全數(shù)據(jù)不足不用于5歲以下兒童。聯(lián)合治療療程不超7天，劑量與給藥方法遵循單藥治療標(biāo)準(zhǔn)。推薦意見不推薦常規(guī)聯(lián)合抗病毒藥物治療兒童流感。但是對于5歲以上、病情嚴(yán)重且免疫功能減弱的兒童，若病毒核酸水平≤30，推薦序貫或聯(lián)合使用巴洛沙韋和奧司他韋。兒童治療方案選擇06注意事項(xiàng)流感抗病毒聯(lián)合治療的藥物相互作用研究中，不同藥物組合的體外和體內(nèi)安全性及協(xié)同效應(yīng)已初步驗(yàn)證，為聯(lián)合用藥提供科學(xué)依據(jù)。協(xié)同作用驗(yàn)證目前，針對特殊人群藥物相互作用的研究仍然相對有限，未來需要進(jìn)一步的針對性研究，以完善針對不同人群的用藥指導(dǎo)。特定人群研究藥物相互作用分析耐藥性重疊風(fēng)險(xiǎn)耐藥變異風(fēng)險(xiǎn)法米克洛韋和奧司他韋聯(lián)合使用可能促進(jìn)奧司他韋耐藥變異的出現(xiàn)，加速耐藥突變的進(jìn)化，不推薦用于所有流感患者，以避免耐藥風(fēng)險(xiǎn)。個(gè)體評估用藥針對特定人群定制的抗病毒聯(lián)合方案，并在決策前進(jìn)行個(gè)體評估，能更有效地管理治療風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)化治療結(jié)果，確保個(gè)性化醫(yī)療的精準(zhǔn)實(shí)施。不良反應(yīng)監(jiān)測聯(lián)合用藥安全隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，巴洛沙韋與神經(jīng)氨酸酶抑制劑合用，不增加不良事件風(fēng)險(xiǎn)。抗病毒聯(lián)合方案總體安全性可接受，為臨床用藥提供科學(xué)依據(jù)。安全耐受性好單克隆抗體MEDI8852與奧司他韋聯(lián)用，不良事件多但多為輕中度。ZSP1273與奧司他韋聯(lián)合，表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，無顯著藥物相互作用。不良事件率低萘普生聯(lián)合奧司他韋治療流感，不良事件發(fā)生率低。另一項(xiàng)研究證實(shí)，與奧司他韋單藥相比，不良事件發(fā)生率無顯著差異，顯示聯(lián)合用藥安全性。成本效益評估成本效益分析JiangY等人構(gòu)建的動態(tài)傳播經(jīng)濟(jì)評價(jià)模型顯示，在流感大流行下，奧司他韋聯(lián)合巴洛沙韋馬布西酯成本效益顯著，降低感染率，提高生活質(zhì)量。高成本效益從日本醫(yī)療成本角度看，巴洛沙韋和拉尼米韋在流感預(yù)防和治療中顯示出高成本效益，聯(lián)合使用可低成本高效治療流感，改善生活質(zhì)量。聯(lián)合用藥推廣巴洛沙韋和拉尼米韋不僅在醫(yī)療保健層面具備成本效益，還對社會和公共衛(wèi)生具有重要影響，值得在流感大流行準(zhǔn)備和應(yīng)對策略中進(jìn)一步推廣。療效監(jiān)測指導(dǎo)抗流感藥物的療效可以在開始推薦治療48小時(shí)后評估。建議在開始治療5天后復(fù)查流感核酸。聯(lián)合抗病毒治療時(shí)，也可在這些時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測病毒核酸變化。療效評估時(shí)間監(jiān)測間隔優(yōu)化對重癥、免疫抑制、重癥及危重癥流感患者，或病情惡化者，應(yīng)縮短流感核酸監(jiān)測間隔。此舉旨在及時(shí)評估療效，調(diào)整治療方案，確?；颊叩玫骄珳?zhǔn)有效的治療?；谒幋鷦恿W(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)，抗流感藥物在5-6個(gè)半衰期后達(dá)血漿濃度平臺期。奧司他韋半衰期6-10小時(shí)，扎那米韋半衰期2.5-5.1小時(shí)。療效監(jiān)測方法07未來研究方向新型廣譜藥物開發(fā)疫苗設(shè)計(jì)研究免疫機(jī)制揭示新型藥物探索藥物研發(fā)挑戰(zhàn)流感病毒的快速進(jìn)化和耐藥性的傳播已成為全球公共衛(wèi)生的主要威脅，研究人員正致力于通過分子機(jī)制、模型預(yù)測和免疫機(jī)制等多維度探索。研究人員通過深度突變掃描鑒定了神經(jīng)氨酸酶的新型變構(gòu)耐藥突