糖皮質(zhì)激素狀態(tài)評(píng)估的研究進(jìn)展2026糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)是一類具有重要生理作用的代謝調(diào)節(jié)激素。目前對(duì)GC狀態(tài)的評(píng)估主要依賴于臨床觀察并結(jié)合血清皮質(zhì)醇水平，但這些方法在評(píng)估GC狀態(tài)時(shí)存在一定的局限性。近期，EndocrineReviews發(fā)表了1篇題為《糖皮質(zhì)激素狀態(tài)評(píng)估的當(dāng)前挑戰(zhàn)與未來(lái)方向》的文章[ClarkeSA,EngPC,ComninosAN,etal.Currentchallengesandfuturedirectionsintheassessmentofglucocorticoidstatus.EndocrRev,2024，45(6)：795-817]，該綜述通過(guò)對(duì)代謝組學(xué)特征、微RNA、基因表達(dá)、表觀遺傳學(xué)以及其他新型生物標(biāo)志物等方面的研究進(jìn)行分析，旨在提出新型評(píng)估方法以更準(zhǔn)確、更客觀地評(píng)估GC狀態(tài)，從而更好地維持生理穩(wěn)態(tài)。該文為開(kāi)放獲取文章，本文對(duì)其進(jìn)行了中文編譯。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)是一種晝夜節(jié)律和超晝夜節(jié)律分泌的激素，對(duì)維持生理穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。GC水平過(guò)高或不足均會(huì)導(dǎo)致不良健康結(jié)局。然而，只有在長(zhǎng)期且極端的情況下，即皮質(zhì)醇水平極低或極高時(shí)，GC功能紊亂的癥狀和體征才可能與GC狀態(tài)相符。目前對(duì)GC狀態(tài)的評(píng)估主要依賴于臨床特征和皮質(zhì)醇水平，皮質(zhì)醇的測(cè)定可以在基礎(chǔ)狀態(tài)下進(jìn)行，也可以根據(jù)所評(píng)估的GC情況進(jìn)行激發(fā)或抑制試驗(yàn)。此外，也可對(duì)唾液和尿液皮質(zhì)醇進(jìn)行檢測(cè)。然而，單次皮質(zhì)醇測(cè)定反映GC狀態(tài)的準(zhǔn)確性受個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)皮質(zhì)醇濃度差異、皮質(zhì)醇脈沖式分泌、皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白(corticosteroid-bindingglobulin,CBG)變化、依賴于11β-羥基類固醇脫氫酶(11beta-hydroxysteroiddehydrogenase,11β-HSD)活性的局部組織濃度以及GC受體敏感性的影響。因此，多種因素均可影響個(gè)體對(duì)GC的敏感性。此外，GC狀態(tài)并非是簡(jiǎn)單的二元分類(即明確偏低或偏高)，而是可能存在一個(gè)介于不足與過(guò)量之間的漸變過(guò)程，這給確認(rèn)GC狀態(tài)帶來(lái)了挑戰(zhàn)。更復(fù)雜的是，GC狀態(tài)可能與所測(cè)得的皮質(zhì)醇水平不一致，或在以下情況難以評(píng)估：(1)同時(shí)使用外源性類固醇治療(如吸入劑或外用乳膏)可能會(huì)抑制內(nèi)源性皮質(zhì)醇水平，且會(huì)影響GC狀態(tài)；(2)評(píng)估庫(kù)欣綜合征(Cushing′ssyndrome,CS)時(shí)，檢查結(jié)果可能不一致(如腎功能改變可能影響24h尿液收集)；(3)早期表現(xiàn)為腎上腺功能不全(adrenalinsufficiency,AI)，此時(shí)腎上腺仍有殘余功能，皮質(zhì)醇水平并未完全缺失，激發(fā)試驗(yàn)時(shí)的皮質(zhì)醇反應(yīng)可能仍然正常；(4)GC替代治療方案欠佳，GC缺乏/過(guò)量的癥狀和體征可表現(xiàn)為微妙難辨；(5)"非腫瘤性皮質(zhì)醇增多癥"中異常檢測(cè)的結(jié)果可能不明確或具有誤導(dǎo)性；(6)急性疾病導(dǎo)致皮質(zhì)醇代謝、清除率及其水平發(fā)生改變；(7)合并使用的某些藥物可能改變GC在肝臟中的代謝(如影響對(duì)地塞米松抑制試驗(yàn)的反應(yīng))；(8)血清皮質(zhì)醇水平假性升高(如口服雌激素治療導(dǎo)致CBG升高)。健康人群在夜間睡眠時(shí)，皮質(zhì)醇以超晝夜(每1~2h出現(xiàn)1次皮質(zhì)醇脈沖)和晝夜節(jié)律的方式釋放。其濃度從凌晨4：00開(kāi)始上升，在醒來(lái)后3h內(nèi)達(dá)到峰值(即皮質(zhì)醇覺(jué)醒反應(yīng))。隨后，皮質(zhì)醇濃度逐漸下降，并在午夜左右降至最低點(diǎn)。皮質(zhì)醇分泌的頻率和幅度對(duì)于確保內(nèi)源性細(xì)胞節(jié)律與外部信號(hào)的同步至關(guān)重要。外周細(xì)胞的時(shí)鐘基因與視交叉上核活動(dòng)密切相關(guān)，受到光照、攝食和溫度等外界信號(hào)的調(diào)節(jié)。CLOCK/BMAL1轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的GC受體乙?；谇宄吭黾?，導(dǎo)致組織對(duì)皮質(zhì)醇的敏感性降低。循環(huán)皮質(zhì)醇濃度的晝夜節(jié)律對(duì)睡眠時(shí)間和整個(gè)夜間睡眠階段的分布起重要作用。這種關(guān)系是雙向的：睡眠的開(kāi)始和中斷也會(huì)影響皮質(zhì)醇的釋放。在入睡后20min內(nèi)(即慢波睡眠開(kāi)始)，HPA軸受到抑制，皮質(zhì)醇水平在前半夜維持較低水平；到后半夜，快速眼動(dòng)睡眠占主導(dǎo)地位，抑制機(jī)制減弱，這與HPA軸活動(dòng)增加相關(guān)；在睡眠結(jié)束時(shí)，夜間覺(jué)醒與皮質(zhì)醇的短暫釋放有關(guān)，隨后伴隨皮質(zhì)醇分泌的暫時(shí)抑制。睡眠-覺(jué)醒周期的急性變化(如輪班工作或時(shí)差)會(huì)激活HPA軸，并改變皮質(zhì)醇分泌的正常晝夜模式。部分長(zhǎng)期輪班的工作者，晨間血皮質(zhì)醇上升時(shí)間會(huì)延遲。長(zhǎng)期暴露于高皮質(zhì)醇水平與葡萄糖耐量和胰島素敏感性降低有關(guān)。目前，GC狀態(tài)紊亂主要通過(guò)基礎(chǔ)或激發(fā)/抑制后的皮質(zhì)醇水平來(lái)評(píng)估(

圖1

)。此外，由于促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)呈脈沖式分泌且多變，因此單獨(dú)作為評(píng)估GC狀態(tài)的標(biāo)志物可能并不可靠，特別是在GC狀態(tài)紊亂程度并不是特別高或特別低的情況下。細(xì)皮質(zhì)醇濃度的測(cè)定可受到多種因素的影響，包括年齡、性別、采集時(shí)間、檢測(cè)因素和結(jié)合蛋白水平的變化。(一)CBG的變化：CBG主要由肝臟合成，對(duì)皮質(zhì)醇具有高親和力。血清中約90%的皮質(zhì)醇與CBG結(jié)合，4%~6%與其他結(jié)合蛋白(如白蛋白或α-1糖蛋白)結(jié)合，剩余4%~6%以游離形式循環(huán)。與CBG結(jié)合的皮質(zhì)醇是生物利用度的主要決定因素；因此，與CBG結(jié)合的個(gè)體差異可能會(huì)影響總皮質(zhì)醇水平的測(cè)定和動(dòng)態(tài)試驗(yàn)，而唾液皮質(zhì)醇和尿游離皮質(zhì)醇不受CBG變化的影響。包括潑尼松龍和地塞米松在內(nèi)的合成GC與CBG的親和力低于皮質(zhì)醇。其他影響CBG的因素包括性別、溫度、糖基化狀態(tài)、危重癥、基因變異、藥物以及胰島素敏感性。具有臨床意義的是，當(dāng)危重癥患者中出現(xiàn)低白蛋白血癥(白蛋白<25g/L)時(shí)，其總皮質(zhì)醇水平較低(435nmol/L對(duì)633nmol/L)，而活性游離皮質(zhì)醇水平相似(140nmol/L對(duì)143nmol/L)。同樣，腎病綜合征會(huì)導(dǎo)致CBG從腎臟丟失，從而降低總皮質(zhì)醇水平，因此在進(jìn)行替可克肽(即ACTH的36個(gè)氨基酸結(jié)構(gòu)中的1~24個(gè)氨基酸片段，通常稱為Synacthen

?)試驗(yàn)后可能會(huì)導(dǎo)致假性AI的診斷。相反，口服外源性雌激素或者妊娠期高循環(huán)水平的雌激素會(huì)增加CBG，導(dǎo)致總皮質(zhì)醇水平假性升高。(二)年齡與皮質(zhì)醇分泌年齡影響內(nèi)源性皮質(zhì)醇分泌和晝夜節(jié)律；隨著年齡的增長(zhǎng)，皮質(zhì)醇分泌的晝夜振幅降低，晨間峰值時(shí)間前移，脈沖幅度降低，而血清中皮質(zhì)醇谷值水平升高。然而，臨床實(shí)踐中通常不采用特定年齡段作為切點(diǎn)值。(三)性別和月經(jīng)周期的影響皮質(zhì)醇水平在男性和女性之間存在差異，由于月經(jīng)周期和絕經(jīng)期的影響，這種差異會(huì)進(jìn)一步加大。相比絕經(jīng)前女性，男性皮質(zhì)醇分泌量更高，平均峰值、谷值水平和皮質(zhì)醇覺(jué)醒反應(yīng)也更高。在女性中，皮質(zhì)醇的晨間峰值隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸增加，但在男性中無(wú)此現(xiàn)象，因此絕經(jīng)后兩者不再有差異。在月經(jīng)周期的不同階段評(píng)估皮質(zhì)醇反應(yīng)的研究顯示了不一致的結(jié)果。一些研究表明，在整個(gè)月經(jīng)周期中，平均唾液皮質(zhì)醇水平?jīng)]有任何差異，而另一些研究表明在卵泡期循環(huán)皮質(zhì)醇水平更高。據(jù)報(bào)道，在黃體期，替可克肽激發(fā)試驗(yàn)會(huì)引起較高的皮質(zhì)醇反應(yīng)。這些因素可能導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平和GC作用之間存在差異，因此GC作用標(biāo)志物可以更準(zhǔn)確地反映這些情況下的GC狀態(tài)。三、CGM技術(shù)執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)化血漿皮質(zhì)醇水平隨一天中時(shí)間的變化而變化，這對(duì)隨機(jī)時(shí)間采集的單次檢測(cè)值的解讀構(gòu)成挑戰(zhàn)。清晨皮質(zhì)醇水平通常較高，而那些在午夜睡覺(jué)患者的皮質(zhì)醇水平通常很低。在解讀血清和刺激后的皮質(zhì)醇水平時(shí)，其主要挑戰(zhàn)是缺乏特定人群中檢測(cè)的特異性正常值數(shù)據(jù)。既往血清皮質(zhì)醇的測(cè)定采用非特異性熒光測(cè)定法，同時(shí)測(cè)定皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮。由于該方法特異性差且樣本處理量低，皮質(zhì)醇的測(cè)定通常采用自動(dòng)化皮質(zhì)醇免疫測(cè)定法，各臨床實(shí)驗(yàn)室自行確定其皮質(zhì)醇的性能特征和特異性。不同免疫檢測(cè)方法之間的結(jié)果一致性存在差異；一些研究認(rèn)為皮質(zhì)醇水平測(cè)定值與質(zhì)譜法相當(dāng)，而另一些研究則報(bào)告使用免疫測(cè)定法測(cè)定的皮質(zhì)醇水平高于質(zhì)譜法。一項(xiàng)比較自動(dòng)化免疫測(cè)定法(西門子AdviaCentaur、雅培Architect、羅氏ModularAnalyticsE170、西門子Immulite2000以及貝克曼Access)與氣相色譜-質(zhì)譜法的研究表明，免疫測(cè)定法測(cè)得的皮質(zhì)醇水平，其偏倚為1.08~1.36。除了免疫測(cè)定法中的分析偏倚外，健康個(gè)體中與性別相關(guān)的正常皮質(zhì)醇反應(yīng)仍未明確。直接皮質(zhì)醇免疫測(cè)定可能與其他結(jié)構(gòu)相似的化合物發(fā)生交叉反應(yīng)，特別是潑尼松龍和11-脫氧皮質(zhì)醇。皮質(zhì)醇免疫測(cè)定法之間的差異最終會(huì)影響對(duì)GC狀態(tài)的解讀。由于皮質(zhì)醇類似物在類固醇生成途徑中的交叉反應(yīng)，在接受美替拉酮等治療的CS患者中，質(zhì)譜法和自動(dòng)免疫分析法測(cè)量的血清皮質(zhì)醇水平之間的差異(12.6%~90.8%)可能更大。質(zhì)譜法能同時(shí)測(cè)定外源性GC和內(nèi)源性GC代謝物，最近的發(fā)展提高了其靈敏度和可靠性，盡管質(zhì)譜法并沒(méi)有普及，但可以對(duì)GC處理開(kāi)展更多新型研究。鑒于影響皮質(zhì)醇水平的各種因素，建議在總皮質(zhì)醇濃度接近診斷閾值或結(jié)合球蛋白改變的患者中測(cè)量血清游離皮質(zhì)醇(占總皮質(zhì)醇的5%)具有更好的臨床應(yīng)用價(jià)值。游離皮質(zhì)醇通過(guò)超濾、平衡透析或凝膠過(guò)濾層析等適當(dāng)?shù)募夹g(shù)去除結(jié)合部分后計(jì)算得出。雖然這些技術(shù)產(chǎn)生的批間變異系數(shù)<10%，但其操作繁瑣且需要較長(zhǎng)的孵育時(shí)間。替代方法(如Coolen方程)或游離皮質(zhì)醇指數(shù)已被用于估計(jì)游離皮質(zhì)醇水平，但這些方程在假設(shè)直接正比關(guān)系方面存在局限性，并且在低白蛋白血癥或CBG結(jié)合能力異常的患者中準(zhǔn)確性較差。因此，用替可克肽試驗(yàn)中皮質(zhì)醇的反應(yīng)來(lái)診斷AI的有效性可能受到試驗(yàn)性能和CBG變化的影響。在替可克肽試驗(yàn)中，廣泛使用的皮質(zhì)醇切點(diǎn)值為500nmol/L或550nmol/L，對(duì)于Centaur、Architect、Immulite2000和Access檢測(cè)系統(tǒng)而言，以500nmol/L為臨界值時(shí)，AI誤診率分別為12%、19%、4%和9%；而以550nmol/L為臨界值時(shí)，誤診率分別為27%、42%、16%和21%。早晨血皮質(zhì)醇水平(使用雅培Architect平臺(tái)上的超靈敏免疫測(cè)定)超過(guò)275nmol/L(靈敏度為96%)時(shí)，患者對(duì)替可克肽反應(yīng)不足的可能性較小。此外，GC不足可能存在于從皮質(zhì)醇完全缺乏到部分缺乏或無(wú)法產(chǎn)生足夠的應(yīng)激反應(yīng)之間的連續(xù)狀態(tài)，相反，皮質(zhì)醇值略低于參考下限不一定反映GC不足。因此，在評(píng)估GC狀態(tài)時(shí)，除了臨床判斷外，還可以通過(guò)其他參數(shù)提供有用的信息，以更全面地反映GC作用。四、圍繞CGM相關(guān)技術(shù)和指標(biāo)的循證探索(一)GC不足：AI的特點(diǎn)是不能分泌足夠的GC來(lái)滿足生理需求。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全(primaryadrenalinsufficiency,PAI)占AI的40%，其原因通常是由于自身免疫過(guò)程或感染(如結(jié)核)引起的腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞破壞，或先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等因素造成的腎上腺GC合成酶缺陷。繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全(secondaryadrenalinsufficiency,SAI)是由于ACTH生成受損，如垂體腺瘤或創(chuàng)傷性腦損傷所致。三發(fā)性AI是由于下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropinreleasinghormone,CRH)分泌受損，通常與長(zhǎng)期使用外源性GC相關(guān)。對(duì)于AI患者，GC替代治療可避免腎上腺危象這一危及生命的并發(fā)癥，并改善患者的健康狀況。PAI患者通常還需要額外補(bǔ)充鹽皮質(zhì)激素。1．GC不足的臨床和生化評(píng)估：AI的癥狀取決于就診時(shí)皮質(zhì)醇、鹽皮質(zhì)激素和腎上腺雄激素的缺乏程度，這些癥狀可能是非特異性的，導(dǎo)致診斷延遲。2．使用替代療法評(píng)估AI患者的GC狀態(tài)：PAI和SAI患者，由于在非生理時(shí)間GC暴露過(guò)量和腎上腺危象，因此兩者的死亡率均有所增加。GC過(guò)量與代謝功能障礙，如高血壓、血脂異常、免疫抑制、高血糖和骨質(zhì)疏松等相關(guān)。因此，使用多劑量口服方案優(yōu)化AI的替代治理，需要盡量減少GC過(guò)量暴露，并模擬晝夜節(jié)律；然而，迄今為止，仍缺乏公認(rèn)的方法來(lái)確定最佳的GC替代方案。在接受多次日劑量氫化可的松治療方案的患者中，氫化可的松日曲線可主要用于評(píng)估個(gè)體間氫化可的松代謝的藥代動(dòng)力學(xué)改變。對(duì)于服用小劑量潑尼松龍(如每日1次，每次2~4mg)的患者，質(zhì)譜分析可以定量潑尼松龍濃度低至10mg/L，從而繪制更高分辨率的日曲線，并有可能實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥方案。一項(xiàng)評(píng)估新型GC替代療法的研究強(qiáng)調(diào)了潛在的可測(cè)量的藥效學(xué)差異，這些差異可以用于監(jiān)測(cè)GC狀態(tài)。與標(biāo)準(zhǔn)的氫化可的松/醋酸可的松(劑量18mg/m

2)相比，每日1次的氫化可的松緩釋劑(劑量16mg/m

2)在體重、免疫特征和生活質(zhì)量評(píng)分方面存在差異。氫化可的松緩釋劑與更多的生理性免疫特征相關(guān)[逆轉(zhuǎn)了基線時(shí)增加的CD16

＋自然殺傷(naturalkiller,NK)細(xì)胞的數(shù)量]，并降低了感染易感性。同樣，通過(guò)脈沖給藥泵評(píng)估皮質(zhì)醇替代治療的研究還使用了功能成像、生活質(zhì)量評(píng)分(SF-36)以及行為和認(rèn)知測(cè)試，以評(píng)估GC對(duì)情緒處理的影響。(二)GC過(guò)量：臨床和生化評(píng)估CS的許多癥狀常見(jiàn)但缺乏特異性，而有些癥狀較特異但不常見(jiàn)。一般人群中常見(jiàn)的合并癥(如肥胖和高血壓)以及性別、年齡、病程和病情嚴(yán)重程度可能會(huì)使上述情況復(fù)雜化。

表2

總結(jié)了CS的臨床特征和并發(fā)癥。更多的鑒別特征與GC過(guò)量繼發(fā)的分解代謝狀態(tài)和蛋白質(zhì)分解增加有關(guān)。目前，使用面部識(shí)別技術(shù)來(lái)診斷CS尚未在臨床環(huán)境中得到驗(yàn)證，但面部分類軟件能正確識(shí)別85%的患者和95%的對(duì)照。

表3

概述了內(nèi)分泌學(xué)會(huì)推薦的3種生化篩選試驗(yàn)，這些試驗(yàn)適用于診斷CS先驗(yàn)概率較高的情況。然而，測(cè)試的靈敏度和特異度將取決于所使用的檢測(cè)方法和閾值。還可能存在個(gè)體差異，例如在測(cè)定尿游離皮質(zhì)醇時(shí)，通常需要多次測(cè)量以避免假陰性結(jié)果。此外，在周期性CS的情況下，結(jié)果可能為陰性，需要進(jìn)一步評(píng)估和隨訪。其他測(cè)量皮質(zhì)醇水平的方法包括唾液皮質(zhì)醇，而頭發(fā)和指甲皮質(zhì)醇檢測(cè)可用于反映長(zhǎng)期GC的暴露情況。(三)唾液皮質(zhì)醇和可的松未結(jié)合的皮質(zhì)醇擴(kuò)散進(jìn)入唾液，并在11β-HSD2的作用下轉(zhuǎn)化為可的松。血清可的松比血清皮質(zhì)醇水平低4倍，而唾液可的松比唾液皮質(zhì)醇水平高6倍。唾液皮質(zhì)醇和可的松與血清游離皮質(zhì)醇具有良好的相關(guān)性。然而，在一項(xiàng)針對(duì)接受雌激素治療的女性和健康對(duì)照(healthycontrols,HCs)的研究中，唾液可的松與血清皮質(zhì)醇水平的相關(guān)性比唾液皮質(zhì)醇更強(qiáng)(

Spearman相關(guān)系數(shù)

r＝0.95)?？诜浠傻乃珊蠹s45min內(nèi)，唾液皮質(zhì)醇水平升高，這可能是由于口腔內(nèi)檢測(cè)到殘留的氫化可的松。然而，由于氫化可的松片劑不含可的松，因此唾液可的松的測(cè)定不受口服氫化可的松的影響，在健康男性志愿者(

n＝14)中，無(wú)論口服或靜脈注射氫化可的松，唾液可的松仍與血清游離皮質(zhì)醇相關(guān)(

ρ＝0.91)。唾液可的松更容易測(cè)得，在24h內(nèi)均可檢測(cè)到，而在血清皮質(zhì)醇水平較低的情況下，唾液皮質(zhì)醇濃度可能低于檢測(cè)下限。最近一項(xiàng)前瞻性研究表明，通過(guò)液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定的晨起唾液可的松水平可預(yù)測(cè)在替可克肽刺激30min后皮質(zhì)醇的反應(yīng)>430nmol/L(免疫分析法測(cè)定)，其曲線下面積(areaunderthecurve,AUC)為0.95(95%

CI

0.92~0.97)。這一預(yù)測(cè)效果優(yōu)于晨起唾液皮質(zhì)醇(AUC為0.89，95%

CI

0.85~0.94)，因?yàn)楹笳咴谏贁?shù)患者中更容易受到前一天口腔內(nèi)氫化可的松殘留的污染。這種方法可使70%的患者免于接受替可克肽激發(fā)試驗(yàn)。通過(guò)液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定的午夜唾液皮質(zhì)醇和可的松對(duì)識(shí)別內(nèi)源性CS患者具有較高的特異度和靈敏度。午夜唾液皮質(zhì)醇以>14.5nmol/L為截?cái)嘀?，診斷CS的靈敏度和特異度分別為95.2%和100%。雖然液相色譜-質(zhì)譜法比基于抗體的方法具有更好的特異度和靈敏度，但其尚未得到廣泛應(yīng)用。因此，唾液可的松可用于AI的篩查，以評(píng)估口服氫化可的松治療患者的皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律，或評(píng)估不希望頻繁采血患兒的氫化可的松替代治療。在HCs(

n＝28)、AI患者或自主分泌皮質(zhì)醇的患者(

n＝8)中，3次間隔8h的唾液可的松測(cè)量可以較好地估計(jì)24h皮質(zhì)醇暴露的AUC，并可用于評(píng)估24h皮質(zhì)醇分泌的情況。唾液采集對(duì)大多數(shù)成年人來(lái)說(shuō)很容易，但對(duì)于嬰兒、老年患者、口腔病變或干燥綜合征患者較為困難。用于分析唾液皮質(zhì)醇/可的松的免疫測(cè)定方法運(yùn)行成本低，但可能與其他類固醇發(fā)生交叉反應(yīng)，并且其通常不能在所需濃度下對(duì)唾液基質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證。(四)頭發(fā)皮質(zhì)醇頭發(fā)皮質(zhì)醇分析已被研究作為評(píng)估慢性GC過(guò)量的潛在工具。雖然血液、唾液和尿液中的即時(shí)皮質(zhì)醇水平與體重指數(shù)(bodymassindex,BMI)無(wú)關(guān)，但頭發(fā)中皮質(zhì)醇水平增加9.8%與BMI增加2.5kg/m

2相關(guān)。原發(fā)性CS患者(

n＝6)每1cm頭皮毛發(fā)中的皮質(zhì)醇水平較高，為679ng/g(正常值279~2500ng/g，下同)，而HCs(

n＝32)為116ng/g(26~204ng/g)。在接受氫化可的松治療的AI患者中，頭發(fā)皮質(zhì)醇還被用于評(píng)估GC替代治療的充分性。因此，頭發(fā)皮質(zhì)醇有可能用于周期性CS的診斷或隨訪評(píng)估，對(duì)GC狀態(tài)的長(zhǎng)期檢測(cè)具有重要意義；然而，該方法仍需在研究環(huán)境之外進(jìn)行驗(yàn)證，并需綜合考慮性別、種族、身體活動(dòng)、光照暴露和所用藥物等混雜因素。五、推動(dòng)CGM等技術(shù)獲得更多社會(huì)支持：組織中皮質(zhì)醇的作用受11β-HSD和GC受體(GCreceptor,GR，即核受體亞家族3，C組，成員1,nuclearreceptorsubfamily3,groupC,member1,NR3C1)的調(diào)節(jié)。(一)11β-HSD的作用11β-HSD是一種雙向酶，可將有活性的皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)換為無(wú)活性的可的松?？傻乃刹⒎怯赡I上腺合成，而是在腎臟和腸道中產(chǎn)生，其生成主要依賴于11β-HSD2活性的調(diào)控，而11β-HSD2使皮質(zhì)醇失活。在肝臟、骨骼肌和脂肪組織等代謝組織中，11β-HSD1可將可的松重新活化為皮質(zhì)醇，每100g肝臟組織每分鐘釋放約900pmol的皮質(zhì)醇，每100g脂肪組織每分鐘釋放約15pmol的皮質(zhì)醇，占每日皮質(zhì)醇生成的30%~40%。具有生物活性的皮質(zhì)醇和無(wú)活性的可的松之間的受體前相互轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)了可與GR結(jié)合的GC濃度，并改變了對(duì)HPA軸的反饋。小鼠脂肪組織中HSD11B的過(guò)表達(dá)再現(xiàn)了代謝綜合征的特征，而循環(huán)中GC水平?jīng)]有變化。相反，在小鼠中敲除HSD11B可改善葡萄糖耐量、減輕體重并改善血脂水平，且不影響循環(huán)皮質(zhì)醇水平。雖然脂肪組織中的11β-HSD1活性與胰島素抵抗和瘦素水平相關(guān)，但皮下或網(wǎng)膜脂肪活檢中HSD11BmRNA的表達(dá)與肥胖無(wú)關(guān)。HSD11B基因的遺傳變異與2型糖尿病相關(guān)，與肥胖無(wú)關(guān)。HSD11B功能缺陷的CS患者則可免受GC過(guò)量引起的不良影響。臨床試驗(yàn)表明，非選擇性11β-HSD抑制可改善2型糖尿病患者的胰島素敏感性。選擇性11β-HSD1抑制劑(即ICNB13739)可顯著降低2型糖尿病患者體重和血糖水平。在最近一項(xiàng)納入32例男性的概念驗(yàn)證研究中，一種強(qiáng)效競(jìng)爭(zhēng)性11β-HSD1抑制劑(即AZD4017)通過(guò)防止肝臟胰島素敏感性下降、夜間血壓升高、脂代謝紊亂和骨轉(zhuǎn)換[防止?jié)娔崴升堉委煂?dǎo)致的骨鈣素和Ⅰ型原膠原氨基端前肽(procollagentype1N-terminalpropetide,P1NP)水平下降]，減輕了潑尼松龍治療的代謝不良反應(yīng)，同時(shí)保持其預(yù)期的抗炎作用(通過(guò)OX40檢測(cè)評(píng)估)。這些結(jié)果表明，11β-HSD1活性變化可以改變GC的作用，而這種變化不一定反映在循環(huán)GC水平上。因此，對(duì)11β-HSD1進(jìn)行干預(yù)為調(diào)節(jié)GC作用提供了很好的前景；在治療中，量化不同組織中局部皮質(zhì)醇降低的程度，同時(shí)避免GC作用不足，這可能得益于反映GC作用的新型標(biāo)志物。(二)GR反應(yīng)的變異性GR由777個(gè)氨基酸組成，幾乎在所有人體組織和器官中都有表達(dá)。NR3C1前體mRNA的選擇性剪接會(huì)產(chǎn)生多個(gè)GR剪接元件，其中GRα和GRβ剪接元件數(shù)量最多，這些剪接元件可以調(diào)節(jié)GR的功能和對(duì)GC的親和力。GC主要與GRα結(jié)合，而GRβ則存在于細(xì)胞核內(nèi)，可以抑制GRα的誘導(dǎo)活性。在與配體結(jié)合之前，GR主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，并與2種熱休克蛋白90(heatshockprotein90,HSP90)及其他多種蛋白結(jié)合。與GC結(jié)合后，GR發(fā)生構(gòu)象變化，與HSP90解離，并轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)(

圖2

)。與配體結(jié)合的GR會(huì)動(dòng)態(tài)地與靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的GC反應(yīng)元件(GCresponsiveelement,GRE)或GRE半位點(diǎn)動(dòng)態(tài)結(jié)合，或間接與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用，發(fā)揮基因組效應(yīng)。因此，GRE反應(yīng)的變異性可能受到GR表達(dá)水平、GR配體結(jié)合親和力、翻譯后修飾、GR類型以及與各種輔激活因子或抑制因子的相互作用水平的影響。GR基因的多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致其作為轉(zhuǎn)錄激活因子或抑制因子的功能受損。實(shí)際上，HPA軸的設(shè)定點(diǎn)存在個(gè)體差異，提示HPA軸設(shè)定點(diǎn)在不同個(gè)體的變異性。N363S(rs6195)等基因多態(tài)性與GC作用增強(qiáng)、BMI增加和骨密度降低相關(guān)。同樣，攜帶BclⅠ多態(tài)性(rs41423247)的個(gè)體也表現(xiàn)出更高的GC敏感性，其特征為中心性肥胖、胰島素抵抗、高血壓和抑郁增加。相比之下，攜帶ER22/23EK(rs6189和rs6190)多態(tài)性患者的GC功能降低，BMI和心血管風(fēng)險(xiǎn)降低。與野生型純合子相比，在PDGFD基因內(nèi)含子區(qū)域(rs591118)的純合子個(gè)體在接受GC治療后更易出現(xiàn)腎上腺抑制。因此，除了循環(huán)GC水平的變化外，GR作用的變異性也會(huì)影響GC的作用，因此學(xué)界提出需通過(guò)進(jìn)行體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)評(píng)估GC敏感性。(三)體重/食欲體重的變化可以反映GC作用的改變。GC缺乏與由于厭食癥以及鹽和水份的流失而導(dǎo)致的體重下降有關(guān)。嚙齒類動(dòng)物行腎上腺切除術(shù)后食物攝入減少，而GC替代治療可逆轉(zhuǎn)這一情況，這一過(guò)程是通過(guò)對(duì)下丘腦控制食欲的神經(jīng)肽(包括胰島素、催產(chǎn)素和CRH)產(chǎn)生影響來(lái)介導(dǎo)。此外，PAI患者存在胃排空延遲，這可能進(jìn)一步導(dǎo)致厭食和體重減輕。相反，GC過(guò)量可能會(huì)增加食物攝入量并導(dǎo)致體重增加。體外和體內(nèi)研究均表明GC可以增加下丘腦內(nèi)源性大麻素，而后者已被證明可以通過(guò)激活下丘腦AMP活化蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase,AMPK)活性，從而增加食欲。在一項(xiàng)比較脈沖大劑量地塞米松與標(biāo)準(zhǔn)潑尼松龍治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，在為期24周的試驗(yàn)中，40例患者中有17例(42.5%)食欲增加，19例(47.5%)體重增加至少1kg。在健康男性中，與基線攝入相比，接受潑尼松龍治療(40mg/d)的患者(

n＝10)，4d后能量攝入增加4554kcal/d，而接受安慰劑治療(

n＝10)的參與者僅增加2867kcal/d。在一項(xiàng)雙向孟德?tīng)栯S機(jī)化研究中，從皮質(zhì)醇網(wǎng)絡(luò)聯(lián)盟獲取了與早晨血漿皮質(zhì)醇獨(dú)立相關(guān)的單核苷酸變異。值得注意的是，皮質(zhì)醇網(wǎng)絡(luò)聯(lián)盟對(duì)血漿皮質(zhì)醇進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)<1%的血漿皮質(zhì)醇變異可由14號(hào)染色體變異引起。鑒定出的基因位點(diǎn)是編碼CBG的SERPINA6和編碼α1-抗胰蛋白酶的SERPINA1(后者可抑制反應(yīng)中心環(huán)的斷裂，從而防止皮質(zhì)醇從CBG中釋放)。令人驚訝的是，遺傳預(yù)測(cè)的皮質(zhì)醇水平與BMI類別呈負(fù)相關(guān)，反之亦然，遺傳預(yù)測(cè)的清晨皮質(zhì)醇分泌減弱與肥胖相關(guān)。鑒于清晨皮質(zhì)醇升高是生理HPA軸的重要特征，這一發(fā)現(xiàn)提示皮質(zhì)醇分泌的晝夜節(jié)律紊亂可能參與肥胖的發(fā)生。(四)血壓AI(包括保留鹽皮質(zhì)激素生成的SAI)和GC過(guò)量均會(huì)引起血壓變化。在PAI患者中，88%的患者存在低血壓，12%的患者出現(xiàn)癥狀性體位性頭暈，盡管鹽皮質(zhì)激素缺乏導(dǎo)致鹽和水份流失是PAI的主要因素，但GC還可通過(guò)苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶的轉(zhuǎn)錄表達(dá)影響血壓，該酶負(fù)責(zé)在腎上腺髓質(zhì)中去甲腎上腺素向腎上腺素的轉(zhuǎn)化。GC也有助于增強(qiáng)兒茶酚胺介導(dǎo)的血管收縮。因此，GC缺乏會(huì)導(dǎo)致腎上腺素相對(duì)減少(血管收縮減弱、收縮壓降低)和去甲腎上腺素增加(心率加快)。在CS患者中，80%的患者會(huì)出現(xiàn)高血壓，其發(fā)病機(jī)制是多因素的，包括通過(guò)抑制一氧化氮合酶表達(dá)和調(diào)節(jié)兒茶酚胺合成來(lái)減少血管舒張。皮質(zhì)醇和醛固酮對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體具有相同的親和力，但在基礎(chǔ)條件下，11β-HSD2使皮質(zhì)醇失活。如在異位ACTH所致的CS患者中，這種酶在皮質(zhì)醇水平較高時(shí)達(dá)到飽和狀態(tài)，導(dǎo)致鹽皮質(zhì)激素作用過(guò)強(qiáng)，從而引發(fā)高血壓。(五)GC狀態(tài)和肌肉功能多達(dá)50%的PAI患者會(huì)出現(xiàn)全身乏力、肌肉痙攣和疲勞，而約40%~60%的CS患者表現(xiàn)為肌無(wú)力。GC缺乏導(dǎo)致肌無(wú)力的機(jī)制包括肌肉糖代謝受損，肌糖原儲(chǔ)存耗盡，以及腎上腺素誘導(dǎo)的肝和骨骼肌糖原磷酸化酶激活受抑制。相反，GC過(guò)量通過(guò)激活主要細(xì)胞蛋白水解系統(tǒng)[(如泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、溶酶體系統(tǒng)(組織蛋白酶)和鈣依賴系統(tǒng)(鈣蛋白酶)]、抑制蛋白質(zhì)合成、改變生長(zhǎng)因子[如胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulinlikegrowthfactor-1,IGF-1)、肌肉生長(zhǎng)抑制素]和睪酮水平誘導(dǎo)肌病。由于快速糖酵解(Ⅱb型)肌纖維優(yōu)先萎縮，CS患者往往以體位性和近端肌無(wú)力為主。(六)評(píng)估肌肉狀態(tài)的生物標(biāo)志物GC誘導(dǎo)的肌肉萎縮與肌肉分泌蛋白變化有關(guān)。SerpinA3N是一種分泌型絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有廣泛的作用(包括抑制成骨細(xì)胞)，作為一種肌因子，SerpinA3N在肌肉收縮時(shí)分泌到血液中，在肌肉萎縮時(shí)釋放。骨骼肌SerpinA3N在體外表達(dá)增加；在9例CS患者中，循環(huán)中的SerpinA3N水平增加了2.5倍，這表明其可能是GC誘導(dǎo)的肌肉萎縮的潛在生物標(biāo)志物，有待于更大規(guī)模的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。肌肉生長(zhǎng)抑制素也是一種在肌肉組織中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，可以負(fù)向調(diào)節(jié)肌肉質(zhì)量。在小鼠模型中，肌肉生長(zhǎng)抑制素可誘導(dǎo)肌肉質(zhì)量減少35%~50%，而抗肌肉生長(zhǎng)抑制素抗體可減輕鼠類模型中慢性腎臟疾病相關(guān)的肌肉蛋白水解。體外實(shí)驗(yàn)顯示，地塞米松處理24h后肌肉生長(zhǎng)抑制素mRNA水平升高，但肌肉生長(zhǎng)抑制素蛋白水平僅在36h后觀察到升高。mRNA和蛋白質(zhì)水平的差異表明，肌肉生長(zhǎng)抑制素可能在GC暴露開(kāi)始時(shí)短暫上調(diào)，但其可能不是介導(dǎo)蛋白質(zhì)分解代謝過(guò)程的主要途徑。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，每天腹腔注射60、600、1200μg/kg地塞米松持續(xù)5d，導(dǎo)致劑量依賴性體重減輕和肌肉萎縮，與配對(duì)喂養(yǎng)的對(duì)照大鼠相比，這種減輕作用與肌肉生長(zhǎng)抑制素mRNA的顯著上調(diào)有關(guān)，分別為66%、450%和527.6%。然而，肌肉生長(zhǎng)抑制素mRNA和蛋白水平的升高并不持續(xù)，當(dāng)?shù)厝姿芍委熝娱L(zhǎng)至10d時(shí)，其水平恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。另一個(gè)研究也報(bào)告了類似的結(jié)果，在10d地塞米松治療期間，體內(nèi)肌肉生長(zhǎng)抑制素的表達(dá)呈時(shí)間依賴性，第5天出現(xiàn)一過(guò)性升高。一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，30例CS患者與HCs患者的血清肌肉生長(zhǎng)抑制素水平無(wú)顯著差異。Inder等研究表明，短期口服地塞米松治療(4mg/d，持續(xù)4d)會(huì)誘導(dǎo)血漿睪酮水平相對(duì)變化(男性：15.0nmol/L對(duì)11.3nmol/L；女性：1.8nmol/L對(duì)0.5nmol/L)，但骨骼肌雄激素受體和骨骼肌肌肉生長(zhǎng)抑制素mRNA水平無(wú)變化。綜上，上述研究提示，與GC相關(guān)的肌肉損失部分是由GC暴露開(kāi)始時(shí)肌肉生長(zhǎng)抑制素的短暫上調(diào)介導(dǎo)的，但這可能不是介導(dǎo)GC誘導(dǎo)的肌肉萎縮的主要機(jī)制。GC還可通過(guò)改變控制肌肉質(zhì)量發(fā)育的生長(zhǎng)因子(如IGF-1)的產(chǎn)生導(dǎo)致肌肉萎縮。IGF-1通過(guò)抑制GC誘導(dǎo)的肌萎縮基因，如atrogin1、MuRF-1、組織蛋白酶L的表達(dá)，刺激肌肉衛(wèi)星細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成和分化，下調(diào)肌肉蛋白水解系統(tǒng)。在GC處理的動(dòng)物模型中，肌肉IGF-1過(guò)表達(dá)可預(yù)防肌肉萎縮。然而，盡管IGF-1在逆轉(zhuǎn)GC誘導(dǎo)的肌肉萎縮方面似乎起主導(dǎo)作用，但I(xiàn)GF-1全身給藥可能因引發(fā)低血糖和心臟肥厚而受到限制。人體研究顯示，短期應(yīng)用GC可增加血清IGF-1水平，但組織液中的IGF-1水平保持不變。骨骼肌IGF-1mRNA表達(dá)顯著下調(diào)，提示IGF-1作用具有明顯的組織特異性，部分可能是由GC誘導(dǎo)的血漿睪酮水平變化介導(dǎo)的。因此，盡管IGF-1似乎在逆轉(zhuǎn)GC誘導(dǎo)的肌肉分解代謝中具有潛在益處，但需要進(jìn)一步的研究以確定其獨(dú)立效應(yīng)。(七)肌肉狀態(tài)的影像學(xué)評(píng)估雙能X線吸收法(dual-energyX-rayabsorptiometry,DXA)和生物電阻抗分析(bioelectricalimpedanceanalysis,BIA)可用于肌肉質(zhì)量的評(píng)估，但由于CS患者肌肉萎縮的不均勻性以及去脂體重水合狀態(tài)的恒定，這兩種方法可能導(dǎo)致測(cè)量結(jié)果不準(zhǔn)確。計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)被認(rèn)為是評(píng)估肌肉密度和肌肉成分的金標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)檫@兩種方法都是基于衰減特征來(lái)量化肌肉內(nèi)脂肪含量以區(qū)分脂肪和肌肉組織。與肌肉質(zhì)量相比，肌肉密度更能反映握力和功能結(jié)局。在CS患者中，CT測(cè)量的腰肌密度與尿游離皮質(zhì)醇呈負(fù)相關(guān)(

r＝－0.30)，而過(guò)量GC治療增加了CT測(cè)量大腿和小腿肌肉的橫截面積。由于成本、輻射和操作的復(fù)雜性，CT或MRI在實(shí)踐中的應(yīng)用受到限制。因此，超聲作為一種可靠替代技術(shù)被用于評(píng)估肌肉質(zhì)量(即厚度)和結(jié)構(gòu)(即回聲密度)，兩者共同反映肌肉成分。與緩解期患者相比，活動(dòng)期CS患者的肌肉厚度相似，但超聲測(cè)定的股外側(cè)肌、脛骨前肌和腓腸肌內(nèi)側(cè)的回聲強(qiáng)度顯著較高，表明高皮質(zhì)醇血癥緩解后，肌肉結(jié)構(gòu)恢復(fù)先于肌肉質(zhì)量恢復(fù)。針刺活檢和表面肌電圖顯示CS患者Ⅱ型肌纖維萎縮和傳導(dǎo)減慢。肌肉萎縮會(huì)減少肌纖維長(zhǎng)度并引起結(jié)構(gòu)變化，進(jìn)而降低肌肉產(chǎn)生力量的能力。肌纖維傳導(dǎo)速度減慢可能與GC對(duì)肌膜興奮性的抑制作用有關(guān)。在CS患者和年齡性別匹配的HCs中，GC對(duì)快速纖維的優(yōu)先損傷表現(xiàn)為股外側(cè)肌和股內(nèi)側(cè)肌的肌纖維收縮速度差異(約26%)顯著高于脛骨前肌(約11%)。然而，上述變化也見(jiàn)于衰老和神經(jīng)肌肉疾病等其他情況，因此對(duì)CS的診斷缺乏特異性。影像學(xué)或可作為一種輔助手段，為GC狀態(tài)的變化提供客觀證據(jù)；然而，診斷時(shí)可能缺乏特異性。雖然新興技術(shù)為評(píng)估肌肉質(zhì)量變化提供了方法，但目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化的影像學(xué)技術(shù)被推薦作為評(píng)估肌肉質(zhì)量變化的工具。(八)GC的免疫調(diào)節(jié)作用GC對(duì)固有免疫和適應(yīng)性免疫均具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制作用，包括抑制淋巴細(xì)胞活化，促進(jìn)淋巴細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞凋亡，并下調(diào)炎性細(xì)胞因子。值得注意的是，許多研究使用的GC劑量遠(yuǎn)高于臨床使用的GC替代治療的劑量。人群研究表明PAI患者的感染風(fēng)險(xiǎn)增加，從而導(dǎo)致死亡率增加。這可能是由于NK誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性受損所致。PAI患者NK細(xì)胞活化性受體NKG2D和NK-46表達(dá)降低，可能是PAI患者易發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染的原因之一。同樣，PAI患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheralbloodmononuclearcells,PBMC)對(duì)干擾素表現(xiàn)出趨化因子應(yīng)答缺陷，這反映了適應(yīng)性免疫和抵御病毒感染的能力。這些發(fā)現(xiàn)是繼發(fā)于不完善的GC替代療法，還是AI本身的特征，很難區(qū)分。一項(xiàng)研究表明，改用緩釋型氫化可的松制劑后，參與先天性細(xì)菌防御和病毒免疫相關(guān)的免疫細(xì)胞恢復(fù)正常，這與病毒性疾病減少相關(guān)。然而，目前尚不清楚輕度過(guò)量的GC替代如何影響免疫細(xì)胞功能。需要進(jìn)一步研究評(píng)估不同替代方案對(duì)各類免疫細(xì)胞群的影響。在CS中，固有和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)內(nèi)存在多種變化，這些變化增加了嚴(yán)重和機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)，并導(dǎo)致低度炎癥狀態(tài)。其中包括中性粒細(xì)胞的增加，這是由于骨髓中多形核白細(xì)胞(polymorphonuclearleucocytes,PMNs)釋放增加，且PMNs凋亡和外滲減少，導(dǎo)致其血液半衰期延長(zhǎng)。由于循環(huán)單核細(xì)胞減少，GC過(guò)量也降低了NK細(xì)胞活性和巨噬細(xì)胞吞噬活性。適應(yīng)性變化包括CD4

＋

T細(xì)胞相對(duì)減少，CD8

＋

T細(xì)胞相對(duì)增加，B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，使細(xì)胞內(nèi)感染和機(jī)會(huì)性感染的易感性增加。促炎性脂肪因子增加、腫瘤壞死因子α調(diào)節(jié)異常、白細(xì)胞介素-6和C反應(yīng)蛋白水平的改變，共同導(dǎo)致慢性炎癥狀態(tài)，這種狀態(tài)被認(rèn)為與糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松癥等并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，且增加緩解后持續(xù)存在的心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。也有研究觀察到CS患者在緩解期間發(fā)生自身免疫性疾病復(fù)發(fā)。這可能是由于先前受抑制的免疫功能過(guò)度活躍所致。GC對(duì)免疫系統(tǒng)的廣泛影響超出了本文的討論范圍；關(guān)于免疫系統(tǒng)變化的進(jìn)一步深入討論可以參考最近發(fā)表的另一篇綜述。對(duì)免疫系統(tǒng)的變化的深入理解或可為評(píng)估GC狀態(tài)提供新的生物標(biāo)志物。(九)GC對(duì)血糖的作用GC致糖尿病效應(yīng)的機(jī)制復(fù)雜且與環(huán)境有關(guān)，主要包括增加胰島素抵抗、增加或減少胰島素分泌，以及刺激肝臟糖異生。體內(nèi)其他器官間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和組織特異性效應(yīng)進(jìn)一步加劇并放大了GC的致糖尿病作用。讀者可以參考近期一篇關(guān)于GC對(duì)血糖影響的全面綜述。胰島素抵抗同時(shí)發(fā)生于外周組織和肝臟中。由于肝臟胰島素抵抗，胰島素介導(dǎo)的肝臟糖異生的抑制作用被解除。在外周組織中，GC通過(guò)下調(diào)并磷酸化IRS1、PI3K和PKB-AKT直接干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這種干擾抑制了胰島素誘導(dǎo)的骨骼肌中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucosetransporter4,GLUT4)的募集，降低了胰島素敏感性和葡萄糖攝取。此外，蛋白質(zhì)降解的附加效應(yīng)增加血清氨基酸水平，為糖異生提供底物。新生葡萄糖的產(chǎn)生主要通過(guò)肝臟糖異生實(shí)現(xiàn)，其機(jī)制涉及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的上調(diào)。GC作用于其他組織，如通過(guò)蛋白質(zhì)分解代謝骨骼肌和白色脂肪組織中的脂解作用，增加糖異生前體，這些前體被轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，進(jìn)一步驅(qū)動(dòng)肝臟糖異生。由于GC暴露的持續(xù)時(shí)間以及隨著暴露時(shí)間的增加而出現(xiàn)的代償效應(yīng)，因此，要了解GC對(duì)胰島素分泌的影響頗具挑戰(zhàn)性，而這些很難在體外和離體研究中闡明。臨床前研究表明，GC暴露后β細(xì)胞質(zhì)量呈劑量依賴性增加；然而，這一點(diǎn)尚未在人體中得到證實(shí)，在人體中，暴露于GC僅引起β細(xì)胞質(zhì)量的微小變化。在人類中，單次口服GC的劑量已被證實(shí)會(huì)急性損害β細(xì)胞對(duì)高血糖的初始反應(yīng)，導(dǎo)致葡萄糖AUC升高和C肽AUC降低，但24h后這種影響會(huì)迅速恢復(fù)，隨后空腹和混合餐耐受試驗(yàn)的胰島素分泌均會(huì)增加。在接受15d治療的個(gè)體中，有證據(jù)表明C肽分泌增加，但空腹和餐后葡萄糖AUC也有所增加，提示胰島素的增加不足以維持血糖正常。此外，研究還表明，接受GC治療的受試者基礎(chǔ)和刺激后胰升糖素水平升高，進(jìn)一步加重高血糖。然而，文獻(xiàn)結(jié)果并不一致，其他研究未能證實(shí)這一點(diǎn)。這可能與研究對(duì)象胰島素敏感性的差異有關(guān)。有研究表明，胰島素敏感性降低的患者可能存在額外的α細(xì)胞功能紊亂。AMPK是食欲、脂質(zhì)和碳水化合物代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶，被認(rèn)為介導(dǎo)了過(guò)量GC的部分有害代謝效應(yīng)。內(nèi)臟脂肪組織AMPK活性與早晨9：00血皮質(zhì)醇水平和尿游離皮質(zhì)醇呈負(fù)相關(guān)。抑制AMPK的效應(yīng)包括骨骼肌和脂肪組織對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取受損，肝臟葡萄糖輸出增加，β細(xì)胞葡萄糖刺激的胰島素分泌減少，以及脂肪生成和脂肪儲(chǔ)存增加。激活A(yù)MPK可逆轉(zhuǎn)GC誘導(dǎo)的肝脂肪變性和對(duì)葡萄糖代謝的影響。在使用GC治療炎癥性疾病的非糖尿病患者中，二甲雙胍(AMPK激活劑)治療12周可減少軀干皮下脂肪(約3835mm

2)，改善胰島素抵抗和葡萄糖水平，并減輕了炎癥反應(yīng)和頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度的進(jìn)展，提示聯(lián)用二甲雙胍可減輕過(guò)量GC帶來(lái)的有害影響。綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，通過(guò)多種機(jī)制，GC缺乏可導(dǎo)致低血糖，特別是在兒童中，而長(zhǎng)期GC過(guò)多則可導(dǎo)致高胰島素血癥，并在高危人群中導(dǎo)致高血糖。(十)GC對(duì)血脂水平的影響GC對(duì)脂質(zhì)代謝紊亂的影響是多因素的，包括直接和間接途徑。GC一方面促進(jìn)成熟脂肪細(xì)胞的脂解作用，另一方面又刺激前脂肪細(xì)胞的脂肪生成。低至中等濃度GC(1~10μmol/L)可促進(jìn)小鼠3T3-L1脂肪細(xì)胞脂解，而高劑量GC則會(huì)抑制脂解速率。脂解作用可能通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclicadenosinemonophosphate,cAMP)水平和蛋白激酶A活性來(lái)介導(dǎo)，這種作用可以通過(guò)下調(diào)環(huán)核苷酸磷酸二酯酶3B(負(fù)責(zé)cAMP水解的主要酶)來(lái)減弱。GC誘導(dǎo)的脂解作用還可能部分通過(guò)直接上調(diào)GR靶點(diǎn)(如血管生成素樣4)來(lái)介導(dǎo)，這種脂肪因子可通過(guò)抑制參與脂解的脂蛋白脂肪酶活性發(fā)揮作用。體內(nèi)研究表明，在胰腺-垂體輸注鉗夾狀態(tài)下，通過(guò)6h氫化可的松(2μg·kg

－1·min

－1)輸注，循環(huán)皮質(zhì)醇濃度從(245±12)nmol/L增加至(888±7)nmol/L，脂肪酸棕櫚酸水平增加60%。值得注意的是，在個(gè)體中，當(dāng)前胰島素、生長(zhǎng)抑素和腎上腺素水平可調(diào)節(jié)GC的脂解效應(yīng)。健康志愿者(

n＝15)在兩步法高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)中分別接受過(guò)夜氫化可的松(0.2mg·kg

－1·h

－1)或生理鹽水輸注(間隔至少2周，隨機(jī)順序)，并同時(shí)接受脂肪組織微透析；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，氫化可的松組在高胰島素水平階段的循環(huán)游離脂肪酸水平較低[低胰島素氫化可的松組對(duì)安慰劑組，(564±40)μmol·L

－1·h

－1對(duì)(403±38)μmol·L

－1·h

－1，

P<0.01；高胰島素氫化可的松組對(duì)安慰劑組，(712±35)μmol·L

－1·h

－1對(duì)(443±38)μmol·L

－1·h

－1，

P<0.005]。在鉗夾試驗(yàn)中，與安慰劑組相比，氫化可的松組在胰島素輸注時(shí)的葡萄糖輸注率降低，表明葡萄糖處置率降低，反映了全身胰島素抵抗增加。內(nèi)源性葡萄糖生成在氫化可的松組和生理鹽水組之間沒(méi)有差異，但在高胰島素水平下，氫化可的松組的葡萄糖生成率低于生理鹽水組，提示存在肝臟胰島素抵抗。胰島素還可抑制腎上腺素增強(qiáng)的GC誘導(dǎo)的脂解作用，并刺激脂蛋白脂酶活性。因此，盡管脂解作用可能增強(qiáng)，但總體脂肪生成以及肝臟和全身胰島素抵抗仍會(huì)增加，進(jìn)而通過(guò)誘導(dǎo)葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶促進(jìn)肝臟糖異生。脂肪生成促進(jìn)游離脂肪酸釋放入血，并在肝臟和骨骼肌中異位沉積。GC誘導(dǎo)脂肪生成效應(yīng)在內(nèi)臟脂肪組織中尤為明顯，因?yàn)閮?nèi)臟脂肪組織中GR數(shù)量相對(duì)較多。因此，內(nèi)臟脂肪組織的擴(kuò)張和皮下脂肪組織的減少進(jìn)一步加劇了肝臟和肌肉胰島素敏感性下降，導(dǎo)致心血管代謝性疾病發(fā)生。綜上所述，GC過(guò)量所致的高皮質(zhì)醇血癥促進(jìn)脂解，但高于一定閾值的高胰島素血癥會(huì)抑制GC脂解和脂肪生成，此時(shí)以胰島素抵抗占主導(dǎo)。脂代謝異常是皮質(zhì)醇增多癥患者的典型特征?；顒?dòng)期CS患者表現(xiàn)為極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和三酰甘油水平升高，但緩解期CS患者的血脂譜無(wú)變化。SAI患者的GC替代降低了血漿膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性，導(dǎo)致高密度脂蛋白膽固醇水平增加和高密度脂蛋白顆粒大小增加，但三酰甘油或低密度脂蛋白膽固醇水平無(wú)變化。與此一致，健康人群每日服用小劑量地塞米松3周可增加高度密度脂蛋白膽固醇水平。然而，一項(xiàng)針對(duì)2424例垂體功能減退患者的大型研究顯示，在接受GC替代治療的患者和GC充足的患者之間，脂質(zhì)水平?jīng)]有顯著變化。在考慮將脂質(zhì)作為GC狀態(tài)的潛在標(biāo)志物之前，需要更多臨床數(shù)據(jù)支持。(十一)脂聯(lián)素和瘦素在人體中，每日4次給予0.5mg地塞米松治療2~5d可降低胰島素敏感性，但血漿脂聯(lián)素、抵抗素和瘦素水平保持不變。在肥胖和非肥胖患者中，服用氫化可的松(25mg)后，脂聯(lián)素水平在30和60min時(shí)均下降。非肥胖CS患者的脂聯(lián)素水平(20.9μg/mL)低于HCs組(30.9μg/mL)，但合并肥胖的CS患者的脂聯(lián)素水平與單純肥胖患者(20.1~22.1μg/mL)相比無(wú)顯著差異。因此，在非肥胖人群中，脂聯(lián)素可能有助于識(shí)別GC過(guò)量。4日口服氫化可的松(每日40或160mg)治療后1d，瘦素水平呈劑量依賴性增加，女性劑量增加1倍以上；然而，到第4天，瘦素水平恢復(fù)到基線水平，而男性受試者的瘦素水平增加較少。在CS患者中，瘦素的日分泌量得以維持。在非肥胖患者中，CS患者的空腹瘦素水平是HCs組的2倍(33.5ng/mL對(duì)14.2ng/mL)。相比之下，肥胖CS患者瘦素水平與BMI匹配的HCs者之間的瘦素差異較小(55.0ng/mL對(duì)41.7ng/mL)。盡管CS患者術(shù)后皮質(zhì)醇和ACTH水平同時(shí)下降，但瘦素水平在術(shù)后10d內(nèi)保持穩(wěn)定。術(shù)后瘦素水平?jīng)]有即刻變化可能與短期內(nèi)BMI和脂肪量未變化有關(guān)，有報(bào)道稱CS患者術(shù)后3~6個(gè)月瘦素濃度和BMI均降低。綜上所述，高皮質(zhì)醇血癥可能間接誘導(dǎo)體脂變化和高胰島素血癥，進(jìn)而影響瘦素濃度。雖然目前存在多種評(píng)估GC狀態(tài)的標(biāo)志物；但由于組織存在對(duì)GC的反應(yīng)特異性，尚無(wú)單一的標(biāo)志物可以準(zhǔn)確地反映GC狀態(tài)。六、結(jié)語(yǔ)(一)代謝組學(xué)評(píng)估迄今為止，評(píng)估健康GC狀態(tài)是否存在特征性代謝組學(xué)標(biāo)志物及其在GC狀態(tài)改變后變化的研究相對(duì)較少。近期，Kachroo等利用代謝組學(xué)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，在接受吸入型皮質(zhì)類固醇治療的哮喘患者中有17種類固醇代謝物發(fā)生了改變。該研究強(qiáng)調(diào)，遺傳變異可能是吸入性類固醇治療異質(zhì)性和腎上腺抑制現(xiàn)象的基礎(chǔ)。盡管有相當(dāng)大比例在接受吸入型類固醇治療的患者中，皮質(zhì)醇水平降低，但其可能仍因藥物作用而出現(xiàn)GC狀態(tài)升高，這表明GC水平可能無(wú)法完全反映GC狀態(tài)。對(duì)于腎上腺腫瘤患者，包括無(wú)功能腎上腺腫瘤患者、輕度自主皮質(zhì)醇分泌(mildautonomouscortisolsecretion,MACS)或腎上腺型CS患者，采用串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)24h尿液中的多重類固醇分析。MACS或腎上腺型CS患者的24h尿液中雄激素代謝物(雄酮、羥孕烯醇酮、脫氫表雄酮)和孕烯醇酮(17-羥基孕烯醇酮的代謝物)的排泄減少，而皮質(zhì)醇和四氫-11-脫氧皮質(zhì)醇(11-脫氧皮質(zhì)醇的代謝物)的排泄增加。值得注意的是，從無(wú)功能腎上腺腫瘤到MACS再到CS，尿液類固醇譜呈階梯式變化，表明這種方法可用于輔助客觀評(píng)估GC狀態(tài)。同樣，在AI患者(

n＝50)中，與每日3次給予氫化可的松相比，雙相釋放氫化可的松制劑可降低皮質(zhì)醇暴露，并使尿液類固醇代謝組譜向HCs組轉(zhuǎn)變，因此該制劑有望作為優(yōu)化GC替代治療的潛在工具。(二)生長(zhǎng)分化因子15(growthdifferentiatingfactor15,GDF15)GDF15，既往稱為MIC-1，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β家族成員，由細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下表達(dá)。作為應(yīng)激標(biāo)志物，GDF15水平在生理和病理狀態(tài)下均可升高，包括妊娠、運(yùn)動(dòng)、慢性炎癥性疾病、腎功能衰竭和心力衰竭。在體內(nèi)，GC抑制GDF15mRNA的轉(zhuǎn)錄，表明GDF15可能作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路中GC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游標(biāo)志物。已有研究探討了GDF15在PAI患者中的應(yīng)用。在一項(xiàng)概念驗(yàn)證研究中，PAI患者(

n＝10)中39h內(nèi)未接受GC替代治療[皮質(zhì)醇水平，PAI組(47±17)nmol/L對(duì)對(duì)照組(371±72)nmol/L]的循環(huán)GDF15水平[PAI組(739±226)pg/mL]高于HCs組[(498±168)pg/mL]。然而，PAI患者在輸注氫化可的松22h后，GDF15水平降至(559±120)pg/mL。此外，在接受低[(360±143.1)pg/mL]、中[(427.0±152.1)pg/mL)]或高劑量[(491.0±157.7)pg/mL)]口服GC替代的患者中，GDF15水平呈劑量依賴性下降。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患者接受輸注氫化可的松300min后，GDF15水平也顯著較低(氫化可的松組547.0pg/mL對(duì)安慰劑組606.0pg/mL)。同樣，PAI患者輸注氫化可的松(0.008~0.024mg·kg

－1·h

－1)22h后，GDF15水平以劑量依賴性方式降低(基線754pg/mL對(duì)22h后610pg/mL)。雖然這些數(shù)據(jù)尚屬早期研究結(jié)果，但GDF15可能作為GC狀態(tài)不足的標(biāo)志物，其臨床應(yīng)用潛力有待在更大規(guī)模的隊(duì)列中進(jìn)一步驗(yàn)證。七、微RNAs—miR-122-5p微RNAs(miRNAs)是一類調(diào)控基因表達(dá)的非編碼小RNA。鑒于其存在于血漿、血清、尿液和唾液等細(xì)胞外液中，因此具有作為非侵入性生物標(biāo)志物的潛力。其中，miR-122-5p已被證實(shí)在包括乳腺癌和胰腺導(dǎo)管腺癌在內(nèi)的多種癌癥中對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，GC暴露可導(dǎo)致循環(huán)PBMC中miR-122-5p水平降低2倍(

P＝0.009)。與之相反，與對(duì)照組相比，循環(huán)miR-182-5p在庫(kù)欣病患者中表達(dá)上調(diào)，其受試者工作特征曲線下面積(areaunderthereceiveroperatingcharacteristic,AuROC)為0.89。經(jīng)1mg地塞米松處理后，miR-96-5p表達(dá)上調(diào)，而miR-185-5p表達(dá)下調(diào)。因此，雖然目前只用于研究性領(lǐng)域，miRNA生物標(biāo)志物在未來(lái)可能有助于評(píng)估GC狀態(tài)。(一)GREs相同劑量的GC在不同個(gè)體中可能具有不同的療效和不良反應(yīng)。目前，尚未建立可用于臨床診斷或治療監(jiān)測(cè)的GC活性生物標(biāo)志物。血小板反應(yīng)蛋白-1(thrombospondin-1,TSP1)是一種廣泛表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的基質(zhì)細(xì)胞蛋白。其血漿半衰期為9h，且不受年齡、性別、BMI或高血壓、高脂血癥或糖尿病常用藥物的影響。體外實(shí)驗(yàn)顯示，不同類型的細(xì)胞(如成骨細(xì)胞、子宮內(nèi)膜細(xì)胞、PBMC)經(jīng)地塞米松處理后，TSP1mRNA表達(dá)增加，而針對(duì)TSP1mRNA的小干擾RNA可消除皮質(zhì)醇對(duì)子宮內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞的抗血管生成作用，提示TSP1可能是GC的下游效應(yīng)因子。健康個(gè)體單次給予4mg地塞米松后12h，PBMC中血漿TSP1mRNA水平顯著升高。與HCs組(

n＝20)相比，CS患者(

n＝8)的晨間血漿TSP1中位數(shù)(四分位間距)顯著升高[CS組638(535~756)ng/mL對(duì)HCs組272(237~336)ng/mL]。當(dāng)臨界值為400ng/mL時(shí)，診斷CS的靈敏度為100%，特異度為85%(AUC為0.94)。同樣，當(dāng)氫化可的松的維持劑量在1周內(nèi)從20mg提高至30mg，AI患者(

n＝16)的晨間血漿TSP1水平從基線水平的139(86~199)ng/mL增加到256(133~516ng/mL)。這些研究表明，TSP1是一種人體內(nèi)對(duì)GC反應(yīng)敏感的蛋白，可反映GC作用。為了提高診斷的靈敏度和特異度，從20名HCs者和19例CS患者的清晨血液樣本中檢測(cè)TSP1與骨鈣素的比值。TSP1/骨鈣素比值>73，其AUC為0.997，可靠地識(shí)別了CS患者，同時(shí)表明TSP1/骨鈣素比值是一種有潛力的GC狀態(tài)生物標(biāo)志物。對(duì)暴露于100ng/mL地塞米松的健康志愿者分離的PBMC分泌組進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)了另外3種隨GC暴露而改變的新的候選GC反應(yīng)蛋白(如溶菌酶C、高遷移率族蛋白2和核磷蛋白1)，未來(lái)可對(duì)這些蛋白作進(jìn)一步研究。(二)FK-506結(jié)合蛋白5(FK506bindingprotein5,FKBP5)表達(dá)FKBP5是一種由FKBP5基因編碼的蛋白質(zhì)，可作為GR皮質(zhì)醇活性的潛在生物標(biāo)志物。FKBP51是HSP90的分子伴侶，兩者共同構(gòu)成GR伴侶復(fù)合物的一部分。當(dāng)與復(fù)合物結(jié)合時(shí)，F(xiàn)KBP51通過(guò)降低GR與皮質(zhì)醇的結(jié)合親和力并阻止其向細(xì)胞核轉(zhuǎn)位，從而抑制GR活性。因此，F(xiàn)KBP51通過(guò)與GR相互作用，使其維持在非結(jié)合的失活狀態(tài)。當(dāng)GC與GR結(jié)合后，F(xiàn)KBP51從復(fù)合體解離，并被FKBP52取代，從而使GR發(fā)生核轉(zhuǎn)位。進(jìn)入細(xì)胞核后，GR與GRE結(jié)合，影響包括FKBP5在內(nèi)的基因表達(dá)。導(dǎo)致FKBP5mRNA和FKBP51蛋白水平升高，進(jìn)而限制GR核轉(zhuǎn)位，從而完成細(xì)胞內(nèi)GR活性的負(fù)反饋循環(huán)。因此，F(xiàn)KBP5可作為反映GC受體作用的生物標(biāo)志物。PAI患者FKBP5表達(dá)水平與血清皮質(zhì)醇呈正相關(guān)(

r＝0.419)。此外，在停用藥物的PAI患者中，輸注100mg氫化可的松使FKBP5表達(dá)增加1.35倍。然而，在極低的皮質(zhì)醇水平下，F(xiàn)KBP5表達(dá)與血清皮質(zhì)醇無(wú)相關(guān)性，但與血漿ACTH呈負(fù)相關(guān)(

r＝－0.399)。單次口服合成GC潑尼松25mg,FKBP5mRNA表達(dá)在4h內(nèi)增加16倍，并在潑尼松停藥后24h內(nèi)恢復(fù)到基線水平。單次給予米非司酮同樣有效，可在4h內(nèi)將潑尼松龍誘導(dǎo)的FKBP5mRNA水平降至未刺激狀態(tài)。同樣，連續(xù)14d每日給予GC拮抗劑可完全消除潑尼松龍誘導(dǎo)的FKBP5表達(dá)。ACTH依賴的CS患者(

n＝24)的FKBP5mRNA中位數(shù)水平范圍高于HCs組[2357.3(1071.45~17215.80)對(duì)918.7(661.68~1735.91)]。FKBP5mRNA水平與手術(shù)前后皮質(zhì)醇水平顯著相關(guān)(

r＝0.72~0.85)。在手術(shù)治療成功的CS患者中，F(xiàn)KBP5mRNA的表達(dá)水平下降至與HCs組相似的水平(CS組1148.7±372.8對(duì)HCs組918.7±311.1)，但在手術(shù)治療失敗的患者中仍維持高水平(2505.3±1843.4)?？傮w而言，GC暴露引起的FKBP5mRNA表達(dá)變化有望作為體內(nèi)GR活性的轉(zhuǎn)錄生物標(biāo)志物，為評(píng)估GC狀態(tài)提供依據(jù)。(三)FKBP5甲基化環(huán)境因素通過(guò)表觀遺傳學(xué)改變引起的基因表達(dá)會(huì)導(dǎo)致基因活性改變，而非基因序列改變。研究最廣泛的表觀遺傳修飾是DNA甲基化(DNAmethylation,DNAm)，其通過(guò)改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)抑制基因的轉(zhuǎn)錄，并導(dǎo)致基因沉默。染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變涉及GREs的內(nèi)含子7區(qū)域，該區(qū)域被認(rèn)為包含一個(gè)轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子。GREs在內(nèi)含子7處的DNAm程度越低，GC受體激活對(duì)FKBP5的誘導(dǎo)作用越強(qiáng)，從而導(dǎo)致FKBP5對(duì)GR的表達(dá)和反應(yīng)性差異。一些研究開(kāi)始探討DNAm在GC狀態(tài)中的作用，特別是FKBP5啟動(dòng)子的甲基化水平。在健康志愿者中，在ACTH刺激前后測(cè)定了白細(xì)胞中FKBP5基因的DNAm水平。結(jié)果顯示，F(xiàn)KBP5甲基化與基礎(chǔ)血清皮質(zhì)醇呈負(fù)相關(guān)(

r＝－0.439)。ACTH治療24h后FKBP5甲基化的變化與ACTH治療1h后皮質(zhì)醇水平的升高呈負(fù)相關(guān)(

r＝－0.537)。盡管FKBP5甲基化狀態(tài)在24h內(nèi)沒(méi)有顯著變化，但體外研究表明，在長(zhǎng)期(長(zhǎng)達(dá)4周)GC暴露后，F(xiàn)KBP5的甲基化發(fā)生變化。例如，CS患者的內(nèi)含子7的FKBP5甲基化水平較HCs降低，但緩解期與活動(dòng)期患者間無(wú)差異(緩解期為77.1%，活動(dòng)期為73.7%，HCs為79.7%