肝癌新輔助治療2025：突破與展望匯報(bào)人：Kimi

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錄CONTENTS新輔助治療全景速覽優(yōu)勢(shì)與風(fēng)險(xiǎn)天平循證進(jìn)展與關(guān)鍵研究病理與終點(diǎn)創(chuàng)新未來(lái)方向與策略總結(jié)與行動(dòng)號(hào)召新輔助治療全景速覽01肝癌圍手術(shù)期治療新格局01早中期肝癌的現(xiàn)狀早中期肝癌患者手術(shù)切除后五年生存率雖超六成，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)七成，成為制約患者長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵瓶頸。02現(xiàn)行指南局限現(xiàn)行《原發(fā)性肝癌診療指南》僅推薦術(shù)后TACE輔助治療，藥物治療在輔助治療中缺位，難以滿足臨床對(duì)降低復(fù)發(fā)率的迫切需求。03新輔助治療的期望新輔助治療被寄予厚望，期望通過(guò)術(shù)前提前干預(yù)打擊微轉(zhuǎn)移、驗(yàn)證藥物敏感性，從而突破復(fù)發(fā)難題，改寫(xiě)肝癌治療格局。新輔助定義與東西差異新輔助治療定義新輔助治療是在惡性腫瘤接受主要治療（通常是手術(shù)）之前進(jìn)行的治療，目的是縮小腫瘤、提前控制微轉(zhuǎn)移，為手術(shù)創(chuàng)造更有利條件。東西方差異東西方對(duì)‘可切除’肝癌的標(biāo)準(zhǔn)存在差異，導(dǎo)致新輔助治療與轉(zhuǎn)化治療的界限在實(shí)踐中存在一定程度的重合，增加了臨床決策的復(fù)雜性。優(yōu)勢(shì)與風(fēng)險(xiǎn)天平02五大潛在優(yōu)勢(shì)拆解縮小腫瘤與擴(kuò)大切緣新輔助治療可使腫瘤縮小，為手術(shù)切除提供更理想的切緣，提高手術(shù)根治性，降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。誘導(dǎo)壞死與清除微血管癌栓術(shù)前誘導(dǎo)腫瘤壞死的同時(shí)，能有效控制微血管癌栓，減少術(shù)后復(fù)發(fā)的主要來(lái)源，改善腫瘤學(xué)預(yù)后。提前治療與壓縮復(fù)發(fā)窗口相比術(shù)后輔助治療，新輔助治療提前一個(gè)月啟動(dòng)，讓腫瘤和微轉(zhuǎn)移灶更早暴露于抗腫瘤治療，縮短復(fù)發(fā)時(shí)間窗。測(cè)試藥物敏感性在手術(shù)前利用可見(jiàn)腫瘤測(cè)試藥物治療的敏感度，避免術(shù)后輔助治療中使用不敏感方案，減少患者無(wú)謂暴露于藥物毒性。三大風(fēng)險(xiǎn)與應(yīng)對(duì)策略腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)部分患者在新輔助治療期間可能出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，喪失手術(shù)切除機(jī)會(huì)，主流治療方案疾病進(jìn)展概率為12.2%至27.0%。治療毒性風(fēng)險(xiǎn)免疫靶向治療可能引發(fā)心、肺、肝等重要器官的嚴(yán)重毒副反應(yīng)，導(dǎo)致患者無(wú)法耐受手術(shù)治療。手術(shù)安全性擔(dān)憂抗血管藥物可能增加手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)，但研究表明TKI停藥一周以上、貝伐珠單抗停藥六周以上可保障手術(shù)安全。循證進(jìn)展與關(guān)鍵研究03局部新輔助探索得失TACE的局限TACE作為新輔助治療，因部分患者術(shù)后出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移或肝功能衰竭，喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，未能改善預(yù)后，探索不算成功。HAIC的優(yōu)勢(shì)HAIC不使用栓塞劑，對(duì)肝功能影響小且抗腫瘤活性強(qiáng)，可顯著延長(zhǎng)超米蘭標(biāo)準(zhǔn)早中期肝癌患者的OS，降低微血管癌栓發(fā)生率。放療的突破對(duì)于合并門(mén)靜脈癌栓的可切除肝癌，術(shù)前三維適形放療可顯著改善患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期。系統(tǒng)治療聯(lián)合方案圖譜免疫聯(lián)合靶向方案阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯(lián)合貝伐類(lèi)似物等方案，顯著改善OS和PFS，提高ORR至30%以上。阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗方案在Ⅱ期研究中ORR達(dá)34.3%，疾病進(jìn)展率僅為18.6%，展現(xiàn)出良好的抗腫瘤療效。侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗等PD-1抗體的聯(lián)合治療方案，也顯示出強(qiáng)效的抗腫瘤活性，為新輔助治療提供有力支持。方案選擇的挑戰(zhàn)目前系統(tǒng)治療方案眾多，但各研究樣本量小、基線不同，難以比較優(yōu)劣，仍需隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)確定最佳方案。全國(guó)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)亮點(diǎn)研究設(shè)計(jì)亮點(diǎn)NCT04521153研究由筆者團(tuán)隊(duì)牽頭，以阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗作為可切除肝癌新輔助治療，設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、樣本充足。初步結(jié)果初步結(jié)果顯示該方案有RFS獲益趨勢(shì)且未增加手術(shù)并發(fā)癥，為新輔助治療提供了高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。病理與終點(diǎn)創(chuàng)新04主要病理緩解MPR再定義MPR的現(xiàn)狀傳統(tǒng)病理完全緩解（pCR）在肝癌中難以實(shí)現(xiàn)，目前各研究對(duì)主要病理緩解（MPR）的定義差異大，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。MPR的重要性MPR可作為長(zhǎng)期療效的替代指標(biāo)，快速評(píng)估新輔助治療的療效，亟需確定腫瘤細(xì)胞存活或壞死的百分比最佳截點(diǎn)，以標(biāo)準(zhǔn)化肝癌MPR認(rèn)定。生物標(biāo)記物驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)篩選臨床高危因素的局限目前依賴(lài)腫瘤大小、數(shù)目、微血管癌栓等臨床高危因素篩選適合新輔助治療的患者，但這種方法不夠精準(zhǔn)。分子層面的突破錯(cuò)配修復(fù)缺陷在結(jié)直腸癌中實(shí)現(xiàn)了高病理學(xué)緩解率，提示肝癌領(lǐng)域需轉(zhuǎn)向分子層面尋找預(yù)測(cè)標(biāo)記物。新輔助治療前活檢的意義新輔助治療前的強(qiáng)制穿刺可產(chǎn)生治療前后配對(duì)標(biāo)本，為發(fā)現(xiàn)PD-L1、TMB等預(yù)測(cè)指標(biāo)提供契機(jī)，精準(zhǔn)鎖定獲益人群。未來(lái)方向與策略05新輔助能否優(yōu)于輔助隨機(jī)對(duì)照核心問(wèn)題在IMbrave050輔助治療已證RFS獲益的背景下，新輔助治療能否比術(shù)后輔助治療更有優(yōu)勢(shì)，需通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證。研究設(shè)計(jì)建議建議設(shè)計(jì)頭對(duì)頭隨機(jī)對(duì)照，比較‘直接手術(shù)+輔助’與‘新輔助+手術(shù)+輔助’兩條路徑，為指南改寫(xiě)提供一級(jí)證據(jù)。聯(lián)合局部與系統(tǒng)的升級(jí)路徑01聯(lián)合策略的優(yōu)勢(shì)在免疫+靶向基礎(chǔ)上同步或序貫TACE、HAIC、放療，可利用局部快速降期與系統(tǒng)免疫記憶協(xié)同，降低PD風(fēng)險(xiǎn)。02正在進(jìn)行的研究國(guó)內(nèi)已啟動(dòng)卡度尼利單抗聯(lián)合TACE的隨機(jī)對(duì)照研究，探索聯(lián)合局部與系統(tǒng)的升級(jí)路徑。03未來(lái)方向多學(xué)科融合是未來(lái)主流方向，通過(guò)聯(lián)合局部與系統(tǒng)治療，為肝癌患者提供更精準(zhǔn)、有效的治療方案。多學(xué)科協(xié)作落地建議MDT平臺(tái)建設(shè)外科、腫瘤內(nèi)科、介入科、放療科、病理科共建MDT平臺(tái)，制定可切除肝癌高危復(fù)發(fā)評(píng)分，優(yōu)先納入特定患者。臨床試驗(yàn)閉環(huán)在臨床試驗(yàn)框架內(nèi)完成新輔助、手術(shù)、輔助治療閉環(huán)，同步收集影像、血液、組織標(biāo)本，建立標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫(kù)。加速證據(jù)產(chǎn)出通過(guò)多學(xué)科協(xié)作，加速新輔助治療的證據(jù)產(chǎn)出與轉(zhuǎn)化，推動(dòng)肝癌治療策略的優(yōu)化。實(shí)施路線圖明確多學(xué)科協(xié)作的實(shí)施路線圖，為臨床實(shí)踐提供可操作的指導(dǎo)，促進(jìn)新輔助治療的落地應(yīng)用。總結(jié)與行動(dòng)號(hào)召06核心信息回顧復(fù)發(fā)挑戰(zhàn)早中期肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)仍是最大挑戰(zhàn)，嚴(yán)重影響患者的長(zhǎng)期生存。新輔助價(jià)值新輔助治療憑借提前打擊腫瘤、篩選藥物敏感性、建立免疫記憶等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，展現(xiàn)巨大潛力。精準(zhǔn)時(shí)代當(dāng)前證據(jù)初具雛形，需通過(guò)統(tǒng)一MPR標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)標(biāo)記物、開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照三大抓手邁向精準(zhǔn)治療時(shí)代。臨床研究者行動(dòng)清單參與或發(fā)起研究立即參與或發(fā)起多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)