肝硬化自發(fā)性腹膜炎患者C反應蛋白與降鈣素原聯(lián)合監(jiān)測方案演講人04/降鈣素原在SBP監(jiān)測中的價值03/C反應蛋白在SBP監(jiān)測中的價值02/肝硬化自發(fā)性腹膜炎的病理生理與臨床監(jiān)測挑戰(zhàn)01/肝硬化自發(fā)性腹膜炎患者C反應蛋白與降鈣素原聯(lián)合監(jiān)測方案06/肝硬化SBP患者CRP與PCT聯(lián)合監(jiān)測臨床方案05/CRP與PCT聯(lián)合監(jiān)測的理論基礎與協(xié)同價值08/參考文獻07/聯(lián)合監(jiān)測的實踐挑戰(zhàn)與優(yōu)化方向目錄01肝硬化自發(fā)性腹膜炎患者C反應蛋白與降鈣素原聯(lián)合監(jiān)測方案肝硬化自發(fā)性腹膜炎患者C反應蛋白與降鈣素原聯(lián)合監(jiān)測方案引言肝硬化自發(fā)性腹膜炎（SpontaneousBacterialPeritonitis,SBP）是肝硬化患者常見且嚴重的并發(fā)癥，由腸道細菌易位至腹腔引發(fā)，其發(fā)病率在失代償期肝硬化患者中可達10%-30%，若未及時診治，短期內(nèi)病死率高達40%-70[1]。SBP的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，部分患者僅表現(xiàn)為發(fā)熱、腹脹或肝功能惡化，易被漏診或誤診。目前SBP的診斷主要依賴腹水穿刺檢查，包括腹水常規(guī)（多形核白細胞計數(shù)，PMN≥250×10?/L）、腹水培養(yǎng)及細菌學鑒定，但腹水穿刺為有創(chuàng)操作，部分患者因凝血功能障礙、腹水較少或家屬顧慮難以實施；且腹水培養(yǎng)陽性率不足40%，難以滿足早期診斷的需求[2]。因此，尋找敏感、無創(chuàng)的血清學標志物輔助SBP的早期診斷、病情評估及預后判斷，是臨床亟待解決的問題。肝硬化自發(fā)性腹膜炎患者C反應蛋白與降鈣素原聯(lián)合監(jiān)測方案C反應蛋白（C-reactiveprotein,CRP）與降鈣素原（Procalcitonin,PCT）是臨床常用的感染性標志物，其水平在細菌感染時顯著升高。肝硬化患者因肝臟合成功能下降、免疫紊亂及合并內(nèi)毒素血癥，基礎CRP和PCT水平可能存在異常，但大量研究表明，二者在SBP的診斷、療效評估及預后預測中仍具有重要價值[3]。然而，單一標志物檢測存在敏感度或特異度不足的問題，聯(lián)合監(jiān)測CRP與PCT可能通過互補機制提高診斷效能。本文基于SBP的病理生理特點及CRP、PCT的生物學特性，結(jié)合臨床實踐經(jīng)驗，系統(tǒng)闡述肝硬化SBP患者CRP與PCT聯(lián)合監(jiān)測的理論基礎、臨床方案及實踐意義，以期為SBP的個體化診療提供參考。02肝硬化自發(fā)性腹膜炎的病理生理與臨床監(jiān)測挑戰(zhàn)1SBP的定義與流行病學SBP是指在無明確腹腔內(nèi)感染源（如腹腔臟器穿孔、膿腫等）的情況下，發(fā)生于肝硬化腹水患者的細菌性感染。其診斷標準需同時滿足以下條件：①腹水PMN計數(shù)≥250×10?/L；②腹水培養(yǎng)陽性或陰性（約60%患者培養(yǎng)陰性，稱為“培養(yǎng)陰性中性粒細胞腹水”，CNNA）；③排除繼發(fā)性腹膜炎、結(jié)核性腹膜炎及其他非感染性因素（如胰源性、腫瘤性腹水）[4]。肝硬化患者發(fā)生SBP的高危因素包括：Child-PughC級（評分≥10分）、血清總膽紅素≥85.5μmol/L、白蛋白≤28g/L、近期消化道出血（6周內(nèi)）、大量腹水（腹水深徑＞10cm）及長期使用利尿劑或廣譜抗生素[5]。流行病學數(shù)據(jù)顯示，首次SBP發(fā)作后1年復發(fā)率高達70%，且每次發(fā)作均會增加肝功能衰竭、肝腎綜合征及死亡風險[6]。因此，早期識別高危人群、及時診斷并干預SBP，是改善患者預后的關鍵。2SBP的發(fā)病機制SBP的核心發(fā)病機制是“腸道細菌易位”（BacterialTranslocation,BT）。肝硬化患者因門靜脈高壓、腸黏膜屏障功能受損、腸道菌群失調(diào)及免疫功能低下，腸道細菌及其產(chǎn)物（如內(nèi)毒素）易位至腸系膜淋巴結(jié)，入血后形成菌血癥或內(nèi)毒素血癥，進而通過血液循環(huán)定植于無菌的腹腔腹水[7]。具體機制包括：-腸黏膜屏障功能障礙：肝硬化患者腸黏膜血流灌注不足、緊密連接蛋白表達下調(diào)，導致腸道通透性增加，細菌易位風險升高；-腸道菌群失調(diào)：益生菌減少（如雙歧桿菌、乳酸桿菌），致病菌（如大腸桿菌、克雷伯菌）過度增殖，結(jié)合膽酸減少，細菌更易黏附腸黏膜；-免疫清除能力下降：肝硬化患者巨噬細胞吞噬功能、中性粒細胞趨化能力及補體系統(tǒng)活性降低，導致細菌清除障礙[8]。2SBP的發(fā)病機制上述機制共同導致細菌在腹水中繁殖，激活炎癥反應，引發(fā)腹膜感染及全身炎癥反應綜合征（SIRS）。3傳統(tǒng)監(jiān)測指標的局限性目前SBP的監(jiān)測依賴“腹水穿刺+實驗室檢查”，但存在以下局限：-有創(chuàng)性限制：腹水穿刺為有創(chuàng)操作，存在出血、感染、腹漏等風險，部分患者（如凝血酶原時間＞3秒、血小板＜50×10?/L）因出血風險無法實施；-培養(yǎng)陽性率低：腹水培養(yǎng)受抗生素使用、標本采集及運輸?shù)纫蛩赜绊懀栃月蕛H30%-40%，且耗時較長（48-72小時），難以滿足早期診斷需求[9]；-非特異性指標：腹水PMN計數(shù)是診斷SBP的核心指標，但部分非感染性因素（如腹腔內(nèi)出血、腫瘤浸潤、胰腺炎）也可導致PMN升高，易導致誤診；-動態(tài)監(jiān)測困難：腹水穿刺需反復操作，患者及家屬依從性差，難以實現(xiàn)病情的動態(tài)評估[10]。因此，探索無創(chuàng)、敏感、特異的血清學標志物，彌補傳統(tǒng)指標的不足，是提升SBP診療水平的重要方向。03C反應蛋白在SBP監(jiān)測中的價值1CRP的生物學特性CRP是一種由肝細胞合成的急性時相反應蛋白，由5個相同的亞基以非共價鍵連接形成環(huán)狀結(jié)構，分子量約115kD。其合成受白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-1β（IL-1β）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子調(diào)控，在細菌感染、組織損傷、炎癥反應后4-6小時開始升高，24-48小時達峰值，半衰期約19小時[11]。CRP的生物學功能包括：①結(jié)合細菌細胞壁的磷壁酸和多糖，激活補體系統(tǒng)，促進病原體清除；②調(diào)理吞噬作用，增強中性粒細胞對病原體的吞噬；③抑制血小板聚集，減少微血栓形成[12]。其水平升高程度與感染嚴重程度呈正相關，是反映全身炎癥反應的敏感指標。2肝硬化患者CRP的基礎水平特點肝硬化患者因肝細胞大量壞死、合成功能下降，基礎CRP水平可能低于普通人群。研究顯示，Child-PughA級肝硬化患者基礎CRP約為5-10mg/L，Child-PughB級為10-20mg/L，Child-PughC級可因合并內(nèi)毒素血癥、全身炎癥反應而升高至20-40mg/L[13]。因此，肝硬化患者CRP的“絕對值”需結(jié)合肝功能分級綜合判斷，而非單純以正常值上限（＜10mg/L）作為標準。此外，肝硬化并發(fā)癥（如消化道出血、肝腎綜合征）及合并感染（如肺炎、尿路感染）均可導致CRP升高，需在解讀結(jié)果時排除干擾因素。3CRP對SBP的診斷效能盡管肝硬化患者基礎CRP存在波動，但多項研究表明，SBP患者CRP水平顯著高于非感染性腹水患者及肝硬化無腹水患者。Meta分析顯示，CRP診斷SBP的敏感度為75%-85%，特異度為65%-75%，曲線下面積（AUC）約為0.80[14]。其價值主要體現(xiàn)在：-早期診斷價值：SBP發(fā)生后CRP在4-6小時內(nèi)即可升高，早于腹水PMN計數(shù)的升高（需6-12小時），為早期干預提供窗口期；-鑒別診斷價值：CRP在SBP中升高的幅度（平均40-80mg/L）顯著于非感染性腹水（如肝硬化性腹水，平均10-20mg/L）及結(jié)核性腹膜炎（平均20-40mg/L），有助于鑒別感染性與非感染性腹水[15]。然而，CRP的特異度不足，因其在非感染性炎癥（如急性胰腺炎、自身免疫性疾?。┘敖M織損傷（如手術、創(chuàng)傷）時也會升高，可能導致SBP的過度診斷。4CRP在SBP預后評估中的作用CRP的動態(tài)變化與SBP患者預后密切相關。研究顯示，SBP患者治療72小時后CRP較基線下降＞50%，提示治療有效，并發(fā)癥發(fā)生率及病死率顯著降低；若CRP持續(xù)升高或降幅＜30%，則提示治療失敗、繼發(fā)耐藥菌感染或多器官功能障礙綜合征（MODS）[16]。此外，入院時CRP＞60mg/L的SBP患者，28天病死率可達40%，顯著高于CRP＜30mg/L的患者（10%）[17]。因此，CRP的動態(tài)監(jiān)測可輔助評估病情轉(zhuǎn)歸，指導治療方案的調(diào)整。04降鈣素原在SBP監(jiān)測中的價值1PCT的生物學特性PCT是降鈣素的前體肽，由116個氨基酸組成，分子量約13kD，正常情況下由甲狀腺C細胞合成，釋放入血量極少（＜0.05ng/mL）。在細菌感染刺激下，肝、肺、腸道等外周組織細胞及單核細胞可大量合成PCT，導致血清水平顯著升高（可達100-1000ng/mL），而病毒感染或非感染性炎癥時PCT輕度升高（＜0.5ng/mL）[18]。PCT的半衰期約20-24小時，穩(wěn)定性好，不易受溶血、脂血等因素影響，是細菌感染的特異性標志物。其升高程度與感染嚴重程度正相關，且在感染控制后逐漸下降，動態(tài)變化可反映治療效果[19]。2肝硬化患者PCT的代謝特點肝硬化患者因肝細胞功能下降、肝臟清除PCT能力降低，基礎PCT水平可能輕度升高（0.05-0.5ng/mL）。研究顯示，Child-PughC級肝硬化患者基礎PCT顯著高于A級（0.21±0.08ng/mLvs0.08±0.03ng/mL），但仍顯著低于細菌感染時的水平[20]。值得注意的是，肝硬化合并內(nèi)毒素血癥（如腸源性內(nèi)毒素易位）可誘導PCT合成，導致假陽性；而合并嚴重肝功能衰竭（如急性肝功能衰竭）時，PCT合成能力下降，可能出現(xiàn)假陰性。因此，PCT在肝硬化患者中的解讀需結(jié)合肝功能狀態(tài)及內(nèi)毒素水平綜合判斷。3PCT對SBP的診斷效能PCT對細菌感染的特異性較高，在SBP診斷中具有獨特優(yōu)勢。Meta分析顯示，PCT診斷SBP的敏感度為70%-80%，特異度為80%-90%，AUC約為0.85，顯著高于CRP及白細胞計數(shù)（WBC）[21]。其價值主要包括：-高特異性鑒別：PCT在SBP中顯著升高（中位數(shù)1.2-5.0ng/mL），而在非感染性腹水（如肝硬化腹水，中位數(shù)＜0.2ng/mL）及結(jié)核性腹膜炎（中位數(shù)0.3-0.8ng/mL）中輕度升高，可有效鑒別感染類型[22]；-指導抗生素使用：PCT水平與SBP患者細菌負荷相關，PCT＞0.5ng/mL提示細菌感染可能性大，需啟動抗生素治療；PCT＜0.25ng/mL則提示感染風險低，可避免不必要的抗生素暴露[23]。然而，PCT的敏感度不足，部分SBP患者（如早期感染、免疫抑制狀態(tài)）PCT可正常或輕度升高，導致漏診。4PCT在SBP鑒別診斷中的意義SBP需與繼發(fā)性腹膜炎（SBP）、結(jié)核性腹膜炎（TBP）等鑒別，PCT在此過程中具有重要價值。研究顯示，SBP患者PCT水平顯著高于TBP（5.2±2.1ng/mLvs0.6±0.3ng/mL），以PCT＞1.0ng/mL為界值鑒別SBP與TBP的敏感度82%，特異度88%[24]。此外，SBP合并消化道出血時，PCT升高幅度顯著高于單純出血（3.8±1.5ng/mLvs0.4±0.2ng/mL），有助于區(qū)分感染與出血導致的炎癥反應[25]。05CRP與PCT聯(lián)合監(jiān)測的理論基礎與協(xié)同價值1兩者生物學功能的互補性CRP與PCT在細菌感染中的合成機制及生物學功能存在互補性。CRP主要受IL-6調(diào)控，反映全身炎癥反應程度，敏感度高但特異度不足；PCT主要受細菌內(nèi)毒素及炎癥因子（如TNF-α）調(diào)控，對細菌感染特異性強，但部分早期或免疫抑制患者敏感度有限[26]。二者聯(lián)合可從“炎癥反應強度”與“感染特異性”兩個維度評估SBP，彌補單一指標的不足。例如，SBP早期炎癥反應尚未激活時，CRP可能輕度升高，而PCT已因細菌內(nèi)毒素刺激顯著升高；若僅檢測CRP可能導致漏診，聯(lián)合PCT可提高早期診斷敏感度。反之，非感染性炎癥（如胰腺炎）時CRP顯著升高但PCT正常，聯(lián)合檢測可避免過度診斷[27]。2聯(lián)合監(jiān)測對診斷效能的提升多項研究證實，CRP與PCT聯(lián)合檢測可提高SBP的診斷效能。一項納入12項研究、共1680例肝硬化腹水患者的Meta分析顯示，聯(lián)合檢測的敏感度達90%-95%，特異度達80%-85%，AUC約0.90，顯著高于單一指標（CRPAUC0.80，PCTAUC0.85）[28]。其機制在于：-提高敏感度：CRP可識別PCT陰性的早期SBP患者（約占10%-15%）；-提高特異度：PCT可排除CRP假陽性的非感染性炎癥患者（約占20%-25%）[29]。例如，當CRP＞20mg/L且PCT＞0.5ng/mL時，SBP診斷陽性預測值（PPV）可達92%，陰性預測值（NPV）達88%，為臨床決策提供可靠依據(jù)[30]。3聯(lián)合監(jiān)測對病情動態(tài)評估的意義SBP患者治療過程中，CRP與PCT的動態(tài)變化趨勢可反映病情轉(zhuǎn)歸。有效的抗感染治療應表現(xiàn)為CRP逐漸下降（24-48小時降幅＞30%）、PCT持續(xù)下降（72小時降幅＞50%）；若二者一升一降或持續(xù)升高，則提示治療失敗、繼發(fā)耐藥菌感染或并發(fā)癥[31]。例如，一例Child-PughC級肝硬化SBP患者，入院時CRP65mg/L、PCT4.2ng/mL，予抗生素治療48小時后CRP降至40mg/L、PCT降至2.1ng/L，提示治療有效；若72小時后CRP升至70mg/L、PCT升至5.0ng/mL，則需考慮繼發(fā)真菌感染或腹腔膿腫，需調(diào)整治療方案[32]。06肝硬化SBP患者CRP與PCT聯(lián)合監(jiān)測臨床方案1監(jiān)測對象-高危人群篩查：對Child-PughB/C級、合并消化道出血、大量腹水、長期使用利尿劑或抗生素的肝硬化患者，應常規(guī)檢測CRP及PCT，評估SBP風險；-疑似SBP患者：出現(xiàn)發(fā)熱（體溫＞37.8℃）、腹痛、腹水快速增加、肝功能惡化（如ALT升高＞2倍）、意識改變（如肝性腦?。┑劝Y狀，或腹水PMN計數(shù)250-500×10?/L（“臨界值”）時，需聯(lián)合檢測CRP及PCT輔助診斷；-確診SBP患者：啟動抗生素治療后72小時、出院前及出院后1個月，需動態(tài)監(jiān)測CRP及PCT，評估療效及復發(fā)風險[33]。2監(jiān)測時機STEP4STEP3STEP2STEP1-早期篩查：高危人群入院時立即檢測，基線水平可作為后續(xù)動態(tài)對比的參照；-疑似診斷：出現(xiàn)SBP相關癥狀后2小時內(nèi)檢測，CRP及PCT在感染后4-6小時即可升高，早期檢測可抓住診斷窗口期；-療效評估：抗生素治療后24小時、72小時各檢測1次，觀察CRP及PCT的下降趨勢；-預后預測：出院前檢測，若CRP＞30mg/L或PCT＞0.5ng/mL，提示復發(fā)風險高，需加強隨訪[34]。3監(jiān)測頻率STEP1STEP2STEP3-急性期（確診后72小時內(nèi)）：每24小時檢測1次，密切觀察炎癥指標變化；-穩(wěn)定期（治療72小時后至出院）：每48小時檢測1次，直至CRP、PCT降至接近正常；-隨訪期（出院后1-3個月）：每月檢測1次，Child-PughC級患者可縮短至每2周1次，監(jiān)測復發(fā)風險[35]。4結(jié)果解讀與臨床決策4.1臨界值設定結(jié)合肝硬化患者肝功能特點及研究數(shù)據(jù)，推薦以下臨界值：-CRP：＞20mg/L（較正常值上限提高1倍，排除肝硬化基礎水平影響）；-PCT：＞0.5ng/mL（細菌感染陽性閾值）；-聯(lián)合陽性標準：CRP＞20mg/L且PCT＞0.5ng/mL，提示SBP可能性大；任一指標陰性需結(jié)合臨床表現(xiàn)及腹水結(jié)果綜合判斷[36]。4結(jié)果解讀與臨床決策4.2動態(tài)變化解讀STEP3STEP2STEP1-治療有效：24小時CRP下降＞10%、PCT下降＞15%；72小時CRP下降＞30%、PCT下降＞50%；-治療無效/失?。?2小時CRP升高＞10%或PCT升高＞20%，提示耐藥菌感染、腹腔膿腫或并發(fā)癥；-復發(fā)預警：出院后CRP較基線升高＞50%或PCT＞0.5ng/mL，需再次評估SBP可能[37]。4結(jié)果解讀與臨床決策4.3臨床決策流程①若CRP＞20mg/L且PCT＞0.5ng/mL，高度懷疑SBP，立即行腹水穿刺+培養(yǎng)，經(jīng)驗性使用抗生素（如三代頭孢）；②若CRP＞20mg/L但PCT＜0.5ng/mL，排除非感染性炎癥（如出血、肝損），暫不使用抗生素，12-24小時后復查；③若CRP＜20mg/L但PCT＞0.5ng/mL，早期SBP可能，密切觀察癥狀，6小時后復查[38]。5聯(lián)合其他指標的整合CRP與PCT聯(lián)合監(jiān)測需結(jié)合腹水常規(guī)、血常規(guī)、肝功能及病原學檢查綜合判斷：-腹水PMN計數(shù)：PMN≥250×10?/L且CRP/PCT陽性，確診SBP；PMN150-250×10?/L且CRP/PCT顯著升高，提示“臨界SBP”，需密切隨訪；-血常規(guī)：白細胞計數(shù)＞10×10?/L或中性粒細胞比例＞75%，支持細菌感染；-肝功能：Child-Pugh評分升高提示肝儲備功能下降，影響感染控制及預后；-病原學檢查：腹水培養(yǎng)陽性者，根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素；陰性者結(jié)合CRP/PCT動態(tài)變化評估療效[39]。07聯(lián)合監(jiān)測的實踐挑戰(zhàn)與優(yōu)化方向1個體化差異的影響肝硬化患者肝功能分級、并發(fā)癥及合并癥差異顯著，可影響CRP與PCT的解讀：01-Child-PughC級：基礎CRP、PCT水平較高，需設定更高的診斷閾值（如CRP＞30mg/L、PCT＞1.0ng/mL）；02-合并肝腎綜合征：腎臟排泄障礙可能導致PCT清除延遲，出現(xiàn)假陽性，需結(jié)合肌酐、尿素氮水平校正；03-免疫抑制狀態(tài)：長期使用糖皮質(zhì)激素或合并脾功能亢進者，CRP、PCT合成能力下降，可能出現(xiàn)假陰性，需降低診斷閾值[40]。042檢測方法的標準化問題A不同實驗室、不同試劑廠商的CRP、PCT檢測方法（免疫比濁法、化學發(fā)光法）存在差異，可能導致結(jié)果偏差。建議：B-同一患者治療過程中采用同一檢測方法及試劑，確保結(jié)果可比性；C-建立肝硬化患者CRP、PCT的參考區(qū)間，根據(jù)肝功能分層校正正常值[41]。3成本效益分析CRP與PCT聯(lián)合檢測雖提高診斷效能，但增加醫(yī)療成本。研究顯示，聯(lián)合檢測可使SBP漏診率降低15%，抗生素使用時間縮短1.2天，住院費用減少8%-12%，總體具有成本效益[42]。對于基層醫(yī)院，可先行CRP檢測，陽性者加測PCT，優(yōu)化資源配置。4未來研究方向-新型標志物聯(lián)合：探索可溶性觸發(fā)受體-1（sTREM-1、肝素結(jié)合蛋白（HBP）等標志物與CRP/PCT的聯(lián)合應用，進一步提高診斷效能；-人工智能輔助：基于CRP、PCT動態(tài)變化及臨床參數(shù)建立預測模型，實現(xiàn)SBP的早期預警及個體化治療；-指南推薦優(yōu)化：將CRP/PCT聯(lián)合監(jiān)測納入SBP診療指南，規(guī)范臨床應用流程[43]。總結(jié)肝硬化自發(fā)性腹膜炎是肝硬化患者死亡的重要原因，早期診斷與及時干預是改善預后的關鍵。C反應蛋白與降鈣素原作為血清學感染標志物，分別從“炎癥反應強度”與“感染特異性”角度為SBP的診療提供信息。4未來研究方向聯(lián)合監(jiān)測CRP與PCT可顯著提高診斷敏感度與特異度，輔助病情動態(tài)評估及治療決策，彌補傳統(tǒng)腹水穿刺的局限。本文提出的聯(lián)合監(jiān)測方案，涵蓋監(jiān)測對象、時機、頻率、結(jié)果解讀及臨床決策流程，具有較強的臨床實用性。然而，實際應用中需結(jié)合患者個體化差異、檢測方法標準化及成本效益綜合考量，未來需通過多中心研究進一步優(yōu)化方案，推動SBP的個體化診療發(fā)展。08參考文獻參考文獻[1]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofascites,spontaneousbacterialperitonitis,andhepatorenalsyndromeincirrhosis[J].JournalofHepatology,2010,53(3):397-417.[2]RunyonBA.Managementofadultpatientswithascitesduetocirrhosis:anupdate[J].Hepatology,2009,49(6):2087-2107.參考文獻[3]TergR,FassioE,GuevaraM,etal.C-reactiveproteininthediagnosisofspontaneousbacterialperitonitisincirrhoticpatientswithascites[J].JournalofHepatology,2001,34(6):983-987.[4]賈繼東,任紅.肝硬化腹水及相關并發(fā)癥的診療指南[J].中華肝臟病雜志,2013,21(9):641-647.[5]ArizaJ,GudiolF,RocaB,etal.Prognosticfactorsofspontaneousbacterialperitonitisincirrhosis:univariateandmultivariateanalysisof141cases[J].Hepatology,1990,11(1):100-105.參考文獻[6]SuchJ,GuarnerC,EnriquezJ,etal.Selectiveintesti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