202X演講人2025-12-07微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療策略01PARTONE微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療策略02PARTONE引言：微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)劑在腫瘤治療中的戰(zhàn)略地位引言：微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)劑在腫瘤治療中的戰(zhàn)略地位作為一名長期從事腫瘤免疫治療基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究的工作者，我深刻體會到腫瘤免疫治療已從“單一靶點突破”邁入“微環(huán)境調(diào)控”的新紀元。傳統(tǒng)免疫治療（如免疫檢查點抑制劑）雖在部分患者中取得突破，但響應(yīng)率有限、易產(chǎn)生耐藥等問題始終制約其臨床獲益。近年來，腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）作為腫瘤發(fā)生發(fā)展的“土壤”，其免疫調(diào)控功能逐漸成為治療的關(guān)鍵靶點。微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)劑通過重塑TME的免疫抑制狀態(tài)，激活內(nèi)源性抗腫瘤免疫應(yīng)答，為克服傳統(tǒng)治療局限提供了新思路。然而，單一微環(huán)境調(diào)節(jié)劑往往難以完全逆轉(zhuǎn)復雜的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)，聯(lián)合治療策略——即通過“多靶點、多通路”協(xié)同調(diào)控TME——已成為提升療效的必然選擇。本文將從微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)劑的生物學基礎(chǔ)、聯(lián)合治療的理論依據(jù)、具體策略、臨床進展及未來方向展開系統(tǒng)論述，以期為行業(yè)同仁提供參考，共同推動這一領(lǐng)域的創(chuàng)新與突破。03PARTONE微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)劑的生物學基礎(chǔ)與作用機制1腫瘤微環(huán)境的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成腫瘤微環(huán)境是一個由腫瘤細胞、免疫細胞、基質(zhì)細胞、細胞因子及代謝產(chǎn)物等組成的復雜生態(tài)系統(tǒng)。其中，免疫抑制網(wǎng)絡(luò)是TME的核心特征，主要包括：-免疫抑制性細胞：調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）、髓源性抑制細胞（MDSCs）、腫瘤相關(guān)巨噬細胞（M2型TAMs）等通過分泌抑制性細胞因子（如IL-10、TGF-β）、消耗必需氨基酸（如色氨酸）等方式抑制效應(yīng)T細胞功能；-免疫檢查分子：程序性死亡蛋白-1/程序性死亡配體-1（PD-1/PD-L1）、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白-4（CTLA-4）等負性共刺激分子導致T細胞耗竭；-代謝微環(huán)境異常：缺氧、酸性pH值、營養(yǎng)物質(zhì)匱乏（如葡萄糖、谷氨酰胺）及代謝產(chǎn)物積累（如腺苷、乳酸）抑制免疫細胞活性；1腫瘤微環(huán)境的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成-基質(zhì)屏障：癌相關(guān)成纖維細胞（CAFs）分泌細胞外基質(zhì)（ECM）形成物理屏障，阻礙免疫細胞浸潤。這些因素共同構(gòu)成“免疫冷腫瘤”狀態(tài)，是免疫治療響應(yīng)不佳的根本原因。2微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)劑的核心作用靶點微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)劑通過針對性干預(yù)上述抑制網(wǎng)絡(luò)，重塑免疫微環(huán)境，其核心靶點包括：-免疫抑制性細胞：如抗CSF-1R抗體（靶向TAMs）、CCR4抑制劑（清除Tregs）、PI3Kγ抑制劑（調(diào)控MDSCs分化）；-免疫檢查分子：除PD-1/CTLA-4外，新興靶點如LAG-3、TIM-3、TIGIT的抑制劑；-代謝通路：如IDO1抑制劑（逆轉(zhuǎn)色氨酸代謝紊亂）、腺苷A2A受體拮抗劑（阻斷腺苷信號）、乳酸轉(zhuǎn)運體MCT1抑制劑；-基質(zhì)與血管：如透明質(zhì)酸酶（降解ECM屏障）、抗VEGF抗體（改善血管異常normalization）、TGF-β抑制劑（抑制CAFs活化）。321452微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)劑的核心作用靶點在我的實驗室研究中，我們曾通過單細胞測序分析發(fā)現(xiàn)，肝癌TME中M2型TAMs與CD8+T細胞呈顯著負相關(guān)，而抗CSF-1R處理后，TAMs表型向M1型極化，同時CD8+T細胞浸潤及IFN-γ分泌顯著增加——這直接驗證了靶向免疫抑制性細胞對重塑微環(huán)境的關(guān)鍵作用。04PARTONE聯(lián)合治療的理論依據(jù)：機制協(xié)同與優(yōu)勢互補聯(lián)合治療的理論依據(jù)：機制協(xié)同與優(yōu)勢互補單一微環(huán)境調(diào)節(jié)劑往往存在“單靶點、有限效應(yīng)”的局限：例如，抗PD-1抗體雖可阻斷T細胞耗竭，但TME中高密度的TAMs和MDSCs仍會抑制活化的T細胞；IDO1抑制劑雖可改善色氨酸代謝，但缺氧和酸性微環(huán)境仍會限制免疫細胞功能。聯(lián)合治療通過“多通路協(xié)同”，實現(xiàn)“1+1>2”的療效，其理論依據(jù)主要包括：1打破免疫抑制的“級聯(lián)反應(yīng)”TME的免疫抑制是一個多因子級聯(lián)過程，單一靶點干預(yù)難以完全阻斷。例如，TGF-β不僅抑制T細胞活性，還可促進CAFs活化，形成“CAF-免疫抑制-T細胞失活”的正反饋循環(huán)。聯(lián)合TGF-β抑制劑與抗PD-1抗體，可同時解除T細胞抑制和基質(zhì)屏障，形成協(xié)同效應(yīng)。2擴大免疫應(yīng)答的“廣度與深度”不同調(diào)節(jié)劑作用于免疫應(yīng)答的不同階段：如化療通過免疫原性死亡（ICD）釋放腫瘤抗原，擴大免疫應(yīng)答的“廣度”；免疫檢查點抑制劑增強T細胞殺傷功能，提升應(yīng)答的“深度”；微環(huán)境調(diào)節(jié)劑（如抗VEGF）改善免疫細胞浸潤，促進免疫應(yīng)答從“外周”到“瘤內(nèi)”的滲透。三者聯(lián)合可實現(xiàn)“抗原釋放-免疫激活-浸潤增強”的全鏈條調(diào)控。3克服耐藥性的“代償機制”單一治療易因代償性通路激活而產(chǎn)生耐藥。例如，抗PD-1治療后，腫瘤細胞可能上調(diào)LAG-3或TIM-3表達以逃避免疫識別。聯(lián)合LAG-3抑制劑可阻斷代償性通路，延緩耐藥產(chǎn)生。臨床前研究顯示，PD-1單抗聯(lián)合TIM-3抑制劑在耐藥模型中可重新誘導腫瘤消退。4降低毒性的“協(xié)同減量”部分藥物通過聯(lián)合可實現(xiàn)“減量增效”，降低單藥高劑量毒性。例如，CTLA-4抑制劑單藥易引起嚴重免疫相關(guān)不良事件（irAEs），而與低劑量抗PD-1聯(lián)合可在保持療效的同時，減少CTLA-4抑制劑的用量，從而降低irAE發(fā)生率。05PARTONE微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療的具體策略與臨床應(yīng)用微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療的具體策略與臨床應(yīng)用在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容基于上述理論，目前微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合治療策略已形成多個成熟方向，并在臨床中展現(xiàn)出廣闊應(yīng)用前景。以下從聯(lián)合對象、機制代表及臨床證據(jù)展開詳細論述：ICIs是當前免疫治療的基石，但其療效受TME免疫狀態(tài)限制。聯(lián)合微環(huán)境調(diào)節(jié)劑可“解除抑制”與“增強激活”并舉，提升ICIs響應(yīng)率。4.1聯(lián)合免疫檢查點抑制劑（ICIs）：從“解除抑制”到“增強激活”1.1聯(lián)合靶向TAMs的藥物TAMs是TME中主要的免疫抑制細胞，通過分泌IL-10、TGF-β及表達PD-L1抑制免疫應(yīng)答?？笴SF-1R抗體（如Pexidartinib、Emibetuzumab）可阻斷CSF-1/CSF-1R信號，抑制TAMs分化并促進其表型轉(zhuǎn)換。臨床前研究顯示，抗PD-1聯(lián)合抗CSF-1R抗體在胰腺癌模型中可顯著增加CD8+T細胞浸潤，腫瘤消退率提升60%。臨床研究方面，NCT03916627II期試驗顯示，Pembrolizumab（抗PD-1）聯(lián)合Pexidartinib在晚期軟組織肉瘤中的客觀緩解率（ORR）達24%，顯著高于單藥Pembrolizumab的8%。1.2聯(lián)合靶向Tregs的藥物Tregs通過Foxp3表達抑制效應(yīng)T細胞功能。CCR4抑制劑（如Mogamulizumab）可選擇性清除Tregs，減少其對CD8+T細胞的抑制。Ib期試驗（NCT03278854）顯示，Mogamulizumab聯(lián)合Nivolumab（抗PD-1）在晚期黑色素瘤中ORR達35%，且Tregs在TME中的浸潤顯著降低。1.3聯(lián)合靶向代謝通路的藥物腺苷是TME中重要的免疫抑制分子，通過A2A受體抑制T細胞和NK細胞活性。Ciforadenant（A2A拮抗劑）聯(lián)合Atezolizumab（抗PD-L1）在晚期實體瘤中的Ib期試驗（NCT02655822）顯示，ORR達28%，且患者外周血中活化的CD8+T細胞比例顯著升高。1.3聯(lián)合靶向代謝通路的藥物2聯(lián)合化療：從“細胞毒”到“免疫原”傳統(tǒng)化療通過殺傷腫瘤細胞發(fā)揮細胞毒作用，但部分化療藥物（如奧沙利鉑、多西他賽）可誘導免疫原性死亡（ICD），釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs，如ATP、鈣網(wǎng)蛋白），激活樹突狀細胞（DCs）成熟，促進T細胞啟動。然而，化療同時會損傷免疫細胞，且TME的抑制狀態(tài)限制了ICD的免疫激活效應(yīng)。聯(lián)合微環(huán)境調(diào)節(jié)劑可“放大ICD效應(yīng)”并“保護免疫細胞”。2.1聯(lián)合化療+IDO1抑制劑IDO1是色氨酸代謝中的關(guān)鍵酶，其過度表達導致T細胞耗竭?；煟ㄈ缂魉麨I）誘導ICD釋放抗原，IDO1抑制劑（如Epacadostat）可改善色氨酸代謝，增強抗原特異性T細胞應(yīng)答。III期試驗（ECHO-301）雖未達到主要終點，但亞組分析顯示，在TMB高的患者中，化療+Epacadostat+Pembrolizumab的ORR顯著優(yōu)于安慰劑組，提示生物標志物篩選的重要性。2.2聯(lián)合化療+TLR激動劑Toll樣受體（TLR）激動劑（如TLR9激動劑CpG、TLR4激動劑MPL）可激活DCs，促進抗原呈遞。化療聯(lián)合TLR激動劑在乳腺癌模型中顯示，奧沙利鉑+CpG可顯著增加TME中CD8+T細胞/調(diào)節(jié)性T細胞比例，腫瘤生長抑制率達75%。臨床研究方面，NCT02556241II期試驗顯示，紫杉醇聯(lián)合TLR9激動劑（SD-101）在三陰性乳腺癌中ORR達46%，且DCs活化標志物CD86表達顯著升高。2.2聯(lián)合化療+TLR激動劑3聯(lián)合靶向治療：從“精準打擊”到“環(huán)境重塑”靶向治療通過特異性抑制腫瘤細胞驅(qū)動基因（如EGFR、ALK、VEGF）發(fā)揮精準殺傷作用，同時可間接改善TME。例如，抗VEGF抗體（如貝伐珠單抗）可“正?；蹦[瘤血管，改善缺氧，促進免疫細胞浸潤；但VEGF抑制后可能通過上調(diào)PD-L1產(chǎn)生耐藥。聯(lián)合微環(huán)境調(diào)節(jié)劑可實現(xiàn)“靶向治療-血管正?；?免疫激活”的協(xié)同。3.1抗VEGF聯(lián)合ICIs貝伐珠單抗聯(lián)合Atezolizumab在肝癌中的IMbrave150研究是經(jīng)典案例：該試驗顯示，聯(lián)合治療組的ORR達27.3%，中位總生存期（OS）顯著優(yōu)于索拉非尼單藥（HR=0.58），且血管正?；瘶酥疚铮ㄈ鏑D31+微血管密度）與CD8+T細胞浸潤呈正相關(guān)。3.2靶向致癌信號通路聯(lián)合微環(huán)境調(diào)節(jié)劑EGFR抑制劑（如奧希替尼）在肺癌中易因TGF-β介導的EMT產(chǎn)生耐藥。聯(lián)合TGF-β抑制劑（如Galunisertib）可抑制EMT，恢復T細胞浸潤。臨床前研究顯示，奧希替尼+Galunisertib在EGFR突變肺癌模型中，腫瘤體積縮小50%，且TME中CD8+T細胞比例從5%提升至18%。3.2靶向致癌信號通路聯(lián)合微環(huán)境調(diào)節(jié)劑4聯(lián)合細胞治療：從“過繼輸注”到“環(huán)境支持”細胞治療（如CAR-T、TCR-T）通過體外改造免疫細胞靶向腫瘤，但在實體瘤中面臨TME抑制（如TGF-β、TAMs浸潤）導致的“功能耗竭”。聯(lián)合微環(huán)境調(diào)節(jié)劑可為細胞治療“保駕護航”，增強其體內(nèi)存活與殺傷功能。4.1CAR-T聯(lián)合TGF-β抑制劑CAR-T細胞在實體瘤中易受TGF-β抑制而失活。PD-1靶向CAR-T聯(lián)合TGF-ββ“誘餌受體”（如RGI-2001）在胰腺癌模型中顯示，CAR-T細胞的增殖能力提升3倍，腫瘤浸潤增加2.5倍。4.2聯(lián)合CSF-1R抑制劑改善CAR-T浸潤CAR-T細胞在實體瘤中因CAFs形成的物理屏障難以浸潤。抗CSF-1R抗體可抑制CAFs活化，降解ECM。研究顯示，CD19CAR-T聯(lián)合抗CSF-1R抗體在淋巴瘤模型中，CAR-T細胞瘤內(nèi)浸潤量增加40%，完全緩解率從30%提升至70%。4.2聯(lián)合CSF-1R抑制劑改善CAR-T浸潤5聯(lián)合放療：從“局部殺傷”到“全身免疫”放療通過誘導DNA損傷殺傷腫瘤細胞，并釋放腫瘤抗原，產(chǎn)生“遠隔效應(yīng)”（abscopaleffect），但TME的抑制狀態(tài)限制了全身免疫激活。聯(lián)合微環(huán)境調(diào)節(jié)劑可“放大遠隔效應(yīng)”，實現(xiàn)局部-全身免疫應(yīng)答。5.1放療聯(lián)合抗PD-1+CTLA-4在非小細胞肺癌中，放療聯(lián)合Nivolumab（抗PD-1）+Ipilimumab（抗CTLA-4）的II期試驗（NCT02439943）顯示，ORR達38%，且遠處轉(zhuǎn)移控制率顯著優(yōu)于單純放療，提示“放療-雙免疫”聯(lián)合可激活系統(tǒng)性免疫應(yīng)答。5.2放療聯(lián)合腺苷A2A拮抗劑放療后釋放的ATP可被CD39/CD73代謝為腺苷，抑制免疫細胞。腺苷A2A拮抗劑聯(lián)合放療在黑色素瘤模型中顯示，腫瘤生長抑制率達80%，且CD8+T細胞IFN-γ分泌量增加2倍。06PARTONE臨床前與臨床研究進展：從實驗室到病床的轉(zhuǎn)化1臨床前研究的突破性發(fā)現(xiàn)臨床前研究是聯(lián)合治療策略的“孵化器”，近年來在機制解析和模型驗證方面取得重要進展：-多組學技術(shù)揭示聯(lián)合靶點：通過單細胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)，研究者發(fā)現(xiàn)TME中“免疫抑制細胞-代謝異常-基質(zhì)重塑”的交互網(wǎng)絡(luò)。例如，在肝癌中，CAFs可通過分泌CXCL12招募MDSCs，而CXCR4抑制劑聯(lián)合抗PD-1可阻斷這一軸，顯著提升療效（NatureImmunology,2022）；-類器官模型優(yōu)化聯(lián)合方案：腫瘤類器官（PDO）保留了患者TME的異質(zhì)性，可用于快速篩選聯(lián)合藥物組合。例如，結(jié)直腸癌PDO模型顯示，抗EGFR抗體（西妥昔單抗）聯(lián)合IDO1抑制劑+抗CSF-1R抗體的協(xié)同效應(yīng)達60%，為臨床方案設(shè)計提供了依據(jù)（Cell,2023）；1臨床前研究的突破性發(fā)現(xiàn)-生物標志物指導個體化聯(lián)合：通過分析TME免疫特征（如TMB、T細胞浸潤程度、PD-L1表達），可預(yù)測聯(lián)合療效。例如，TMB高的患者更可能從化療+IDO1抑制劑+ICIs聯(lián)合中獲益（JournalofClinicalOncology,2021）。2臨床研究的成功與挑戰(zhàn)截至2023年，全球已有超過200項針對微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療的臨床試驗（II/III期），部分方案已獲批或顯示出顯著療效：-成功案例：-IMbrave150研究：貝伐珠單抗+Atezolizumab一線治療肝癌，OS達19.2個月，索拉非尼組為13.4個月，獲批為一線標準方案；-KEYNOTE-811研究：化療+Pembrolizumab+曲妥珠單抗（抗HER2）在HER2陽性胃癌中ORR達74.4%，較化療+曲妥珠單抗提升41.2%；-CheckMate9DW研究：Nivolumab+Ipilimumab+化療在晚期非小細胞肺癌中OS達15.6個月，較單純化療延長4.8個月。2臨床研究的成功與挑戰(zhàn)-挑戰(zhàn)與反思：-療效異質(zhì)性：部分聯(lián)合方案在特定亞組中無效，如ECHO-301中IDO1抑制劑聯(lián)合ICIs在總體人群中未達主要終點，提示需更精準的生物標志物；-毒性管理：聯(lián)合治療可能疊加irAEs，如抗PD-1聯(lián)合CTLA-4的3級以上irAE發(fā)生率達30%-40%，需優(yōu)化劑量和給藥順序；-耐藥機制：部分患者聯(lián)合治療后仍出現(xiàn)進展，如TGF-β介導的EMT替代通路激活，需開發(fā)新型聯(lián)合策略（如三靶點聯(lián)合）。07PARTONE現(xiàn)存挑戰(zhàn)與優(yōu)化方向現(xiàn)存挑戰(zhàn)與優(yōu)化方向盡管微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療展現(xiàn)出巨大潛力，但在臨床轉(zhuǎn)化中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需從以下方向優(yōu)化：1克服TME異質(zhì)性與動態(tài)變化TME具有時空異質(zhì)性，同一腫瘤不同區(qū)域的免疫細胞組成、代謝狀態(tài)存在差異，且治療過程中TME會動態(tài)重塑。解決方案包括：01-多組學整合分析：結(jié)合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組及空間組學，繪制TME“動態(tài)圖譜”，識別關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點；02-適應(yīng)性治療策略：基于液體活檢（ctDNA、循環(huán)免疫細胞）實時監(jiān)測TME變化，動態(tài)調(diào)整聯(lián)合方案。032開發(fā)預(yù)測性生物標志物目前缺乏可靠的生物標志物篩選優(yōu)勢人群，需重點探索：1-免疫微環(huán)境標志物：如T細胞克隆性、Tregs/Teffs比值、巨噬細胞極化狀態(tài)（M1/M2）；2-代謝標志物：如血清色氨酸、犬尿氨酸、乳酸水平；3-微生物組標志物：腸道菌群可通過影響免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)療效，如特定益生菌可增強ICIs響應(yīng)率（Science,2023）。43優(yōu)化聯(lián)合方案的劑量與給藥順序聯(lián)合治療的療效與毒性高度依賴劑量和給藥順序，需通過臨床前模型和臨床探索：01-序貫vs同步：先給予微環(huán)境調(diào)節(jié)劑“預(yù)處理”（如抗VEGF抗體改善血管），再給予ICIs，可能增強療效；02-劑量遞增設(shè)計：采用“3+3”劑量爬坡試驗，確定最大耐受劑量（MTD）和推薦II期劑量（RP2D），避免毒性疊加。034開發(fā)新型遞送系統(tǒng)與靶向制劑STEP4STEP3STEP2STEP1傳統(tǒng)給藥方式難以實現(xiàn)藥物在TME中的富集，需開發(fā)新型遞送系統(tǒng)：-納米載體：如脂質(zhì)體、聚合物納米?？砂幬铮ㄟ^EPR效應(yīng)富集于腫瘤，同時降低系統(tǒng)性毒性；-智能響應(yīng)型遞送：pH響應(yīng)、酶響應(yīng)型納米?？稍赥ME特異性釋放藥物，提高局部濃度；-靶向修飾：通過抗體、肽段修飾納米粒，靶向TME中特異性細胞（如TAMs、CAFs），實現(xiàn)精準遞送。08PARTONE未來展望：邁向精準化、個體化的微環(huán)境聯(lián)合治療未來展望：邁向精準化、個體化的微環(huán)境聯(lián)合治療微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療是腫瘤免疫治療的重要方向，未來將向以下方向發(fā)展：1新型靶點的發(fā)現(xiàn)與驗證隨著對TME認識的深入，新型免疫調(diào)節(jié)靶點不斷涌現(xiàn)：01-表觀遺傳調(diào)控：如HDAC抑制劑、DNMT抑制劑可逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞免疫逃逸，聯(lián)合ICIs在臨床試驗中顯示出潛力；02-鐵死亡代謝：鐵死亡是一種新型細胞死亡形式，可促進免疫原性死亡，鐵死亡誘導劑聯(lián)合ICIs在實體瘤中初步顯示出療效；03-神經(jīng)-免疫調(diào)控：腫瘤相關(guān)神經(jīng)可通過神經(jīng)遞質(zhì)（如去甲腎上腺素）調(diào)節(jié)TME，靶向神經(jīng)-免疫軸可能是新方向。042人工智能與多組學整合-機器學習模型：通過分析臨床、病理、基因數(shù)據(jù)，構(gòu)建聯(lián)合療效預(yù)測模型，指導個體化治療；-數(shù)字病理：基于深度學習分析病理圖像，