EGFR突變肺癌的細(xì)胞死亡方式調(diào)控策略研究演講人CONTENTSEGFR突變肺癌的生物學(xué)特征與細(xì)胞死亡調(diào)控的背景EGFR突變肺癌中主要細(xì)胞死亡方式的調(diào)控機(jī)制EGFR突變肺癌細(xì)胞死亡方式調(diào)控的聯(lián)合策略與臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來(lái)展望總結(jié)目錄EGFR突變肺癌的細(xì)胞死亡方式調(diào)控策略研究在腫瘤臨床診療的實(shí)踐中，EGFR突變肺癌始終是我們關(guān)注的重要領(lǐng)域。作為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因，EGFR突變（如19外顯子缺失、21號(hào)外顯子L858R等）約占亞裔肺腺癌患者的50%，其導(dǎo)致的EGFR信號(hào)通路持續(xù)激活，驅(qū)動(dòng)腫瘤無(wú)限增殖、轉(zhuǎn)移與耐藥。盡管以吉非替尼、奧希替尼為代表的EGFR-TKI顯著改善了患者預(yù)后，但獲得性耐藥仍是臨床亟待突破的瓶頸。近年來(lái)，腫瘤細(xì)胞死亡方式的多樣性調(diào)控逐漸成為研究熱點(diǎn)——從經(jīng)典的凋亡到新近發(fā)現(xiàn)的鐵死亡、壞死性凋亡等，不同死亡機(jī)制間的交叉對(duì)話為克服EGFR-TKI耐藥提供了全新視角。基于此，本文將從EGFR突變肺癌的細(xì)胞死亡網(wǎng)絡(luò)特征出發(fā)，系統(tǒng)闡述各類死亡方式的調(diào)控機(jī)制及靶向策略，以期為臨床治療提供理論參考與實(shí)踐方向。01EGFR突變肺癌的生物學(xué)特征與細(xì)胞死亡調(diào)控的背景EGFR突變肺癌的分子病理特征與治療困境EGFR是一種屬于受體酪氨酸激酶（RTK）的跨膜蛋白，其胞內(nèi)段具有酪氨酸激酶活性，當(dāng)配體（如EGF、TGF-α）結(jié)合后可激活下游RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR、JAK-STAT等信號(hào)通路，調(diào)控細(xì)胞增殖、分化與存活。EGFR突變導(dǎo)致激酶結(jié)構(gòu)域構(gòu)象改變，形成組成性激活的二聚體，無(wú)需配體刺激即可持續(xù)傳遞促生存信號(hào)，這是腫瘤發(fā)生的核心驅(qū)動(dòng)力。臨床治療中，一代至三代EGFR-TKI通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ATP結(jié)合位點(diǎn)抑制激酶活性，初治患者客觀緩解率（ORR）可達(dá)60%-80%，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)至9-18個(gè)月。然而，耐藥不可避免：50%-60%患者出現(xiàn)T790M繼發(fā)突變（一代/二代TKI），5%-10%出現(xiàn)C797S突變（三代TKI），另有20%-30%通過(guò)旁路激活（如MET、HER2擴(kuò)增）、表型轉(zhuǎn)化（如小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化）或腫瘤微環(huán)境（TME）重塑等機(jī)制耐藥。這種“靶向治療-耐藥-進(jìn)展”的循環(huán)，迫使我們必須探索新的作用靶點(diǎn)與治療范式。細(xì)胞死亡方式調(diào)控在EGFR突變肺癌中的意義傳統(tǒng)化療主要通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮作用，但EGFR突變肺癌常通過(guò)Bcl-2家族蛋白高表達(dá)、caspase失活等機(jī)制抵抗凋亡。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)EGFR突變可重塑細(xì)胞死亡網(wǎng)絡(luò)：一方面，EGFR信號(hào)通路通過(guò)AKT抑制促凋亡蛋白BAD、FOXO，同時(shí)激活NF-κB等抗凋亡轉(zhuǎn)錄因子；另一方面，突變型EGFR（mutEGFR）可通過(guò)上調(diào)鐵死亡調(diào)控蛋白（如ACSL4）、抑制自噬流等方式影響非凋亡性死亡。更重要的是，耐藥腫瘤細(xì)胞往往對(duì)凋亡產(chǎn)生“交叉耐受”，但對(duì)鐵死亡、壞死性凋亡等死亡方式仍敏感。例如，奧希替尼耐藥細(xì)胞中，GPX4表達(dá)下調(diào)使細(xì)胞更易發(fā)生鐵死亡；T790M突變通過(guò)增強(qiáng)RIPK1/RIPK3通路活性，增加了壞死性凋亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，靶向調(diào)控細(xì)胞死亡方式，不僅能直接殺傷腫瘤細(xì)胞，更可能通過(guò)“死亡方式轉(zhuǎn)換”克服傳統(tǒng)凋亡抵抗，為EGFR-TKI耐藥提供解決方案。02EGFR突變肺癌中主要細(xì)胞死亡方式的調(diào)控機(jī)制EGFR突變肺癌中主要細(xì)胞死亡方式的調(diào)控機(jī)制細(xì)胞死亡是機(jī)體穩(wěn)態(tài)維持的核心過(guò)程，根據(jù)是否依賴半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）及形態(tài)學(xué)特征，可分為凋亡（caspase依賴性）、壞死性凋亡（caspase非依賴性）、鐵死亡（鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化）、自噬（自噬性死亡）等類型。在EGFR突變肺癌中，這些死亡方式并非孤立存在，而是通過(guò)信號(hào)交叉形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。凋亡：經(jīng)典死亡途徑的失衡與再激活凋亡是研究最成熟的細(xì)胞死亡方式，以內(nèi)源性（線粒體）和外源性（死亡受體）途徑為核心，最終通過(guò)caspase-3/7級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞皺縮、染色質(zhì)濃縮、凋亡小體形成。在EGFR突變肺癌中，mutEGFR通過(guò)多種機(jī)制抑制凋亡：1.內(nèi)源性途徑的抑制：mutEGFR激活PI3K-AKT通路，磷酸化促凋亡蛋白BAD（Ser136），使其與14-3-3蛋白結(jié)合失活，無(wú)法解除Bcl-2/Bcl-xL對(duì)BAX/BAK的抑制；同時(shí)，AKT激活NF-κB，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL和c-FLIP（抑制外源性途徑caspase-8激活）。臨床數(shù)據(jù)顯示，EGFR突變肺癌組織中Bcl-2/Bcl-xL表達(dá)顯著高于野生型，這與TKI耐藥密切相關(guān)。凋亡：經(jīng)典死亡途徑的失衡與再激活2.外源性途徑的障礙：死亡受體（如Fas、DR5）表達(dá)下調(diào)及caspase-8失活是常見(jiàn)機(jī)制。mutEGFR通過(guò)ERK通路抑制DR5轉(zhuǎn)錄，同時(shí)誘導(dǎo)c-FLIP表達(dá)，阻斷死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物（DISC）形成。值得注意的是，部分耐藥細(xì)胞（如T790M/C797S雙突變）中，外源性凋亡通路可被重新激活：例如，TRAIL（腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體）聯(lián)合奧希替尼可通過(guò)上調(diào)DR5表達(dá)，恢復(fù)caspase-8活性，誘導(dǎo)凋亡。3.凋亡調(diào)控的靶向策略：-Bcl-2抑制劑：Venetoclax（ABT-199）通過(guò)選擇性抑制Bcl-2，釋放BAX/BAK激活線粒體凋亡。臨床前研究表明，Venetoclax聯(lián)合奧希替尼對(duì)EGFR-TKI耐藥細(xì)胞（PC9/GR、H1975/OR）具有協(xié)同殺傷作用，其機(jī)制與mutEGFR下調(diào)Mcl-1（對(duì)Bcl-2抑制劑耐藥相關(guān)蛋白）有關(guān)。凋亡：經(jīng)典死亡途徑的失衡與再激活-SMAC模擬物：Birinapant等SMAC模擬物可拮抗IAPs（凋亡抑制蛋白），促進(jìn)caspase-3/7激活。在EGFR突變肺癌中，SMAC模擬物與TKI聯(lián)合可通過(guò)“去抑制”方式逆轉(zhuǎn)凋亡抵抗，尤其對(duì)c-FLIP高表達(dá)患者效果顯著。鐵死亡：脂質(zhì)過(guò)氧化失衡驅(qū)動(dòng)的“新型死亡”鐵死亡是近年備受關(guān)注的鐵依賴性細(xì)胞死亡形式，其核心特征是谷胱甘肽（GSH）耗竭、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）失活，導(dǎo)致脂質(zhì)活性氧（ROS）累積，最終破壞細(xì)胞膜完整性。EGFR突變肺癌中鐵死亡的調(diào)控具有獨(dú)特性：1.mutEGFR對(duì)鐵死亡的調(diào)控：-促鐵死亡作用：EGFR突變可通過(guò)ACSL4（花生四烯酸輔酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4）上調(diào)脂質(zhì)過(guò)氧化敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，19外顯子缺失突變細(xì)胞中ACSL4表達(dá)顯著高于野生型，敲低ACSL4可增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的抵抗。-抗鐵死亡作用：mutEGFR激活PI3K-AKT-mTOR通路，通過(guò)Nrf2上調(diào)GPX4和SLC7A11（systemXC-的輕鏈亞基，負(fù)責(zé)胱氨酸攝?。S持細(xì)胞內(nèi)GSH水平。例如，奧希替尼可通過(guò)抑制Nrf2核轉(zhuǎn)位，下調(diào)GPX4表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)Erastin（systemXC-抑制劑）的敏感性。鐵死亡：脂質(zhì)過(guò)氧化失衡驅(qū)動(dòng)的“新型死亡”2.鐵死亡誘導(dǎo)劑的聯(lián)合應(yīng)用：-SystemXC-抑制劑：Erastin、Sulfasalazine通過(guò)抑制胱氨酸攝取，耗竭GSH，導(dǎo)致GPX4失活。臨床前研究顯示，Erastin聯(lián)合吉非替尼對(duì)PC9細(xì)胞具有協(xié)同殺傷作用，且對(duì)凋亡抵抗細(xì)胞（如Bcl-2高表達(dá)）同樣有效。-GPX4抑制劑：RSL3、ML162通過(guò)直接抑制GPX4活性，誘發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化。在EGFR-TKI耐藥模型中，RSL3可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，而聯(lián)合鐵螯劑（如去鐵胺）可逆轉(zhuǎn)該效應(yīng)，證實(shí)鐵死亡的鐵依賴性。鐵死亡：脂質(zhì)過(guò)氧化失衡驅(qū)動(dòng)的“新型死亡”-間接誘導(dǎo)策略：索拉非尼（多激酶抑制劑）通過(guò)抑制系統(tǒng)XC-的輕鏈亞基SLC7A11，同時(shí)抑制抗氧化酶（如谷胱甘肽還原酶），增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)ROS水平。在EGFR突變肺癌患者來(lái)源類器官（PDO）中，索拉非尼聯(lián)合奧希替尼可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，其機(jī)制與鐵死亡激活相關(guān)。壞死性凋亡：炎癥性死亡與免疫微環(huán)境的互作壞死性凋亡是一種程序性的壞死樣細(xì)胞死亡，通過(guò)RIPK1/RIPK3/MLKL信號(hào)通路執(zhí)行，最終導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂，釋放損傷相關(guān)模式分子（DAMPs），如HMGB1、ATP，激活先天免疫應(yīng)答。EGFR突變肺癌中壞死性凋亡的調(diào)控具有“雙刃劍”效應(yīng)：1.mutEGFR對(duì)壞死性凋亡的抑制：mutEGFR通過(guò)AKT抑制RIPK1的磷酸化（關(guān)鍵激活步驟），同時(shí)激活NF-κB上調(diào)cIAP1/2（抑制RIPK1泛素化），阻斷壞死性凋亡信號(hào)復(fù)合物（necrosome）形成。此外，EGFR突變可通過(guò)ERK通路上調(diào)FLIP（抑制caspase-8活性），防止caspase-8介導(dǎo)的RIPK1切割——這是壞死性凋亡與凋亡的交叉調(diào)控節(jié)點(diǎn)。壞死性凋亡：炎癥性死亡與免疫微環(huán)境的互作2.壞死性凋亡的激活與免疫微環(huán)境重塑：-RIPK1/RIPK3激活劑：Necrostatin-1（RIPK1抑制劑）的衍生物如Necrosulfonamide（MLKL抑制劑）可用于研究，而反向激動(dòng)劑如7-Cl-O-Necrostatin則可激活RIPK1。在EGFR-TKI耐藥模型中，7-Cl-O-Necrostatin聯(lián)合奧希替尼可通過(guò)誘導(dǎo)壞死性凋亡，釋放HMGB1，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1極化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。-TLR激動(dòng)劑聯(lián)合：TLR3/4/9激動(dòng)劑可通過(guò)激活NF-κB上調(diào)RIPK3表達(dá)，增強(qiáng)壞死性敏感性。例如，Poly(I:C)（TLR3激動(dòng)劑）聯(lián)合吉非替尼可誘導(dǎo)EGFR突變肺癌細(xì)胞壞死性凋亡，并通過(guò)DAMPs激活樹(shù)突狀細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)，形成“免疫原性細(xì)胞死亡”（ICD）效應(yīng)。自噬：雙刃劍效應(yīng)與“自噬性死亡”的誘導(dǎo)自噬是細(xì)胞通過(guò)溶酶體降解受損蛋白和細(xì)胞器的過(guò)程，適度自噬促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活（尤其在營(yíng)養(yǎng)缺乏、缺氧等應(yīng)激條件下），而過(guò)度自噬則可導(dǎo)致“自噬性死亡”（TypeII程序性死亡）。EGFR突變肺癌中自噬的調(diào)控具有時(shí)空特異性：1.mutEGFR對(duì)自噬的調(diào)控：-促自噬作用：mutEGFR激活PI3K-AKT-mTOR通路，但長(zhǎng)期抑制mTOR可反饋性激活自噬。例如，奧希替尼處理初期通過(guò)抑制mTOR抑制自噬，而耐藥階段則通過(guò)ERK-ATG13通路激活自噬，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活。-抗自噬作用：EGFR突變可通過(guò)激活A(yù)KT磷酸化Beclin1（Ser15），阻斷Beclin1-VPS34復(fù)合物形成，抑制自噬起始。此外，mutEGFR上調(diào)p62/SQSTM1，通過(guò)Keap1-Nrf2通路增強(qiáng)抗氧化能力，減少自噬相關(guān)ROS產(chǎn)生。自噬：雙刃劍效應(yīng)與“自噬性死亡”的誘導(dǎo)2.自噬調(diào)控的靶向策略：-自噬抑制劑：氯喹（CQ）或羥氯喹（HCQ）通過(guò)溶酶體堿化抑制自噬降解，導(dǎo)致p62累積和ROS蓄積。臨床前研究表明，CQ聯(lián)合奧希替尼可逆轉(zhuǎn)EGFR-TKI耐藥，其機(jī)制與p62-Nrf2-抗氧化通路抑制及凋亡激活相關(guān)。-自噬誘導(dǎo)劑：雷帕霉素（mTOR抑制劑）或饑餓條件下，自噬過(guò)度激活可導(dǎo)致“自噬性死亡”。在EGFR突變肺癌中，低劑量阿霉素聯(lián)合自噬誘導(dǎo)劑可誘導(dǎo)線粒體自噬，通過(guò)損傷線粒體膜電位釋放細(xì)胞色素C，激活caspase依賴性凋亡。03EGFR突變肺癌細(xì)胞死亡方式調(diào)控的聯(lián)合策略與臨床轉(zhuǎn)化EGFR突變肺癌細(xì)胞死亡方式調(diào)控的聯(lián)合策略與臨床轉(zhuǎn)化單一細(xì)胞死亡誘導(dǎo)往往難以克服腫瘤異質(zhì)性與代償性抵抗，聯(lián)合調(diào)控多種死亡方式已成為當(dāng)前研究的主流方向?；贓GFR突變肺癌的死亡網(wǎng)絡(luò)特征，以下聯(lián)合策略具有顯著潛力：“EGFR-TKI+細(xì)胞死亡誘導(dǎo)劑”的協(xié)同增效1.TKI+凋亡誘導(dǎo)劑：如前所述，Venetoclax（Bcl-2抑制劑）聯(lián)合奧希替尼對(duì)T790M耐藥細(xì)胞具有協(xié)同作用，其機(jī)制包括mutEGFR下調(diào)Mcl-1（減少對(duì)Bcl-2抑制劑的耐藥）及TKI恢復(fù)caspase-3活性。一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)（NCT03218683）顯示，奧希替尼聯(lián)合Venetoclax在EGFR-TKI耐藥患者中ORR達(dá)33%，且安全性可控（主要不良反應(yīng)為骨髓抑制）。2.TKI+鐵死亡誘導(dǎo)劑：奧希替尼通過(guò)抑制Nrf2下調(diào)GPX4，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)Erastin的敏感性。臨床前研究顯示，奧希替尼+Erastin可顯著抑制PC9/GR異種移植瘤生長(zhǎng)，且腫瘤組織中脂質(zhì)ROS水平顯著升高。目前，一項(xiàng)評(píng)估奧希替尼聯(lián)合Sulfasalazine（systemXC-抑制劑）的I/II期臨床試驗(yàn)（NCT04691345）正在進(jìn)行中，初步結(jié)果顯示疾病控制率（DCR）達(dá)60%?！癊GFR-TKI+細(xì)胞死亡誘導(dǎo)劑”的協(xié)同增效3.TKI+壞死性凋亡誘導(dǎo)劑：7-Cl-O-Necrostatin聯(lián)合奧希替尼可通過(guò)激活RIPK1/MLKL通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死性死亡，同時(shí)釋放DAMPs激活抗腫瘤免疫。在小鼠模型中，聯(lián)合治療組腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞比例顯著升高，且記憶T細(xì)胞形成增加，提示潛在的長(zhǎng)效免疫應(yīng)答?！八劳龇绞睫D(zhuǎn)換”策略：從凋亡抵抗到非凋亡死亡針對(duì)凋亡抵抗的EGFR-TKI耐藥細(xì)胞，通過(guò)“死亡方式轉(zhuǎn)換”可提高治療效果。例如：-凋亡→鐵死亡轉(zhuǎn)換：Bcl-2高表達(dá)的耐藥細(xì)胞中，Venetoclax無(wú)法有效激活凋亡，但可通過(guò)上調(diào)ACSL4表達(dá)增強(qiáng)鐵死亡敏感性。研究顯示，Venetoclax預(yù)處理24小時(shí)后，再給予Erastin可顯著提高細(xì)胞殺傷率，且這種效應(yīng)依賴于ACSL4。-凋亡→壞死性凋亡轉(zhuǎn)換：caspase-8失活的耐藥細(xì)胞中，SMAC模擬物（如Birinapant）可抑制cIAP1/2，解除對(duì)RIPK1的抑制，誘導(dǎo)壞死性凋亡。在EGFR突變肺癌PDO模型中，Birinapant聯(lián)合奧希替尼可有效殺傷caspase-8低表達(dá)細(xì)胞?！凹?xì)胞死亡調(diào)控+免疫微環(huán)境重塑”的聯(lián)合策略EGFR突變肺癌的免疫微環(huán)境常表現(xiàn)為“冷腫瘤”（PD-L1低表達(dá)、T細(xì)胞浸潤(rùn)缺失），而細(xì)胞死亡（尤其是鐵死亡和壞死性凋亡）可通過(guò)釋放DAMPs激活免疫應(yīng)答。例如：-鐵死亡+免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）：Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡可釋放HMGB1和ATP，促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟，增強(qiáng)抗PD-1抗體的療效。臨床前研究顯示，Erastin聯(lián)合抗PD-1抗體可顯著抑制EGFR突變肺癌小鼠模型的腫瘤生長(zhǎng)，且腫瘤中CD8+/Treg比例顯著升高。-壞死性凋亡+ICI：Necrostatin-1衍生物聯(lián)合抗CTLA-4抗體可通過(guò)壞死性死亡釋放DAMPs，激活T細(xì)胞應(yīng)答，克服EGFR突變肺癌的免疫抑制微環(huán)境。表觀遺傳調(diào)控與細(xì)胞死亡方式的重塑表觀遺傳異常（如DNA甲基化、組蛋白修飾）是EGFR突變肺癌耐藥的重要機(jī)制，同時(shí)可調(diào)控細(xì)胞死亡相關(guān)基因的表達(dá)。例如：-DNA甲基化抑制劑（如阿扎胞苷）：可上調(diào)促凋亡基因（如DAPK1）和鐵死亡調(diào)控基因（如ACSL4）的表達(dá)，恢復(fù)細(xì)胞對(duì)TKI的敏感性。臨床前研究表明，阿扎胞苷聯(lián)合奧希替尼可逆轉(zhuǎn)T790M耐藥細(xì)胞的表觀遺傳沉默，誘導(dǎo)凋亡和鐵死亡。-組蛋白去乙酰化酶抑制劑（如伏立諾他）：通過(guò)組蛋白乙?；险{(diào)p53和Bax表達(dá)，同時(shí)下調(diào)Bcl-2，增強(qiáng)凋亡敏感性。在EGFR突變肺癌中，伏立諾他可聯(lián)合TKI抑制腫瘤生長(zhǎng)，其機(jī)制與caspase-3激活及ROS累積相關(guān)。04挑戰(zhàn)與未來(lái)展望挑戰(zhàn)與未來(lái)展望盡管EGFR突變肺癌細(xì)胞死亡方式調(diào)控研究取得了顯著進(jìn)展，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：細(xì)胞死亡網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性及調(diào)控難度不同細(xì)胞死亡方式間存在廣泛的交叉調(diào)控（如自噬可促進(jìn)或抑制凋亡，鐵死亡與壞死性凋亡共享ROS代謝通路），且受腫瘤微環(huán)境（如缺氧、營(yíng)養(yǎng)缺乏）動(dòng)態(tài)影響。例如，mutEGFR可通過(guò)AKT同時(shí)抑制凋亡和自噬，但長(zhǎng)期抑制自噬可反饋性激活鐵死亡，這種“代償性轉(zhuǎn)換”可能導(dǎo)致單一靶向治療的失敗。耐藥機(jī)制的可塑性及個(gè)體化差異腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性和可塑性使其可通過(guò)改變死亡方式偏好產(chǎn)生耐藥。例如，部分EGFR-TKI耐藥細(xì)胞通過(guò)上調(diào)GPX4對(duì)鐵死亡產(chǎn)生抵抗，而另一些細(xì)胞則通過(guò)增強(qiáng)Nrf2抗氧化通路逃避免疫清除。此外，患者間EGFR突變亞型（如19delvsL858R）、合并基因突變（如TP53、RB1）及免疫微環(huán)境差異，均影響細(xì)胞死亡調(diào)控策略的選擇。聯(lián)合治療的安全性與優(yōu)化策略細(xì)胞死亡誘導(dǎo)劑（尤其是鐵死亡和壞死性凋亡誘導(dǎo)劑）可能對(duì)正常組織（如肝、腎）產(chǎn)生毒性，聯(lián)合治療需平衡療效與安全性。例如，SystemXC-抑制劑Erastin可導(dǎo)致神經(jīng)元鐵死亡，引發(fā)神經(jīng)毒性；而壞死性凋亡誘導(dǎo)劑可能過(guò)度激活炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴。因此，開(kāi)發(fā)腫瘤特異性遞送系統(tǒng)（如納米載體、抗體偶聯(lián)藥物）和時(shí)序給藥方案（如先誘導(dǎo)死亡