兒童去氨加壓素抵抗性夜間多尿型單癥狀遺尿癥的機(jī)制及治療進(jìn)展2025遺尿癥（nocturnalenuresis，NE）是一種特殊類型的尿失禁，是兒童和青少年常見病，全球總體患病率為4%~16%［1］。2017年我國流行病學(xué)調(diào)查顯示，兒童及青少年的NE患病率為4.8%，其中5歲、7歲、10歲、16歲的患病率分別為15.2%、8.3%、4.8%、1.1%［2］。此后進(jìn)行的流行病學(xué)研究因受地區(qū)及樣本量等多因素的限制，報道的患病率波動區(qū)間較大（1.2%～30.0%）。近期2項薈萃分析顯示，中國兒童及青少年NE的總體患病率較前增加，分別為5.59%和6.10%，患病率隨年齡升高而降低，且在各年齡段男童患病率均高于女童［3-4］。夜間多尿（nocturnalpolyuria，NP）是NE的重要病理生理改變，定義為夜間尿量超過同年齡段兒童預(yù)期膀胱容量的130%。夜間多尿型單癥狀遺尿癥（monosymptomaticnocturnalenuresis，MNE）是常見的NE類型之一，其病因包括多因素的病理生理學(xué)機(jī)制，這提示治療時需要針對多個可能的靶點(diǎn)進(jìn)行，單一的治療方式難以在所有患兒中取得成功。去氨加壓素（Desmopressin，DDAVP）作為NE的一線藥物，對MNE的治愈率為30%，部分有效率為40%，但仍有部分患兒對其產(chǎn)生抵抗［5］。由于NE具有異質(zhì)性的特點(diǎn)，既往學(xué)者通常將其作為一個整體進(jìn)行研究，而沒有進(jìn)一步進(jìn)行亞型分析，目前臨床尚缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。現(xiàn)就兒童DDAVP抵抗性夜間多尿型MNE的機(jī)制及治療進(jìn)展作一綜述，以期為其診療提供參考。1、DDAVP抵抗性夜間多尿型MNE的可能機(jī)制正常情況下，精氨酸血管加壓素（argininevasopressin，AVP）夜間分泌增多,使夜間尿量減少約50%，但NE患兒并不存在這種正常的晝夜節(jié)律變化，其夜間AVP分泌不足，導(dǎo)致尿量增多［6］。DDAVP作為AVP的類似物，通過與腎臟中的V2受體結(jié)合起作用，促進(jìn)腎臟對水分的重吸收，減少夜間尿量。然而，AVP并非夜間尿量的唯一決定因素，臨床上并非所有夜間多尿型NE患兒采用DDAVP可治療成功，文獻(xiàn)報道約1/3的患兒對DDAVP產(chǎn)生抵抗［7］，這提示可能存在其他潛在的發(fā)病機(jī)制。腎臟晝夜節(jié)律生物鐘紊亂腎臟存在數(shù)個控制細(xì)胞功能晝夜變化的基因［8］，研究表明夜間多尿型MNE患兒存在腎臟多種功能的晝夜節(jié)律減弱，如溶質(zhì)的排泄［9］、水鹽調(diào)節(jié)相關(guān)激素的分泌等。前列腺素E2（prostaglandinE2，PGE2）的尿排泄在夜間多尿型MNE患兒中也觀察到明顯的晝夜變化，其與AVP的相互作用在尿液濃縮和尿量的調(diào)節(jié)中似乎也起重要作用［10］。腎臟溶質(zhì)的排泄夜間溶質(zhì)尤其是鈉的異常高排泄可能是MNE患兒夜間多尿的原因。Goessaert等［11］發(fā)現(xiàn)夜間多尿型MNE患兒在夜間的利尿率顯著升高，夜間鈉排泄持續(xù)增加，同時指出NP是一種異質(zhì)性狀態(tài)，其病理生理學(xué)機(jī)制被確定為水利尿、溶質(zhì)利尿或兩者兼有，其中水利尿占22%，鈉利尿占19%，水和鈉聯(lián)合利尿占47%。夜間水利尿表現(xiàn)為在夜間開始時自由水清除率增高和低尿滲透壓，并與AVP作用受損相關(guān)，補(bǔ)充AVP或應(yīng)用V2受體激動劑可阻斷其效應(yīng)，而溶質(zhì)利尿主要表現(xiàn)為夜間鈉排泄的增加。Kamperis等［10］同樣發(fā)現(xiàn)夜間多尿型MNE患兒在夜間的尿鈉排泄值顯著增高，而非夜間多尿型MNE患兒和健康兒童在白天和夜晚的尿鈉排泄值無明顯差異，提示NP與夜間尿鈉排泄增加密切相關(guān)。此外，高鈣尿癥與MNE也存在一定相關(guān)性，但其病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚，這部分患者似乎更易對DDAVP產(chǎn)生抵抗效應(yīng)。Civilibal等［12］發(fā)現(xiàn)MNE患兒的尿鈣排泄也存在晝夜節(jié)律，約23%的患兒伴高鈣尿癥，且年齡較?。郏?.54±2.25）歲］，以男童居多，而在正常兒童中高鈣尿癥的比例僅占4%。另外，38%的MNE患兒存在NP，其夜間尿鈣排泄量明顯高于對照組（P=0.012），白天和24h尿鈣排泄水平在2組之間無差異。因此，建議對DDAVP抵抗的MNE患兒可考慮進(jìn)行高鈣尿癥篩查，部分患兒可能通過治療高鈣尿癥來解決遺尿的問題。血管活性激素和前列腺素除AVP外，其他水鹽調(diào)節(jié)激素，如腎素、醛固酮、血管緊張素Ⅱ及PGE2在夜間多尿型MNE患兒中也存在著異常的晝夜節(jié)律變化。研究發(fā)現(xiàn)，在正常兒童中夜間血清醛固酮和血管緊張素Ⅱ升高，平均動脈血壓下降；在夜間多尿型MNE患兒中，這種節(jié)律變化明顯減弱［13］。PGE2參與腎臟的多種病理生理過程，其通過降低環(huán)磷酸腺苷水平發(fā)揮對AVP的拮抗作用，從而調(diào)節(jié)腎小管對水的重吸收和鈉處理。有研究發(fā)現(xiàn)，正常兒童尿PGE2的排泄在白天穩(wěn)定但在夜間下降約30%，而在夜間多尿型MNE患兒中，夜間尿PGE2排泄無明顯下降，且與尿鈉排泄有相關(guān)性，這提示夜間尿PGE2排泄的增加可能是尿鈉排泄升高的原因［10］。其他可能影響DDAVP應(yīng)答的合并癥當(dāng)患兒存在其他可引起總尿量增加的疾病或合并癥時也會出現(xiàn)NP，如糖尿病患兒可因尿糖過高引起滲透性利尿，合并原發(fā)性煩渴癥時攝入大量液體引起多尿，由于AVP合成減少或者腎臟對AVP產(chǎn)生抵抗時所引起的中樞性和腎性尿崩癥也會導(dǎo)致多尿。在慢性腎臟病、急性腎損傷及腎小管疾病等腎臟疾病中，由于腎小管重吸收功能障礙也可引起NP。此外，當(dāng)合并注意缺陷多動障礙、便秘、腺樣體/扁桃體肥大、精神焦慮等因素時，治療的難度和周期也會相應(yīng)增加。因此，當(dāng)患兒存在以上治療抵抗因素時，應(yīng)特別注意在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上要同期予針對性及個性化治療，同時加強(qiáng)醫(yī)患溝通，合理調(diào)整患兒及家屬的預(yù)期，以提升治療依從性和治愈率。DDAVP抵抗性夜間多尿型MNE的治療2.1重視生活管理做好生活管理貫穿NE治療的全過程，主要包括作息飲食調(diào)節(jié)、行為和心理治療，如晚餐避免高鹽、高鈣、高蛋白等飲食及過多的水和溶質(zhì)攝入，養(yǎng)成良好的排尿、排便和睡眠習(xí)慣以及減輕患兒的心理負(fù)擔(dān)等，對于改善遺尿有重要效果［14-15］。需要注意的是，大部分NE患兒伴有便秘癥狀，成功治療便秘可改善膀胱過度活躍從而減少遺尿。此外，藥物的用法用量也應(yīng)保持準(zhǔn)確，如DDAVP應(yīng)在晚餐后至少2h和睡前1h服用，在服藥前1h至服藥后8h內(nèi)限制液體攝入，并在睡覺前排空膀胱。2.2DDAVP和遺尿報警器的重新應(yīng)用DDAVP和遺尿報警器是國際兒童尿控協(xié)會（InternationalChildren′sContinenceSociety，ICCS）推薦的遺尿治療過程中的一線療法［1］。當(dāng)一線治療效果不佳時，首先需要明確患兒在治療過程中的依從性以及生活行為管理方面是否存在不足，以及排查是否存在其他合并癥可能；其次，ICCS指南指出，若一線治療在開始時沒有起效，當(dāng)間隔幾年時間后再次應(yīng)用時可能會發(fā)揮作用，但其具體間隔時間、劑量及頻次目前尚無高質(zhì)量循證證據(jù)支持。再次應(yīng)用一線療法時，應(yīng)特別注意完善排尿日記等相關(guān)檢查，盡可能準(zhǔn)確識別患兒的遺尿類型，以便個體化治療（圖1）。近期研究顯示，在具體亞型中進(jìn)行個體化治療可使治療成功率提升21%［16］。另外，對于依從性較好的患兒，可首選遺尿報警器治療，其療效優(yōu)于DDAVP，無線報警器相較于有線報警器更可能會增加治療成功率［17-18］。

短期和長期研究表明DDAVP耐受性良好，不良事件的總發(fā)生率均較低，且不良事件的性質(zhì)是輕微和短暫的（如頭痛、惡心和消化不良），其唯一嚴(yán)重的潛在不良反應(yīng)為稀釋性低鈉血癥，因此使用DDAVP時須嚴(yán)格限制液體攝入［19-20］。和肽素是AVP前體的c端部分，其水平可一定程度反映體內(nèi)的AVP水平，被發(fā)現(xiàn)是一種相對穩(wěn)定、敏感且易于測量的AVP釋放替代標(biāo)志物［21］。近期研究提出基線時血漿和肽素比值（晚上/早晨）是DDAVP治療MNE患兒反應(yīng)的最佳預(yù)測指標(biāo)，臨界值為1.34（敏感度55.56%，特異度94.12%，受試者工作特征曲線下面積0.706），比值越低（越接近于1）提示治療效果越好，從而進(jìn)一步指導(dǎo)MNE的個體化治療［22］。2.3利尿劑在DDAVP抵抗性夜間多尿型MNE的治療中使用利尿劑的基本原理是減少睡前體內(nèi)的鈉和水負(fù)荷，通過白天利尿劑的應(yīng)用處理機(jī)體的鈉負(fù)荷，從而減少夜間鈉排泄和夜間尿量。DeGuchtenaere等［23］研究了DDAVP聯(lián)合每日清晨口服呋塞米（0.5mg/kg）對DDAVP抵抗性夜間多尿型MNE患兒的治療效果，該研究納入12例DDAVP抵抗性夜間多尿型MNE患兒和50例DDAVP應(yīng)答夜間多尿型MNE患兒，基線數(shù)據(jù)顯示夜間多尿型MNE患兒夜間尿滲透壓顯著降低，利尿率較高。使用DDAVP后夜間尿滲透壓恢復(fù)正常，但NP現(xiàn)象依然存在，而聯(lián)合應(yīng)用呋塞米后可顯著增加白天利尿和鈉排泄，進(jìn)而減少夜間利尿和滲透排泄。在9例患兒中觀察到了良好的抗遺尿作用，在3例患兒中雖然觀察到了抗利尿作用，但抗遺尿效果仍不充分。這項研究表明，清晨應(yīng)用呋塞米對治療DDAVP抵抗性夜間多尿型MNE部分有效。氫氯噻嗪通過促進(jìn)腎小管對鈣的重吸收，降低尿鈣排泄量，臨床上適用于治療中度以上高鈣尿癥，其可能對DDAVP抵抗性夜間多尿型MNE患兒有效。Yousefichaijan等［24］將100例合并特發(fā)性高鈣尿癥的MNE患兒隨機(jī)分為試驗組（每天服用1mg/kg氫氯噻嗪）和對照組，進(jìn)行4個月的遺尿次數(shù)隨訪，結(jié)果顯示試驗組平均夜尿次數(shù)明顯減少（P=0.019），這提示氫氯噻嗪可能是治療合并高鈣尿癥MNE患兒的有效選擇，但其在DDAVP抵抗性夜間多尿型MNE患兒中的應(yīng)用價值還需要更多臨床試驗來確定。2.4非甾體抗炎藥（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）夜間多尿型MNE患兒存在尿液PGE2排泄的晝夜節(jié)律異常，可能參與NP的病理生理過程。NSAIDs可通過抑制環(huán)氧化酶減少PGE2合成，從而減少尿溶質(zhì)排泄和夜間尿量，拓展了DDAVP抵抗性夜間多尿型MNE的治療方案。一項系統(tǒng)性綜述結(jié)果顯示，雙氯芬酸治療NE的有效性優(yōu)于安慰劑，但其有較高的不良事件發(fā)生率，盡管雙氯芬酸在治療中表現(xiàn)出一定的效果，但在減少復(fù)發(fā)率方面并未顯示出較好的有效性［25］。Kamperis等［26］的一項隨機(jī)雙盲交叉安慰劑對照研究評估了DDAVP聯(lián)合吲哚美辛對DDAVP抵抗性夜間多尿型MNE患兒的療效，結(jié)果顯示DDAVP聯(lián)合吲哚美辛（50mg）可顯著減少夜間尿量［（324±14）mL減至（258±13）mL，P<0.001］，但夜間遺尿頻次無顯著減少，這可能是因為研究中吲哚美辛的劑量未根據(jù)體重給藥，從而限制了其療效。近期有文獻(xiàn)報道當(dāng)吲哚美辛的劑量為2mg/kg時可顯著改善NE患兒的癥狀［27］，但其最佳應(yīng)用劑量和時機(jī)仍需進(jìn)一步探討。2.5抗膽堿能藥物研究顯示，相較于正常兒童，夜間覺醒障礙在夜間多尿型MNE患兒中更常見，且DDAVP抵抗的患兒夜間睡眠非快速眼動階段所占比例更高，睡眠碎片化，大多合并膀胱過度活動癥［28-29］?？鼓憠A能藥物通過阻斷膀胱平滑肌上的膽堿能受體，減少膀胱肌肉收縮，從而增強(qiáng)膀胱的儲存能力。聯(lián)合應(yīng)用DDAVP和抗膽堿能藥物可通過減少尿量和提升膀胱儲存能力來更有效地治療NE。近期Tang等［30］的薈萃分析表明，與DDAVP單藥治療相比，使用DDAVP聯(lián)合抗膽堿能藥物治療MNE具有更高的成功率和更低的復(fù)發(fā)率。最近一項研究評估了DDAVP聯(lián)合奧昔布寧與單獨(dú)DDAVP治療MNE的有效率，該研究納入了78例DDAVP治療3個月后無反應(yīng)或部分反應(yīng)的MNE患兒，每晚給予DDAVP及奧昔布寧（0.3mg/kg）治療，隨訪6個月，69.2%的患兒完全緩解，6.4%部分緩解，24.3%無緩解。單因素分析顯示NP和無便秘是對聯(lián)合治療反應(yīng)良好的顯著預(yù)測因素，提示該聯(lián)合方案是治療MNE的有效方法，特別是對伴有NP的患兒［31］。此外，索利那新、托特羅定等也在治療MNE中展示出良好的效果，但在治療期間仍需警惕可能會出現(xiàn)口干、便秘和視力模糊等不良反應(yīng)的風(fēng)險［32］。維貝格龍作為選擇性β3腎上腺素能受體激動劑，近期有研究顯示其對DDAVP抵抗性夜間NE兒童有效，且引起的便秘和口干等不良反應(yīng)較少［33］。近年來新型β3腎上腺素能受體激動劑米拉貝隆在兒童膀胱過度活動癥治療中也顯示出良好的治療潛力［34］，未來也需進(jìn)一步探討其在兒童NE中的作用。3總結(jié)與展望綜上，DDAVP抵抗性夜間多尿型MNE的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，可能與腎臟夜間鈉排泄異常、合并高鈣尿癥以及