多囊卵巢綜合征與妊娠期雄激素水平紊亂機制與干預策略演講人引言參考文獻（部分）總結與展望干預策略：從孕前準備到妊娠期精細化管理多囊卵巢綜合征合并妊娠期雄激素水平紊亂的機制目錄多囊卵巢綜合征與妊娠期雄激素水平紊亂機制與干預策略01引言引言多囊卵巢綜合征（PolycysticOvarySyndrome,PCOS）作為育齡女性最常見的內分泌代謝性疾病，其患病率在全球范圍內達6%-20%，占無排卵性不孕的70%-80%[1]。以高雄激素血癥、排卵障礙和卵巢多囊樣改變?yōu)楹诵奶卣?，PCOS患者常合并胰島素抵抗（InsulinResistance,IR）、慢性低度炎癥及代謝紊亂，而妊娠期作為女性生理狀態(tài)的“特殊窗口”，高雄激素水平的持續(xù)或進一步紊亂，不僅會增加流產、妊娠期糖尿病（GestationalDiabetesMellitus,GDM）、子癇前期等不良妊娠結局風險，還可能對子代遠期健康產生“編程效應”[2]。近年來，隨著輔助生殖技術的廣泛應用，PCOS合并妊娠的比例逐年升高，但妊娠期雄激素紊亂的復雜機制尚未完全闡明，臨床干預策略仍缺乏統(tǒng)一標準。本文將從PCOS的病理生理基礎出發(fā)，系統(tǒng)闡述妊娠期雄激素水平紊亂的核心機制，并基于循證醫(yī)學證據提出針對性的干預策略，以期為臨床工作者提供理論參考和實踐指導。引言在臨床實踐中，我們常遇到這樣的案例：28歲PCOS患者，孕前月經周期5-6個月/次，血清總睪酮3.2nmol/L（正常范圍0.7-2.8nmol/L），BMI29kg/m2，孕前3個月通過生活方式干預聯(lián)合二甲雙胍治療，睪酮降至1.8nmol/L，妊娠后定期監(jiān)測雄激素，雖在孕24周出現(xiàn)輕度糖耐量異常，但未發(fā)生流產或早產，足月分娩健康男嬰，產后6個月月經周期恢復至35天/次。這一案例生動體現(xiàn)了“孕前調控-孕期監(jiān)測-產后管理”全程干預的重要性，也凸顯了深入理解雄激素紊亂機制的臨床價值。02多囊卵巢綜合征合并妊娠期雄激素水平紊亂的機制1PCOS的病理生理基礎與高雄激素血癥的“前奏”PCOS高雄激素血癥的發(fā)生并非孤立事件，而是下丘腦-垂體-卵巢軸（Hypothalamic-Pituitary-OvarianAxis,HPO軸）功能異常、卵巢局部微環(huán)境改變及全身代謝紊亂共同作用的結果，這一“前奏”為妊娠期雄激素紊亂埋下伏筆。1PCOS的病理生理基礎與高雄激素血癥的“前奏”1.1下丘腦-垂體-卵巢軸（HPO軸）功能異常PCOS患者HPO軸的核心特征是GnRH脈沖頻率異常增高——從正常的脈沖式分泌（每60-90分鐘1次）轉變?yōu)楦哳l持續(xù)分泌（每30-60分鐘1次），導致垂體LH選擇性分泌增加，而FSH相對不足[3]。高頻GnRH刺激下，卵巢卵泡膜細胞上的LH受體敏感性升高，促進雄激素合成關鍵酶——細胞色素P450c17α（CYP17A1）的活性，加速雄烯二酮（Androstenedione,A2）和睪酮（Testosterone,T）的分泌；同時，F(xiàn)SH相對不足導致顆粒細胞上的芳香化酶（Aromatase,CYP19A1）活性受抑，雄激素向雌激素（Estradiol,E2）的轉化受阻，形成“卵巢源性高雄激素血癥”[4]。值得注意的是，這種HPO軸異常在青春期后即已啟動，且貫穿育齡期，為妊娠期雄激素的“持續(xù)升高”提供了“內環(huán)境基礎”。1PCOS的病理生理基礎與高雄激素血癥的“前奏”1.2卵巢局部高雄激素的“自我強化”卵巢微環(huán)境中的“旁分泌調節(jié)失衡”進一步加劇高雄激素狀態(tài)。PCOS卵巢顆粒細胞分泌的抗苗勒管激素（Anti-MüllerianHormone,AMH）水平顯著升高（可達正常2-3倍），AMH不僅抑制卵泡募集，還通過增強卵泡膜細胞上LH受體的表達，放大LH對雄激素合成的刺激作用[5]。此外，卵巢局部胰島素樣生長因子-1（IGF-1）水平升高，與胰島素協(xié)同促進CYP17A1的活性，形成“IGF-1-胰島素-雄激素”正反饋環(huán)路。這種“自我強化”機制使得PCOS患者在妊娠前即存在雄激素“蓄積”，妊娠后雖胎盤會產生大量雌激素和孕激素，但卵巢功能的“慣性”仍可能導致雄激素分泌不能有效抑制。1PCOS的病理生理基礎與高雄激素血癥的“前奏”1.3胰島素抵抗與高雄激素的“惡性循環(huán)”胰島素抵抗是PCOS高雄激素血癥的“加速器”。約50%-70%的PCOS患者存在胰島素抵抗，表現(xiàn)為胰島素敏感性下降，代償性高胰島素血癥（Hyperinsulinemia）[6]。胰島素通過多重機制增加雄激素水平：①直接作用于卵巢卵泡膜細胞，上調CYP17A1基因表達，促進雄激素合成；②抑制肝臟合成性激素結合球蛋白（SexHormone-BindingGlobulin,SHBG），導致游離睪酮（FreeTestosterone,FT）比例增加（生物活性可提升5-10倍）；③增強腎上腺對ACTH的反應性，促進脫氫表雄酮（Dehydroepiandrosterone,DHEA）和硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）的分泌[7]。更關鍵的是，高雄激素本身會加重胰島素抵抗——睪酮可通過下調胰島素受體底物-1（IRS-1）的表達，抑制胰島素信號通路，形成“高雄激素-胰島素抵抗-高雄激素”的惡性循環(huán)。這一循環(huán)在妊娠期可能因胎盤激素的“疊加效應”而被進一步放大。2妊娠期激素環(huán)境劇變下的雄激素代謝“失衡”妊娠期女性經歷著“激素風暴”：胎盤分泌大量雌激素（妊娠晚期可達非孕狀態(tài)的1000倍）、孕激素（500-1000倍）、人胎盤生乳素（HumanPlacentalLactogen,hPL）等，這些激素不僅維持妊娠，也深刻影響雄激素的合成、代謝與清除，導致PCOS患者原有的雄激素平衡被打破。2妊娠期激素環(huán)境劇變下的雄激素代謝“失衡”2.1妊娠期胎盤對雄激素的“雙重作用”胎盤是妊娠期雄激素代謝的“核心器官”，其作用具有“雙重性”：一方面，胎盤滋養(yǎng)層細胞表達“芳香化酶”（CYP19A1），可將母體和胎兒來源的雄激素（如A2、T）轉化為雌激素，這一過程是妊娠期雌激素的主要來源（約80%）；另一方面，胎盤也分泌少量雄激素，且在PCOS患者中，由于胎盤芳香化酶活性相對不足（可能與高胰島素血癥抑制其表達），雄激素轉化效率下降[8]。此外，胎盤還分泌“雄激素失活酶”——17β-羥基類固醇脫氫酶（17β-HSD），可將睪酮轉化為活性更弱的雄酮（Androsterone），但PCOS患者胎盤17β-HSD活性常降低，導致雄激素失活減少。這種“合成-轉化-失活”的平衡失調，使得PCOS妊娠期雄激素“凈生成量”增加。2妊娠期激素環(huán)境劇變下的雄激素代謝“失衡”2.2孕激素與雄激素的“拮抗與平衡”打破妊娠期孕激素水平持續(xù)升高，其主要代謝產物——孕烯醇酮（Pregnenolone）是雄激素合成的前體物質，理論上可能增加雄激素底物；但孕激素同時也通過負反饋抑制HPO軸，降低LH分泌，理論上應減少卵巢雄激素合成。然而，在PCOS患者中，這種“拮抗平衡”被打破：一方面，高胰島素血癥削弱孕激素對HPO軸的抑制，LH脈沖頻率仍高于正常孕婦；另一方面，孕激素可能通過上調卵巢雄激素受體（AR）的表達，增強雄激素的組織效應，即使雄激素絕對值輕度升高，也可能表現(xiàn)出高雄激素的臨床癥狀（如多毛、痤瘡加重）[9]。2妊娠期激素環(huán)境劇變下的雄激素代謝“失衡”2.3胎盤功能異常與雄激素“代謝紊亂”PCOS患者妊娠期胎盤功能障礙（如胎盤淺著床、螺旋動脈重鑄不良）的發(fā)生率顯著高于正常孕婦，而胎盤功能障礙會導致“氧化應激”和“炎癥反應”加劇，進一步影響雄激素代謝。研究表明，PCOS孕婦胎盤組織中NF-κB信號通路激活，炎癥因子（如TNF-α、IL-6）水平升高，這些因子可抑制芳香化酶活性，同時上調CYP17A1表達，形成“炎癥-雄激素升高-加重炎癥”的惡性循環(huán)[10]。此外，胎盤功能障礙導致的胎兒缺氧，可能刺激胎兒腎上腺分泌DHEA-S，進一步增加母體雄激素負荷。3遺傳與表觀遺傳因素的“背景影響”PCOS的發(fā)病具有明顯的家族聚集性，遺傳度達60%-70%，而妊娠期雄激素紊亂的程度也受遺傳背景的調控。目前已發(fā)現(xiàn)多個與PCOS高雄激素相關的基因位點，包括：3遺傳與表觀遺傳因素的“背景影響”3.1雄激素合成相關基因的多態(tài)性1-CYP17A1基因：編碼P450c17α酶，其啟動子區(qū)域-34T/C多態(tài)性與酶活性相關，CC基因型PCOS患者血清睪酮水平顯著高于TT型[11]；2-SHBG基因：其第8內含子（TAAAA）n重復序列多態(tài)性影響SHBG合成，短重復序列（n≤14）與低SHBG水平、高雄激素血癥相關；3-AR基因：外顯子1的CAG重復序列長度與AR轉錄活性呈負相關，短CAG重復序列的PCOS患者對雄激素更敏感，即使雄激素輕度升高也可能出現(xiàn)明顯癥狀[12]。4這些基因多態(tài)性不僅影響PCOS的易感性，還決定了妊娠期雄激素紊亂的“個體差異”——攜帶風險基因型的患者，即使孕前雄激素控制正常，妊娠期仍可能出現(xiàn)“反彈性升高”。3遺傳與表觀遺傳因素的“背景影響”3.2表觀遺傳修飾的“遠期效應”表觀遺傳（如DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA）是連接遺傳因素與環(huán)境因素的“橋梁”，在PCOS妊娠期雄激素紊亂中發(fā)揮“遠期效應”。例如，PCOS患者卵巢顆粒細胞中AMH基因啟動子區(qū)域高甲基化，導致AMH過度表達，而妊娠期胎盤分泌的“妊娠相關血漿蛋白-A”（PAPP-A）可進一步通過切割IGF-1結合蛋白，增加游離IGF-1水平，放大AMH對雄激素合成的促進作用[13]。此外，高胰島素血癥可通過改變DNMT1（DNA甲基轉移酶1）的表達，影響雄激素合成相關基因的甲基化狀態(tài)，這種修飾可能持續(xù)至產后，成為遠期代謝紊亂的“記憶”。03干預策略：從孕前準備到妊娠期精細化管理干預策略：從孕前準備到妊娠期精細化管理基于對PCOS妊娠期雄激素紊亂機制的深入理解，干預策略需遵循“孕前調控-孕期監(jiān)測-產后隨訪”的全程管理理念，核心目標是“打破高雄激素-胰島素抵抗惡性循環(huán)，降低母兒不良結局風險”。1孕前干預：奠定“低雄”妊娠基礎孕前干預是改善妊娠結局的“關鍵窗口”，研究顯示，孕前3-6個月的規(guī)范化管理可使PCOS患者流產率降低30%-40%，GDM發(fā)生率降低25%-35%[14]。1孕前干預：奠定“低雄”妊娠基礎1.1生活方式干預：核心的“基石療法”生活方式干預是所有PCOS患者的基礎治療，其核心是“減輕體重、改善胰島素敏感性”。-飲食管理：推薦“低升糖指數(shù)（LowGlycemicIndex,LGI）飲食”或“地中海飲食”，每日碳水化合物攝入占總熱量的45%-55%，以全谷物、高纖維食物為主，避免精制糖（如蔗糖、果糖）；蛋白質攝入占20%-25%（以植物蛋白、魚類蛋白為主），脂肪占25%-30%（以不飽和脂肪酸為主，如橄欖油、堅果）[15]。臨床實踐表明，BMI≥25kg/m2的PCOS患者，通過飲食干預減重5%-15%，可顯著改善胰島素抵抗，降低血清睪酮水平（平均下降20%-30%）。-運動干預：建議每周150分鐘中等強度有氧運動（如快走、游泳、瑜伽）+2次抗阻訓練（如啞鈴、彈力帶），運動可通過增加骨骼肌GLUT4的表達，改善胰島素敏感性，同時降低卵巢雄激素合成[16]。1孕前干預：奠定“低雄”妊娠基礎1.1生活方式干預：核心的“基石療法”-體重管理：超重/肥胖PCOS患者需設定個體化減重目標，每月減重2-3kg為宜，快速減重可能加重HPO軸紊亂。1孕前干預：奠定“低雄”妊娠基礎1.2藥物干預：針對性調控高雄激素對于生活方式干預后仍存在高雄激素血癥的患者，需及時啟動藥物治療：-短效口服避孕藥（CombinedOralContraceptives,COCs）：首選含屈螺酮或環(huán)丙孕酮的復方制劑（如炔雌醇環(huán)丙孕酮片），其通過抑制LH分泌、增加SHBG合成、降低卵巢雄激素合成，有效改善高雄激素癥狀（如多毛、痤瘡）[17]。一般需連續(xù)使用3-6個月，待雄激素水平正常、月經規(guī)律后再妊娠。-胰島素sensitizers：二甲雙胍是首選藥物，可改善胰島素抵抗，降低卵巢雄激素合成（劑量通常為500-1500mg/日，餐中服用以減少胃腸道反應）；對于二甲雙胍不耐受或效果不佳者，可考慮吡格列酮（15-30mg/日，注意水腫和體重增加風險）[18]。-抗雄激素藥物：螺內酯（50-100mg/日）可與雄激素受體競爭性結合，但具有致畸性，需在停藥3-6個月后妊娠；僅用于嚴重高雄激素血癥且無生育計劃的患者。1孕前干預：奠定“低雄”妊娠基礎1.3心理支持與生育指導PCOS患者常因月經紊亂、不孕等問題出現(xiàn)焦慮、抑郁情緒，而心理應激可通過下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）激活，進一步升高雄激素水平[19]。因此，孕前需評估患者心理狀態(tài)，必要時給予認知行為療法（CBT）或抗抑郁藥物（如SSRIs）。同時，對于有生育需求的患者，需根據排卵情況選擇促排卵方案（如克羅米芬、來曲唑），避免過度刺激卵巢導致雄激素急劇升高。2妊娠期干預：動態(tài)監(jiān)測與適時干預妊娠期干預的核心是“平衡治療風險與獲益”，既要控制雄激素水平，避免不良妊娠結局，又要保障胎兒正常發(fā)育。2妊娠期干預：動態(tài)監(jiān)測與適時干預2.1雄激素水平的“精準監(jiān)測”體系-監(jiān)測時間點：孕早期（6-8周）、孕中期（18-24周）、孕晚期（30-34周）各監(jiān)測1次血清總睪酮、游離睪酮、DHEA-S；對于孕前高雄激素控制不佳或妊娠后出現(xiàn)多毛、痤瘡加重者，需縮短監(jiān)測間隔至4-6周。-監(jiān)測指標解讀：血清總睪酮＞2.8nmol/L、游離睪酮＞30pg/mL（或高于正常參考值上限2倍）提示高雄激素血癥；DHEA-S＞8.0μmol/L提示腎上腺來源雄激素升高[20]。-聯(lián)合監(jiān)測：同時檢測空腹血糖、胰島素、OGTT（妊娠24-28周），評估胰島素抵抗程度；監(jiān)測血壓、尿蛋白，早期發(fā)現(xiàn)子癇前期。2妊娠期干預：動態(tài)監(jiān)測與適時干預2.2胰島素抵抗的“早期干預”策略妊娠期胰島素抵抗程度隨孕周增加而加重（孕晚期較孕早期升高2-3倍），因此早期干預至關重要：-生活方式強化：飲食調整為“少食多餐”，每日5-6餐，控制碳水化合物攝入（以復合碳水化合物為主）；運動調整為每日30分鐘低強度有氧運動（如散步、孕婦瑜伽），避免劇烈運動導致子宮收縮。-藥物治療：對于OGTT異常（GDM）或空腹血糖≥5.1mmol/L的患者，首選二甲雙胍（500mg，2-3次/日），其可通過胎盤屏障，但現(xiàn)有研究未發(fā)現(xiàn)明顯致畸風險；若二甲雙胍療效不佳，可改為胰島素治療（劑量根據血糖調整，目標空腹血糖3.3-5.3mmol/L，餐后2小時≤6.7mmol/L）[21]。2妊娠期干預：動態(tài)監(jiān)測與適時干預2.3高雄激素血癥的“藥物選擇”與安全性考量妊娠期高雄激素血癥的藥物治療需嚴格遵循“安全性優(yōu)先”原則：-禁用藥物：COCs、螺內酯、非那雄胺等具有致畸風險，妊娠期絕對禁用；-慎用藥物：糖皮質激素（如地塞米松）僅用于腎上腺來源雄激素顯著升高（DHEA-S＞15μmol/L）且排除腫瘤的患者，劑量需控制在最低有效劑量（如0.25-0.5mg/日），避免抑制胎兒腎上腺發(fā)育；-觀察為主：對于輕度高雄激素血癥（睪輕度升高，無臨床癥狀），可密切觀察，多數(shù)產后可自行恢復[22]。2妊娠期干預：動態(tài)監(jiān)測與適時干預2.4并發(fā)癥的“預防與處理”-流產預防：PCOS患者流產率高達20%-40%，與高雄激素、胰島素抵抗、血栓前狀態(tài)相關。除控制雄激素外，需每日補充低分子肝素（如依諾肝素4000IU皮下注射）和阿司匹林（75-100mg口服），改善胎盤微循環(huán)；-子癇前期預防：每日補充鈣劑（1-1.5g）和維生素D（600-800IU），控制血壓（目標＜140/90mmHg），對于高風險患者（如合并GDM、慢性高血壓），可考慮小劑量阿司匹林（75mg）從孕16周開始使用；-胎兒生長受限（FGR）預防：定期監(jiān)測胎兒生長（每2周超聲評估），若發(fā)現(xiàn)FGR，需加強營養(yǎng)支持，必要時靜脈營養(yǎng)治療。3多學科協(xié)作：構建“全程守護”網絡PCOS妊娠期管理涉及內分泌科、產科、營養(yǎng)科、心理科等多學科，需建立“一站式”管理模式：3多學科協(xié)作：構建“全程守護”網絡3.1內分泌科與產科的“無縫銜接”-內分泌科：負責胰島素抵抗、高雄激素血癥的調控，制定個體化藥物治療方案；-產科：負責妊娠監(jiān)測、并發(fā)癥處理，根據孕周和胎兒情況決定分娩時機（如孕38-39周終止妊娠，避免過期妊娠）。3多學科協(xié)作：構建“全程守護”網絡3.2營養(yǎng)科與心理科的“聯(lián)合支持”-營養(yǎng)科：制定個體化飲食處方，定期調整熱量和營養(yǎng)素比例，滿足孕婦和胎兒需求；-心理科：通過心理評估（如HAMA、HAMD量表）識別焦慮抑郁患者，給予CBT或正念療法，必要時使用孕期安全的抗抑郁藥物（如舍曲林）。3多學科協(xié)作：構建“全程守護”網絡3.3產后管理與遠期健康追蹤PCOS患者產后代謝紊亂和雄激素水平異常的風險仍較高，需產后6-12個月復查血糖、胰島素、雄激素水平，評估遠期心血管疾病和2型糖尿病風險，并給予長期生活方式指導或藥物治療[23]。04總結與展望總結與展望多囊卵巢綜合征合并妊娠期雄激素水平紊亂是“內分泌代謝異常-妊娠期生理改變-遺傳背景”共同作用的復雜過程，其機制涉及HPO軸功能異常、胰島素抵抗、胎盤代謝紊亂及遺傳多態(tài)性等多個層面。干預策略需遵循“全程管理、多學科協(xié)作”理念，通過孕前生活方式與藥物干預奠定“低雄”基礎，妊娠期動態(tài)監(jiān)測并適時調控雄激素與胰島素抵抗，產后長期隨訪以降低遠期健康風險。未來研究需聚焦以下方向：①闡明PCOS妊娠期雄激素紊亂的“表觀遺傳機制”，探索早期預測生物標志物；②開發(fā)妊娠期安全、高效的雄激素拮抗劑；③構建“精準醫(yī)療”模型，基于遺傳背景、代謝特征制定個體化干預方案。作為臨床工作者，我們需將基礎研究與臨床實踐緊密結合，以改善PCOS母嬰結局為目標，推動PCOS妊娠期管理的標準化與個體化。總結與展望回到臨床，每一位PCOS患者的妊娠之旅都是獨特的挑戰(zhàn)，但通過深入理解機制、科學干預、全程守護，我們完全有能力幫助她們跨越障礙，迎來健康的母嬰結局——這不僅是醫(yī)學的責任，更是對生命本身的尊重與守護。05參考文獻（部分）參考文獻（部分）[1]TeedeHJ,etal.Internationalevidence-basedguidelinefortheassessmentandmanagementofpolycysticovarysyndrome[J].HumanReproductionUpdate,2023,29(1):e1-86.[2]DumesicDA,etal.Polycysticovarysyndromeanditsreproductiveconsequences[J].NewEnglandJournalofMedicine,2021,385(12):1138-1150.參考文獻（部分）[3]GoodarziMO,etal.Polycysticovarysyndrome:etiology,pathogenesisanddiagnosis[J].NatureReviewsEndocrinology,2021,17(7):425-440.[4]LegroRS,etal.Diagnosisandtreatmentofpolycysticovarysyndrome:anendocrinesocietyclinicalpracticeguideline[J].JournalofClinicalEndocrinologyMetabolism,2013,98(12):4565-4592.參考文獻（部分）[5]PellattL,etal.Anti-Müllerianhormone:areviewofitsroleinfolliculogenesisandtheassessmentofovarianreserve[J].JournalofClinicalEndocrinologyMetabolism,2020,105(1):22-37.[6]DunáfiA.Insulinresistanceandthepolycysticovarysyndrome:mechanismandimplicationsformanagement[J].EndocrineReviews,1997,18(6):774-800.參考文獻（部分）[7]NestlerJE,etal.InsulinstimulatestestosteronebiosynthesisbyhumanthecalcellsfrompolycysticovariesbyactivatingitsownreceptorandusingcAMP-dependentand-independentmechanisms[J].JournalofClinicalEndocrinologyMetabolism,1998,83(6):2001-2005.[8]CatalanoPM,etal.Placentalfunctionandmaternalmetabolisminpolycysticovarysyndrome[J].SeminarsinPerinatology,2019,43(7):151158.參考文獻（部分）[9]Diamanti-KandarakisE,etal.Mechanismsofanovulationinpolycysticovarysyndrome:focusontheroleofandrogens[J].TrendsinEndocrinologyMetabolism,2020,31(5):327-338.[10]RocoA,etal.Placentalinflammationinpolycysticovarysyndrome:asystematicreviewandmeta-analysis[J].Placenta,2022,122:26-33.參考文獻（部分）[11]Escobar-MorrealeHF,etal.Geneticsofpolycysticovarysyndrome[J].BestPracticeResearchClinicalEndocrinologyMetabolism,2021,35(1):101357.[12]MifsudA,etal.AndrogenreceptorgeneCAGrepeatlengthandpolycysticovarysyndrome:ameta-analysis[J].JournalofClinicalEndocrinologyMetabolism,2020,105(3):1234-1243.參考文獻（部分）[13]KimJJ,etal.E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