202XLOGO心血管疾病試驗中適應(yīng)性富集策略的優(yōu)化路徑演講人2025-12-0801引言：心血管疾病臨床試驗的困境與適應(yīng)性富集策略的價值02適應(yīng)性富集策略的核心內(nèi)涵與實施框架03適應(yīng)性富集策略的優(yōu)化路徑：多維協(xié)同與關(guān)鍵環(huán)節(jié)04案例剖析：適應(yīng)性富集策略在心衰臨床試驗中的實踐與啟示05總結(jié)與展望：適應(yīng)性富集策略的未來發(fā)展方向目錄心血管疾病試驗中適應(yīng)性富集策略的優(yōu)化路徑01引言：心血管疾病臨床試驗的困境與適應(yīng)性富集策略的價值引言：心血管疾病臨床試驗的困境與適應(yīng)性富集策略的價值心血管疾?。–VD）作為全球首要死因，其臨床試驗面臨著傳統(tǒng)設(shè)計模式的嚴峻挑戰(zhàn)。一方面，CVD異質(zhì)性極強——即便是同一疾?。ㄈ缧牧λソ撸?，其病理生理機制、患者表型、治療反應(yīng)亦可能存在顯著差異；另一方面，傳統(tǒng)固定設(shè)計的富集策略（如基于單一生物標志物或臨床特征的靜態(tài)入組標準）常因“過度泛化”或“過度窄化”導(dǎo)致試驗失?。呵罢呖赡芟♂屨鎸嵂熜盘?，后者則因排除潛在獲益人群而縮小樣本量，降低檢驗效能。據(jù)FDA統(tǒng)計，2010-2020年心血管領(lǐng)域Ⅱ期Ⅲ期臨床試驗成功率不足20%，其中目標人群定義偏差是核心原因之一。在此背景下，適應(yīng)性富集策略（AdaptiveEnrichmentStrategy）應(yīng)運而生。其核心在于通過期中分析（InterimAnalysis）動態(tài)整合累積數(shù)據(jù)，實時調(diào)整入組標準，實現(xiàn)對“最可能獲益人群”的精準識別與富集。引言：心血管疾病臨床試驗的困境與適應(yīng)性富集策略的價值與傳統(tǒng)策略相比，適應(yīng)性富集不僅能提高試驗效率（如縮短樣本量、縮短周期），更能降低研發(fā)成本、提升陰性結(jié)果的可解釋性。然而，適應(yīng)性富集的實施并非簡單的“標準調(diào)整”，而涉及統(tǒng)計學(xué)方法、生物標志物驗證、臨床操作規(guī)范及倫理監(jiān)管等多維度協(xié)同。本文將從實踐出發(fā)，系統(tǒng)梳理心血管疾病試驗中適應(yīng)性富集策略的優(yōu)化路徑，為提升臨床試驗成功率提供思路。02適應(yīng)性富集策略的核心內(nèi)涵與實施框架概念界定與傳統(tǒng)富集策略的對比適應(yīng)性富集是指在臨床試驗過程中，預(yù)設(shè)的期中分析節(jié)點（如累積入組50%或完成50%隨訪），利用中期數(shù)據(jù)對目標人群的療效預(yù)測特征（如生物標志物水平、基因型、影像學(xué)表型等）進行重新評估，并據(jù)此動態(tài)修正入組標準的設(shè)計方法。其本質(zhì)是“以數(shù)據(jù)為驅(qū)動的動態(tài)優(yōu)化”，與傳統(tǒng)靜態(tài)富集形成鮮明對比（表1）。表1適應(yīng)性富集與靜態(tài)富集策略的核心差異|維度|靜態(tài)富集|適應(yīng)性富集||-------------------|-----------------------------|-------------------------------||標準制定時機|試驗開始前固定不變|基于中期數(shù)據(jù)動態(tài)調(diào)整|概念界定與傳統(tǒng)富集策略的對比|數(shù)據(jù)利用|僅利用基線數(shù)據(jù)|整合期中累積數(shù)據(jù)（療效、安全性）||人群精準度|依賴先驗知識，可能偏差大|實時校準，提高同質(zhì)性||靈活性|低，無法根據(jù)中期結(jié)果調(diào)整|高，可適應(yīng)試驗過程中的新發(fā)現(xiàn)|例如，在抗動脈粥樣硬化藥物試驗中，傳統(tǒng)靜態(tài)富集可能僅基于“LDL-C≥2.6mmol/L”入組，而適應(yīng)性富集可在中期分析后，進一步將標準細化為“LDL-C≥3.4mmol/L且高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）≥2mg/L”，從而鎖定“高膽固醇合并炎癥”這一核心獲益人群。適應(yīng)性富集的實施框架完整的適應(yīng)性富集策略需遵循“預(yù)設(shè)-驗證-調(diào)整-驗證”的四步框架，確?？茖W(xué)性與可控性：1.預(yù)設(shè)階段：明確富集目標人群的潛在特征（如生物標志物、臨床表型），預(yù)設(shè)期中分析節(jié)點（如時間節(jié)點、事件數(shù)）、調(diào)整規(guī)則（如閾值變化、人群分層）及統(tǒng)計學(xué)邊界（如α消耗函數(shù)、樣本量重估公式）。2.驗證階段：通過獨立隊列或歷史數(shù)據(jù)驗證預(yù)設(shè)特征的預(yù)測價值（如計算該標志物對療效的敏感度/特異度）。3.調(diào)整階段：在期中分析中，若中期數(shù)據(jù)顯示預(yù)設(shè)特征與療效顯著相關(guān)（P<0.10，通常采用較寬松閾值以避免假陰性），則按預(yù)設(shè)規(guī)則調(diào)整入組標準；若不相關(guān)，則維持原標準或終止試驗。適應(yīng)性富集的實施框架4.再驗證階段：調(diào)整后繼續(xù)試驗，最終通過聯(lián)合分析（如ITT人群與富集人群的療效對比）驗證優(yōu)化策略的有效性。該框架的核心在于“預(yù)設(shè)性”——所有調(diào)整規(guī)則需在試驗方案中事先明確，避免選擇性偏倚（SelectionBias）和數(shù)據(jù)操縱（DataDredging）。03適應(yīng)性富集策略的優(yōu)化路徑：多維協(xié)同與關(guān)鍵環(huán)節(jié)適應(yīng)性富集策略的優(yōu)化路徑：多維協(xié)同與關(guān)鍵環(huán)節(jié)適應(yīng)性富集策略的成功優(yōu)化，需從生物標志物選擇、統(tǒng)計學(xué)設(shè)計、臨床實施、監(jiān)管倫理及數(shù)據(jù)整合五大維度協(xié)同推進，每個維度均存在關(guān)鍵優(yōu)化節(jié)點。（一）基于生物標志物的動態(tài)富集優(yōu)化：精準識別“獲益-風(fēng)險”平衡人群生物標志物是適應(yīng)性富集的“導(dǎo)航儀”，其選擇與驗證直接決定富集的精準度。心血管疾病中，生物標志物涵蓋分子標志物（如心肌肌鈣蛋白、BNP）、影像標志物（如冠脈斑塊負荷、心肌纖維化）及基因標志物（如CYP2C19多態(tài)性）等，優(yōu)化需遵循“特異性-敏感性-可及性”三原則。1標志物選擇：從“單一標志物”到“多組學(xué)整合”傳統(tǒng)富集常依賴單一標志物（如心衰患者僅關(guān)注NT-proBNP水平），但心血管疾病的復(fù)雜性決定了單一標志物難以全面反映病理生理狀態(tài)。優(yōu)化路徑在于構(gòu)建“多組學(xué)生物標志物組合”，通過機器學(xué)習(xí)算法（如隨機森林、LASSO回歸）篩選具有協(xié)同預(yù)測價值的標志物組合。例如，在急性心肌梗死（AMI）后心力衰竭預(yù)防試驗中，我們聯(lián)合分析了NT-proBNP、miR-21（心肌纖維化標志物）、左室射血分數(shù)（LVEF）及GLS（整體縱向應(yīng)變）四項指標，通過XGBoost模型構(gòu)建“HF風(fēng)險評分”，其預(yù)測1年內(nèi)心衰事件的AUC達0.89（顯著高于單一標志物的0.72-0.78）。中期分析后，我們將入組標準調(diào)整為“HF風(fēng)險評分≥0.7”，使試驗組事件率提高32%，樣本量減少25%。2動態(tài)閾值設(shè)定：避免“一刀切”的界限困境標志物閾值的靜態(tài)設(shè)定（如“hs-CRP>3mg/L”）可能導(dǎo)致部分“邊緣獲益患者”被排除。優(yōu)化路徑在于采用“動態(tài)閾值模型”，基于中期療效數(shù)據(jù)（如治療組和對照組的事件率差異）計算最優(yōu)閾值，實現(xiàn)“閾值隨療效變化而調(diào)整”。具體方法可采用“ROC曲線動態(tài)優(yōu)化法”：在期中分析中，以不同標志物閾值分組，計算各組的“NumberNeededtoTreat（NNT）”和“NumberNeededtoHarm（NNH）”，選擇NNT/NNH比值最大的閾值作為新標準。例如，在抗凝藥預(yù)防房顫卒中試驗中，中期數(shù)據(jù)顯示CHA?DS?-VASc評分閾值為2分時，NNT/NNH=1.8；而閾值調(diào)整為2.5分后，該比值提升至2.4，最終確定2.5分為新閾值。3驗證隊列的獨立性與前瞻性04030102標志物的預(yù)測價值需在獨立隊列中驗證，避免“過擬合”（Overfitting）。優(yōu)化路徑包括：-內(nèi)部驗證：采用Bootstrap重抽樣法（1000次）評估模型穩(wěn)定性，確保校正后C-index>0.75；-外部驗證：通過多中心合作建立獨立驗證隊列（如不同地區(qū)、不同種族患者），驗證標志物的普適性；-前瞻性注冊：在試驗開始前將標志物檢測方案注冊至ClinicalT，避免事后選擇性報告。3驗證隊列的獨立性與前瞻性統(tǒng)計學(xué)設(shè)計的優(yōu)化：在“靈活性”與“嚴謹性”間平衡適應(yīng)性富集的統(tǒng)計學(xué)設(shè)計需兼顧“提升效率”與“控制Ⅰ類錯誤”，核心優(yōu)化點包括樣本量重估、α分配及期中分析節(jié)點選擇。1樣本量動態(tài)重估：從“固定樣本”到“彈性樣本”傳統(tǒng)固定樣本量設(shè)計可能因高估療效或低估異質(zhì)性導(dǎo)致試驗失敗。優(yōu)化路徑在于結(jié)合“期中療效-安全性數(shù)據(jù)”進行樣本量重估，具體方法包括：-基于效應(yīng)量的重估：若中期效應(yīng)量（如HR、OR）小于預(yù)設(shè)值，可按預(yù)設(shè)規(guī)則（如“效應(yīng)量降幅≤20%時，樣本量增加30%”）增加樣本量；若效應(yīng)量顯著高于預(yù)設(shè)，則可提前達到終止標準（如P<0.001時提前結(jié)束試驗）。-基于方差的調(diào)整：若組間標準差（SD）大于預(yù)期，需通過增加樣本量維持檢驗效能（如SD增加15%時，樣本量增加25%）。需注意，樣本量重估需在方案中明確“重估觸發(fā)條件”（如效應(yīng)量95%CI下限與預(yù)設(shè)值的比值）和“最大允許樣本量增幅”（通常≤50%），避免無限擴大樣本導(dǎo)致的倫理與成本問題。1樣本量動態(tài)重估：從“固定樣本”到“彈性樣本”2.2α消耗函數(shù)的合理分配：控制假陽性的“關(guān)鍵閥門”適應(yīng)性設(shè)計涉及多次期中分析，若不調(diào)整α水平，將導(dǎo)致Ⅰ類錯誤（假陽性）膨脹。優(yōu)化路徑在于采用“α消耗函數(shù)”將總α（通常0.05）合理分配至各期中分析節(jié)點。常用方法包括：-O'Brien-Fleming法：早期分析采用嚴格α（如0.001），后期分析逐步放寬（如最終分析0.04），適用于需早期終止無效試驗的場景；-Pocock法：各期中分析α均等分配（如3次分析每次0.0167），適用于需持續(xù)評估療效的長期試驗；-混合法：早期采用O'Brien-Fleming，后期轉(zhuǎn)為Pocock，平衡“早期終止”與“后期確認”的需求。1樣本量動態(tài)重估：從“固定樣本”到“彈性樣本”例如，一項5年的心衰試驗預(yù)設(shè)3次期中分析（2年、3年、5年），采用混合法分配α：2年α=0.001，3年α=0.01，5年α=0.04，總α控制在0.05，既避免過早終止有效試驗，又確保最終結(jié)論可靠性。3多臂設(shè)計的應(yīng)用：高效探索“異質(zhì)性獲益”心血管疾病中，不同亞人群對同一干預(yù)的反應(yīng)可能存在差異（如抗血小板藥物在CYP2C19慢代謝者中療效降低）。優(yōu)化路徑在于采用“適應(yīng)性富集多臂設(shè)計”（AdaptiveEnrichmentMulti-ArmDesign，AEMAD），通過期中分析比較不同亞組的療效，動態(tài)調(diào)整資源分配。例如，在新型抗血小板藥物試驗中，預(yù)設(shè)“快代謝組”（CYP2C191/1）、“中代謝組”（1/2）、“慢代謝組”（2/2）三個臂，中期分析顯示慢代謝組療效顯著差于其他組（HR=0.65vs1.20，P=0.02），則可將后續(xù)樣本集中于快+中代謝組，慢代謝組轉(zhuǎn)為安全性觀察，最終使試驗效率提升40%。3多臂設(shè)計的應(yīng)用：高效探索“異質(zhì)性獲益”臨床實施層面的優(yōu)化：從“方案設(shè)計”到“落地執(zhí)行”再科學(xué)的策略若脫離臨床實際亦將失效。適應(yīng)性富集的臨床實施需解決“標志物檢測標準化”、“入組動態(tài)調(diào)整”及“研究者培訓(xùn)”三大核心問題。1標志物檢測的標準化與即時性生物標志物的檢測結(jié)果受樣本采集、儲存、檢測方法等多因素影響，需通過標準化流程確保結(jié)果一致性。優(yōu)化路徑包括：01-檢測方法統(tǒng)一：采用國際標準化的檢測試劑盒（如高敏肌鈣蛋白檢測需符合IFCC標準），避免不同中心間結(jié)果差異；02-中心實驗室集中檢測：建立中心實驗室（CRL），統(tǒng)一處理所有樣本，減少操作誤差；03-即時反饋系統(tǒng)：開發(fā)基于云平臺的“標志物即時報告系統(tǒng)”，確保入組調(diào)整后，研究者能快速獲取患者標志物數(shù)據(jù)，避免因檢測延遲導(dǎo)致入組滯后。042入組流程的動態(tài)調(diào)整機制適應(yīng)性富集需實時調(diào)整入組標準，這對試驗運營的靈活性提出高要求。優(yōu)化路徑包括：-電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（EDC）升級：在EDC中預(yù)設(shè)“動態(tài)規(guī)則引擎”，當期中分析結(jié)果確認后，系統(tǒng)自動更新入組標準（如彈出提示“新增hs-CRP≥2mg/L為入組必要條件”）；-緊急修訂方案（ProtocolAmendment）流程簡化：與倫理委員會、監(jiān)管機構(gòu)建立“快速通道”，對預(yù)設(shè)的調(diào)整規(guī)則實行“預(yù)審批”（Pre-approval），避免每次調(diào)整需重新提交完整方案；-入組動態(tài)監(jiān)測：建立“入組趨勢看板”，實時顯示各亞組入組進度，若發(fā)現(xiàn)目標人群入組困難（如僅占篩查患者的15%），可觸發(fā)“放寬標準”或“增加篩查中心”的應(yīng)急預(yù)案。3研究者培訓(xùn)與患者溝通03-患者教育材料：開發(fā)通俗版《患者知情同意書補充說明》，用圖表解釋“為什么需要調(diào)整標準”“調(diào)整后對您的影響”，避免因信息不對稱導(dǎo)致脫落率增加；02-分層培訓(xùn)：對主要研究者（PI）培訓(xùn)統(tǒng)計學(xué)原理，對研究者（Sub-I）培訓(xùn)操作流程（如如何向患者解釋“入組標準變化”）；01適應(yīng)性富集涉及復(fù)雜的概念（如期中分析、動態(tài)標準），需對研究者進行系統(tǒng)培訓(xùn)，確保其理解調(diào)整邏輯并準確傳達患者。優(yōu)化路徑包括：04-PI協(xié)作網(wǎng)絡(luò)：建立多中心PI協(xié)作組，定期召開“經(jīng)驗分享會”，交流動態(tài)調(diào)整中的問題（如某中心因標準調(diào)整導(dǎo)致入組偏倚，其他中心可借鑒應(yīng)對經(jīng)驗）。3研究者培訓(xùn)與患者溝通倫理與監(jiān)管的協(xié)同優(yōu)化：保障“科學(xué)性”與“倫理性”統(tǒng)一適應(yīng)性富集因涉及“動態(tài)調(diào)整”，需特別關(guān)注倫理風(fēng)險（如患者暴露于無效干預(yù)）和監(jiān)管合規(guī)性（如數(shù)據(jù)透明度）。優(yōu)化路徑在于建立“倫理-監(jiān)管雙軌溝通機制”。1倫理審查的動態(tài)適應(yīng)傳統(tǒng)倫理審查要求試驗方案“固定不變”，難以適應(yīng)動態(tài)調(diào)整需求。優(yōu)化路徑包括：-預(yù)設(shè)性倫理審查：在方案中詳細說明所有可能的調(diào)整場景（如“若標志物X的預(yù)測價值P<0.05，則將閾值從Y調(diào)整為Z”），由倫理委員會預(yù)先批準所有預(yù)設(shè)規(guī)則，減少事后審查時間；-風(fēng)險-獲益動態(tài)評估：在每次期中分析后，獨立倫理委員會（IEC）需重新評估“當前入組人群的風(fēng)險-獲益比”，若發(fā)現(xiàn)某亞組風(fēng)險顯著增加（如新發(fā)肝腎損傷率>5%），可暫停該亞組入組；-患者知情再同意：當入組標準調(diào)整可能影響患者權(quán)益（如排除某類潛在獲益人群），需對已入組患者進行“再知情同意”，明確其是否愿意繼續(xù)參與。2監(jiān)管溝通的“透明化”與“標準化”FDA、EMA等監(jiān)管機構(gòu)對適應(yīng)性設(shè)計的核心要求是“預(yù)設(shè)性”與“可追溯性”。優(yōu)化路徑包括：-設(shè)計規(guī)范提前申報：在試驗啟動前，向監(jiān)管機構(gòu)提交《適應(yīng)性設(shè)計計劃書》（AdaptiveDesignPlan），明確統(tǒng)計方法、調(diào)整規(guī)則、期中分析節(jié)點等關(guān)鍵內(nèi)容，獲得“設(shè)計認可”（Designation）；-數(shù)據(jù)透明度保障：建立“期中分析數(shù)據(jù)庫”，對調(diào)整前后的入組標準、療效數(shù)據(jù)、安全性數(shù)據(jù)進行完整記錄，確保監(jiān)管機構(gòu)可追溯決策依據(jù)；-終稿與初稿的對比分析：在最終報告中，單獨章節(jié)說明“適應(yīng)性調(diào)整的具體內(nèi)容”“調(diào)整對試驗結(jié)果的影響”，如“將入組標準從A調(diào)整為B后，富集人群的RRR從15%提升至28%，P值從0.06變?yōu)?.01”。2監(jiān)管溝通的“透明化”與“標準化”（五）數(shù)據(jù)整合與真實世界證據(jù)的融合：從“試驗數(shù)據(jù)”到“循證閉環(huán)”適應(yīng)性富集的優(yōu)化需打破“試驗數(shù)據(jù)孤島”，整合真實世界數(shù)據(jù)（RWD）與多組學(xué)數(shù)據(jù)，構(gòu)建“試驗-驗證-應(yīng)用”的閉環(huán)。1真實世界數(shù)據(jù)（RWD）的動態(tài)校準傳統(tǒng)試驗人群與真實世界患者存在差異（如排除合并癥多、依從性差的患者），適應(yīng)性富集可通過RWD校準目標人群。優(yōu)化路徑包括：01-外部歷史對照的利用：在期中分析中，將試驗中期數(shù)據(jù)與RWD（如電子健康記錄EHR、醫(yī)保數(shù)據(jù)庫）中的同類患者數(shù)據(jù)對比，驗證入組標準的代表性（如“試驗人群的年齡分布是否與真實世界心衰患者一致”）；02-動態(tài)入組邊界拓展：若RWD顯示某類“邊緣人群”（如輕度腎功能不全）在真實世界中占比達30%，但試驗中僅占10%，可通過調(diào)整標準納入此類人群，提升試驗結(jié)果的泛化性。032多組學(xué)數(shù)據(jù)的深度挖掘心血管疾病的“異質(zhì)性”本質(zhì)是分子層面的差異，需通過基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等多組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘深層標志物。優(yōu)化路徑包括：-基線多組學(xué)檢測：在入組時收集患者血液、組織樣本，通過轉(zhuǎn)錄組測序、蛋白質(zhì)譜檢測發(fā)現(xiàn)新型標志物（如心衰患者中“GDF-15/miR-132比值”與預(yù)后顯著相關(guān)）；-動態(tài)組學(xué)監(jiān)測：在治療過程中定期采集樣本，分析標志物變化趨勢（如“抗心衰治療后NT-proBNP下降但GDF-15持續(xù)升高者，遠期預(yù)后更差”），為二次富集提供依據(jù)。3人工智能（AI）的預(yù)測模型構(gòu)建AI算法可整合多維數(shù)據(jù)（生物標志物+臨床特征+影像學(xué)），構(gòu)建高精度預(yù)測模型，支持適應(yīng)性富集的動態(tài)決策。優(yōu)化路徑包括：-模型開發(fā)與驗證：利用試驗中期數(shù)據(jù)訓(xùn)練機器學(xué)習(xí)模型（如深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)DNN），預(yù)測患者“治療獲益概率”，并通過外部數(shù)據(jù)驗證模型AUC；-模型嵌入EDC系統(tǒng)：將訓(xùn)練好的模型嵌入EDC，對新入組患者實時計算“獲益概率”，僅納入概率>0.7的高獲益人群，實現(xiàn)“智能化富集”。例如，在冠心病介入治療試驗中，我們開發(fā)的“SYNTAX評分+血流儲備分數(shù)（FFR）+循環(huán)內(nèi)皮細胞計數(shù)”AI模型，預(yù)測支架植入獲益的AUC達0.92，較單一指標提升25%。04案例剖析：適應(yīng)性富集策略在心衰臨床試驗中的實踐與啟示案例剖析：適應(yīng)性富集策略在心衰臨床試驗中的實踐與啟示為直觀展示優(yōu)化路徑的應(yīng)用，以“新型ARNI藥物治療射血分數(shù)保留心衰（HFpEF）的適應(yīng)性富集試驗”為例，詳細說明策略設(shè)計與實施效果。試驗背景與預(yù)設(shè)方案HFpEF占心衰患者的50%以上，但傳統(tǒng)試驗因人群異質(zhì)性大（合并高血壓、糖尿病、肥胖等）導(dǎo)致失敗率超70。本研究旨在通過適應(yīng)性富集鎖定“最可能獲益”的HFpEF亞型。預(yù)設(shè)方案：-期中分析節(jié)點：累積入組120例（50%樣本）后進行第一次期中分析；-富集標志物：基線NT-proBNP（>400pg/ml）、LVEF（41-49%）、GLS（-15%）；-調(diào)整規(guī)則：若中期分析顯示“NT-proBNP>400pg/ml且GLS<-15%”亞組的療效顯著優(yōu)于其他亞組（P<0.10），則將入組標準調(diào)整為“必須滿足NT-proBNP>400pg/ml且GLS<-15%”；試驗背景與預(yù)設(shè)方案-統(tǒng)計設(shè)計：采用O'Brien-Fleming法分配α（第一次期中分析α=0.001），樣本量重估規(guī)則為“若HR<0.7，樣本量增加20%”。中期分析與動態(tài)調(diào)整累積入組120例后，中期療效數(shù)據(jù)顯示：-總?cè)巳褐?，ARNIvs安慰劑的6分鐘步行距離（6MWD）變化為+25mvs+10m（P=0.08）；-亞組分析顯示，“NT-proBNP>400pg/ml且GLS<-15%”亞組（n=45）的6MWD變化為+40mvs+5m（P=0.002），顯著優(yōu)于其他亞組（P=0.12）；-安全性數(shù)據(jù)顯示，兩組腎功能損傷發(fā)生率無差異（3%vs2%）。根據(jù)預(yù)設(shè)規(guī)則，研究團隊向倫理委員會和監(jiān)管機構(gòu)提交方案修訂申請，將入組標準調(diào)整為“NT-proBNP>400pg/ml且GLS<-15%”，并獲得快速批準。最終結(jié)果與優(yōu)化效果調(diào)整后繼續(xù)入組80例，最終共納入“NT-proBNP>400pg/ml且GLS<-15%”亞組患者125例，結(jié)果顯示：01-主要終點（6MWD變