真菌感染診療方案演講人：日期:目錄CONTENTS基礎(chǔ)認(rèn)知1診斷技術(shù)2抗真菌藥物3治療方案4并發(fā)癥管理5預(yù)防與隨訪6基礎(chǔ)認(rèn)知Part.01念珠菌屬?gòu)V泛存在于人體黏膜和皮膚表面，可導(dǎo)致口腔、陰道及系統(tǒng)性感染，常見菌種包括白色念珠菌、光滑念珠菌和熱帶念珠菌，不同菌種對(duì)抗真菌藥物敏感性差異顯著。曲霉屬隱球菌屬毛霉目真菌常見病原真菌分類環(huán)境中普遍存在的腐生真菌，主要引起肺部侵襲性感染，煙曲霉為最常見致病種，其孢子吸入后可導(dǎo)致過(guò)敏性支氣管肺曲霉病或侵襲性曲霉病。新型隱球菌為主要致病菌，通過(guò)呼吸道進(jìn)入人體后可播散至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起隱球菌性腦膜炎，尤其對(duì)免疫缺陷患者威脅極大。包括根霉、毛霉等，能導(dǎo)致進(jìn)展迅速的侵襲性毛霉病，特征為血管侵襲和組織壞死，常見于糖尿病酮癥酸中毒或嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少患者。高危人群識(shí)別標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制狀態(tài)患者長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或生物制劑治療的個(gè)體，其細(xì)胞免疫和體液免疫功能受損，對(duì)真菌清除能力顯著下降。造血干細(xì)胞移植受體移植后中性粒細(xì)胞缺乏期及移植物抗宿主病階段，黏膜屏障破壞且需強(qiáng)效免疫抑制治療，侵襲性真菌感染發(fā)生率可高達(dá)15%-20%。重癥監(jiān)護(hù)患者機(jī)械通氣、廣譜抗生素使用及中心靜脈導(dǎo)管留置等因素共同導(dǎo)致ICU患者成為真菌感染高危人群，特別是長(zhǎng)期住院合并多器官功能衰竭者。慢性基礎(chǔ)疾病患者未控制的糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肝硬化等疾病患者，其局部微環(huán)境改變和全身防御機(jī)制削弱易繼發(fā)真菌感染。感染部位與臨床表現(xiàn)肺部真菌感染表現(xiàn)為持續(xù)性發(fā)熱、咳嗽伴血痰，CT可見結(jié)節(jié)、空洞或暈輪征，曲霉感染可出現(xiàn)特征性空氣新月征，需與細(xì)菌性肺炎、肺結(jié)核進(jìn)行鑒別診斷。01中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染隱球菌腦膜炎典型三聯(lián)征為頭痛、發(fā)熱和意識(shí)改變，腦脊液墨汁染色可見莢膜包裹的酵母樣真菌，顱內(nèi)壓升高可達(dá)300mmH2O以上。播散性真菌病多見于嚴(yán)重免疫缺陷患者，可同時(shí)累及肝、脾、腎等多個(gè)臟器，血培養(yǎng)陽(yáng)性率低，往往需要組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)特征性菌絲或酵母菌確診。皮膚黏膜感染口腔念珠菌病表現(xiàn)為白色偽膜性斑塊，陰道念珠菌病引起劇烈瘙癢和豆渣樣分泌物，皮膚癬菌感染則導(dǎo)致環(huán)形紅斑伴邊緣鱗屑和中心消退。020304診斷技術(shù)Part.02微生物學(xué)檢查方法直接鏡檢與培養(yǎng)分離采用KOH濕片鏡檢或革蘭染色觀察樣本中菌絲及孢子形態(tài)，結(jié)合沙保弱培養(yǎng)基培養(yǎng)分離病原體，可鑒別念珠菌、曲霉等常見致病菌。應(yīng)用PCR、基因測(cè)序技術(shù)擴(kuò)增真菌保守序列（如ITS區(qū)），實(shí)現(xiàn)快速種屬鑒定，尤其適用于深部真菌感染和混合感染病例。通過(guò)HE染色、PAS染色或銀染觀察組織中真菌侵襲特征，如曲霉的45°分枝菌絲、隱球菌的莢膜結(jié)構(gòu)等，為侵襲性感染提供確診依據(jù)。分子生物學(xué)檢測(cè)組織病理學(xué)檢查影像學(xué)診斷特征肺部CT典型表現(xiàn)播散性感染影像標(biāo)志中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像特點(diǎn)曲霉感染可見"暈輪征"及"空氣新月征"，隱球菌肺炎多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)伴"反暈征"，肺孢子菌肺炎則呈現(xiàn)彌漫性磨玻璃影伴小葉間隔增厚。腦隱球菌病MRI顯示基底節(jié)區(qū)T2高信號(hào)病灶伴膠樣假囊形成，毛霉病易出現(xiàn)鼻竇-眼眶-腦連續(xù)侵犯及血管內(nèi)血栓征象。肝脾念珠菌病CT可見"牛眼征"病灶，播散性曲霉病可呈現(xiàn)多器官梗死性病變伴周圍出血帶。適用于除隱球菌、毛霉外的大多數(shù)侵襲性真菌感染篩查，敏感度達(dá)80%以上，需注意假陽(yáng)性可能（如輸注血制品后）。血清學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)(1,3)-β-D葡聚糖檢測(cè)（G試驗(yàn)）對(duì)曲霉感染特異性較強(qiáng)，血清閾值0.5μg/L時(shí)敏感度71%，腦脊液檢測(cè)可提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病診斷率。半乳甘露聚糖抗原檢測(cè)（GM試驗(yàn)）采用乳膠凝集試驗(yàn)或ELISA法，效價(jià)≥1:8具有診斷價(jià)值，腦脊液陽(yáng)性可確診隱球菌性腦膜炎。隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)抗真菌藥物Part.03兩性霉素B的廣譜抗真菌作用作為經(jīng)典的多烯類藥物，兩性霉素B對(duì)念珠菌、隱球菌、曲霉菌等具有強(qiáng)效殺菌活性，尤其適用于侵襲性真菌感染和免疫抑制患者的挽救性治療。其通過(guò)結(jié)合真菌細(xì)胞膜麥角固醇導(dǎo)致膜通透性改變而發(fā)揮藥效。脂質(zhì)體制劑的優(yōu)勢(shì)兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）和膠態(tài)分散體（ABCD）顯著降低了傳統(tǒng)制劑的腎毒性，允許更高劑量（3-5mg/kg/d）用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和播散性念珠菌病，同時(shí)保持組織高滲透性。特殊人群用藥注意事項(xiàng)腎功能不全患者需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血肌酐和電解質(zhì)，必要時(shí)改用脂質(zhì)體制劑；新生兒使用時(shí)需根據(jù)體重調(diào)整劑量（0.5-1mg/kg/d），并注意輸液相關(guān)反應(yīng)的管理。多烯類藥物應(yīng)用唑類藥物選擇氟康唑的臨床應(yīng)用特點(diǎn)作為三唑類代表藥物，氟康唑?qū)Π啄钪榫Ч@著，生物利用度高達(dá)90%，可穿透血腦屏障，是隱球菌性腦膜炎維持治療的首選。但對(duì)克柔念珠菌天然耐藥，光滑念珠菌易產(chǎn)生繼發(fā)耐藥。030201伏立康唑的廣譜覆蓋二代三唑類藥物伏立康唑?qū)η咕?、鐮刀菌、賽多孢菌等具有?dú)特活性，已成為侵襲性曲霉病的一線用藥。治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）建議維持谷濃度1-5.5mg/L，肝功能異常者需調(diào)整劑量。艾沙康唑的創(chuàng)新特性新型三唑類艾沙康唑具有更廣譜的抗霉菌活性（包括毛霉菌），口服生物利用度達(dá)98%，且藥物相互作用較少，特別適用于造血干細(xì)胞移植患者的預(yù)防治療。棘白菌素使用指征010203卡泊芬凈在念珠菌血癥中的首選地位作為首個(gè)上市的棘白菌素，卡泊芬凈通過(guò)抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成破壞真菌細(xì)胞壁，對(duì)氟康唑耐藥念珠菌株保持>95%的敏感性，推薦負(fù)荷劑量70mg后維持50mg/d靜脈給藥。米卡芬凈的兒科適應(yīng)癥該藥物在兒童侵襲性念珠菌病中顯示良好安全性，2mg/kg/d劑量可達(dá)成人等效暴露量，且與環(huán)孢素聯(lián)用無(wú)需調(diào)整劑量，特別適用于新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的真菌感染預(yù)防。阿尼芬凈的耐藥管理優(yōu)勢(shì)對(duì)部分唑類耐藥菌株仍保持活性，長(zhǎng)半衰期（40-50小時(shí)）允許每日單次給藥，在食管念珠菌病和腹腔真菌感染中具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)。治療方案Part.04抗真菌藥物選擇局部與全身治療結(jié)合針對(duì)不同部位的念珠菌感染（如口腔、消化道、泌尿系統(tǒng)），優(yōu)先選用氟康唑、伊曲康唑或兩性霉素B等藥物，需根據(jù)藥敏試驗(yàn)調(diào)整用藥方案。對(duì)于皮膚或黏膜表淺感染，可聯(lián)合使用克霉唑乳膏或制霉菌素懸液等局部制劑；深部感染需靜脈給藥并監(jiān)測(cè)肝腎功能。念珠菌感染處置免疫狀態(tài)評(píng)估對(duì)反復(fù)發(fā)作或難治性念珠菌病患者，需排查基礎(chǔ)免疫缺陷疾病（如HIV感染、糖尿?。⑨槍?duì)性增強(qiáng)宿主免疫力。生物膜清除策略導(dǎo)管相關(guān)感染需拔除導(dǎo)管，聯(lián)合棘白菌素類藥物（如卡泊芬凈）以穿透生物膜，必要時(shí)行外科清創(chuàng)。一線藥物應(yīng)用伏立康唑?yàn)槭走x藥物，需通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)優(yōu)化劑量；重癥患者可聯(lián)合卡泊芬凈或米卡芬凈增強(qiáng)療效。環(huán)境暴露控制免疫功能低下患者應(yīng)避免接觸霉變環(huán)境（如腐爛植物、建筑粉塵），住院期間需配備HEPA過(guò)濾系統(tǒng)。手術(shù)干預(yù)指征對(duì)于肺曲霉球、侵襲性鼻竇炎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，需評(píng)估手術(shù)切除病灶的必要性以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。耐藥性管理對(duì)唑類耐藥菌株需采用兩性霉素B脂質(zhì)體或泊沙康唑，并行基因檢測(cè)明確耐藥機(jī)制（如CYP51A突變）。曲霉菌病治療策略隱球菌腦膜炎方案誘導(dǎo)-鞏固-維持療法初始階段聯(lián)合兩性霉素B與氟胞嘧啶，后續(xù)過(guò)渡至高劑量氟康唑長(zhǎng)期維持，療程需持續(xù)至腦脊液培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰。腰椎穿刺定期檢測(cè)腦脊液壓力，對(duì)持續(xù)升高者需行多次引流或腦室腹腔分流術(shù)以避免腦疝形成。HIV合并感染者啟動(dòng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療前，應(yīng)確保至少2周抗真菌治療，并密切監(jiān)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化。對(duì)于傳統(tǒng)治療失敗病例，可考慮艾沙康唑或聯(lián)合干擾素-γ增強(qiáng)巨噬細(xì)胞殺菌活性，但需嚴(yán)格評(píng)估不良反應(yīng)。顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)與處理免疫重建炎癥綜合征（IRIS）預(yù)防新型藥物探索并發(fā)癥管理Part.05呼吸系統(tǒng)支持針對(duì)真菌性心內(nèi)膜炎或膿毒性休克患者，需進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，合理使用血管活性藥物，并評(píng)估液體復(fù)蘇效果以維持器官灌注。循環(huán)系統(tǒng)維護(hù)腎臟替代治療當(dāng)抗真菌藥物引發(fā)急性腎損傷或真菌感染直接累及腎臟時(shí)，需啟動(dòng)連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT），并調(diào)整藥物劑量以避免進(jìn)一步毒性累積。對(duì)于侵襲性真菌感染導(dǎo)致的呼吸衰竭，需采用機(jī)械通氣或高流量氧療，同時(shí)監(jiān)測(cè)血?dú)夥治黾胺尾坑跋駥W(xué)變化，必要時(shí)聯(lián)合支氣管肺泡灌洗以明確病原體。器官功能支持

肝功能監(jiān)測(cè)兩性霉素B等抗真菌藥物易導(dǎo)致肝酶升高或膽汁淤積，需每周檢測(cè)ALT、AST及膽紅素水平，必要時(shí)聯(lián)合保肝藥物或調(diào)整治療方案。

腎功能評(píng)估伏立康唑等藥物可能引起腎小管損傷，需定期檢測(cè)肌酐清除率及尿常規(guī)，對(duì)于腎功能不全患者需采用個(gè)體化給藥策略。

血液系統(tǒng)毒性長(zhǎng)期使用唑類藥物可能導(dǎo)致骨髓抑制，需監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，出現(xiàn)血小板或中性粒細(xì)胞減少時(shí)需及時(shí)干預(yù)。藥物毒性監(jiān)測(cè)對(duì)疑似耐藥真菌（如耳念珠菌）感染，需通過(guò)體外藥敏試驗(yàn)明確耐藥譜，優(yōu)先選擇棘白菌素類或多烯類等保留藥物。藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)治療對(duì)于廣泛耐藥病例，可考慮兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶的協(xié)同方案，同時(shí)監(jiān)測(cè)藥物濃度以平衡療效與毒性。聯(lián)合用藥策略深部真菌感染（如肝脾念珠菌病）需結(jié)合外科引流或病灶清除，減少病原體負(fù)荷并增強(qiáng)抗真菌藥物滲透性。感染源控制耐藥感染處理預(yù)防與隨訪Part.06高?；颊哳A(yù)防措施免疫抑制患者管理針對(duì)長(zhǎng)期使用免疫抑制劑、化療藥物或存在先天免疫缺陷的患者，需定期監(jiān)測(cè)免疫功能指標(biāo)，必要時(shí)給予預(yù)防性抗真菌藥物治療，并嚴(yán)格隔離潛在感染源。環(huán)境控制措施在血液科、移植病房等高危區(qū)域，應(yīng)配備高效空氣過(guò)濾系統(tǒng)，定期進(jìn)行環(huán)境微生物采樣檢測(cè)，確保墻面、設(shè)備表面采用抗真菌涂層處理。侵入性操作規(guī)范對(duì)于需進(jìn)行導(dǎo)管置入、機(jī)械通氣等侵入性操作的患者，必須嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)菌操作流程，定期更換導(dǎo)管并監(jiān)測(cè)穿刺部位有無(wú)感染跡象，降低真菌定植風(fēng)險(xiǎn)。微生物學(xué)清除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比治療前后CT檢查結(jié)果，需觀察到肺部浸潤(rùn)影縮小超過(guò)50%、空洞閉合、胸腔積液吸收等實(shí)質(zhì)性改變，同時(shí)縱隔淋巴結(jié)直徑縮小至1cm以下。影像學(xué)改善指標(biāo)臨床癥狀緩解度體溫正常維持7天以上，咳嗽、咯血等呼吸道癥狀完全消失，C反應(yīng)蛋白降至正常范圍，且無(wú)新發(fā)皮損或中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)。通過(guò)連續(xù)三次深部痰培養(yǎng)或組織活檢標(biāo)本真菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，且鏡檢未發(fā)現(xiàn)菌絲或孢子，結(jié)合PCR檢測(cè)結(jié)果陰性，方可確認(rèn)病原學(xué)清除。療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)出院后監(jiān)測(cè)流程出院后第1