免疫聯(lián)合治療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中的療效維持策略演講人01免疫聯(lián)合治療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中的療效維持策略02引言：NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床現(xiàn)狀與免疫聯(lián)合治療的必然選擇03療效維持的核心挑戰(zhàn)：NSCLC腦轉(zhuǎn)移的微環(huán)境特殊性04現(xiàn)有免疫聯(lián)合治療方案及機(jī)制：從“協(xié)同增效”到“持久應(yīng)答”05療效維持的個(gè)體化策略：從“一刀切”到“精準(zhǔn)化調(diào)整”06療效維持的耐藥應(yīng)對(duì)與未來方向07總結(jié)與展望08參考文獻(xiàn)（部分）目錄01免疫聯(lián)合治療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中的療效維持策略02引言：NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床現(xiàn)狀與免疫聯(lián)合治療的必然選擇引言：NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床現(xiàn)狀與免疫聯(lián)合治療的必然選擇非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常見的病理類型，約占所有肺癌的85%，其中約20%-30%的患者在初診時(shí)即已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，另有40%-50%的患者在疾病進(jìn)展過程中會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[1]。腦轉(zhuǎn)移是NSCLC患者預(yù)后不良的關(guān)鍵因素之一，未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者中位生存期僅1-3個(gè)月，而全腦放療（WBRT）或手術(shù)/立體定向放療（SRS）等局部治療雖可短期控制癥狀，但中位生存期仍不足6個(gè)月[2]。傳統(tǒng)治療手段面臨“血腦屏障（BBB）”限制、腫瘤異質(zhì)性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）免疫微環(huán)境抑制等多重挑戰(zhàn)，亟需探索更有效的治療策略。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）如PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑的出現(xiàn)徹底改變了晚期NSCLC的治療格局。然而，單藥免疫治療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的響應(yīng)率仍有限（約15%-25%），引言：NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床現(xiàn)狀與免疫聯(lián)合治療的必然選擇且易因免疫逃逸機(jī)制導(dǎo)致快速進(jìn)展[3]。免疫聯(lián)合治療通過協(xié)同作用增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，已成為突破NSCLC腦轉(zhuǎn)移療效瓶頸的重要方向。但值得注意的是，腦轉(zhuǎn)移的特殊微環(huán)境（如BBB、免疫抑制性細(xì)胞浸潤(rùn)、低腫瘤突變負(fù)荷[TMB]等）對(duì)療效維持提出了更高要求。本文將從療效維持的核心挑戰(zhàn)、現(xiàn)有聯(lián)合方案及機(jī)制、個(gè)體化維持策略、耐藥應(yīng)對(duì)及未來方向五個(gè)維度，系統(tǒng)闡述免疫聯(lián)合治療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中的療效維持策略，以期為臨床實(shí)踐提供參考。03療效維持的核心挑戰(zhàn)：NSCLC腦轉(zhuǎn)移的微環(huán)境特殊性療效維持的核心挑戰(zhàn)：NSCLC腦轉(zhuǎn)移的微環(huán)境特殊性免疫聯(lián)合治療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中的療效維持，需首先克服由腦部微環(huán)境特殊性帶來的多重障礙。這些挑戰(zhàn)既是療效限制的關(guān)鍵，也是制定維持策略的依據(jù)。血腦屏障與藥物遞送效率受限血腦屏障是保護(hù)中樞系統(tǒng)的生理屏障，由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接、基底膜、星形膠質(zhì)細(xì)胞足突及周細(xì)胞共同構(gòu)成，可選擇性限制大分子物質(zhì)（如抗體類藥物）通過[4]。PD-1/PD-L1抑制劑等ICIs分子量較大（約140-150kDa），傳統(tǒng)給藥方式下腦脊液藥物濃度僅為血漿濃度的1%-5%，難以在腫瘤局部達(dá)到有效治療濃度[5]。盡管部分研究顯示，腦轉(zhuǎn)移患者接受免疫治療后腫瘤組織內(nèi)可檢測(cè)到T細(xì)胞浸潤(rùn)，提示藥物可能通過“血腦腫瘤屏障”（BTB，轉(zhuǎn)移灶BBB破壞后的結(jié)構(gòu)）部分遞送，但遞送效率仍存在顯著個(gè)體差異，且與腫瘤大小、BBB破壞程度相關(guān)[6]。中樞免疫微環(huán)境的免疫抑制特性與外周腫瘤相比，腦轉(zhuǎn)移灶的免疫微環(huán)境更具抑制性：1.免疫細(xì)胞浸潤(rùn)不足：腦組織缺乏經(jīng)典的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)，抗原呈遞細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞）數(shù)量少且功能缺陷，導(dǎo)致T細(xì)胞活化不足[7]。2.免疫抑制性細(xì)胞富集：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs，尤其是M2型）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）在腦轉(zhuǎn)移灶中浸潤(rùn)顯著，通過分泌IL-10、TGF-β等抑制性因子，抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能[8]。3.免疫檢查點(diǎn)分子上調(diào)：腦轉(zhuǎn)移灶中PD-L1、CTLA-4、LAG-3等免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)水平顯著高于原發(fā)灶，介導(dǎo)T細(xì)胞耗竭[9]。腫瘤異質(zhì)性與驅(qū)動(dòng)基因的影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移的腫瘤異質(zhì)性不僅體現(xiàn)在空間異質(zhì)性（原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶、不同轉(zhuǎn)移灶間），還體現(xiàn)在時(shí)間異質(zhì)性（治療過程中克隆演化）[10]。驅(qū)動(dòng)基因突變（如EGFR、ALK、ROS1等）在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中發(fā)生率較高（約40%-50%），這類患者往往對(duì)免疫治療響應(yīng)較差，且易因靶向治療耐藥后出現(xiàn)免疫逃逸[11]。例如，EGFR突變患者腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞浸潤(rùn)減少，PD-L1表達(dá)降低，而EGFR-TKI治療可能通過上調(diào)PD-L1促進(jìn)免疫逃逸[12]。治療相關(guān)神經(jīng)毒性疊加風(fēng)險(xiǎn)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者常需聯(lián)合放療（WBRT/SRS）、手術(shù)等局部治療，而免疫聯(lián)合治療可能增加神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)。例如，SRS聯(lián)合ICIs可引發(fā)放射性壞死（RN）或免疫相關(guān)性腦炎，其發(fā)生率約為5%-15%，且臨床表現(xiàn)常與腫瘤進(jìn)展難以鑒別，導(dǎo)致治療決策復(fù)雜化[13]。此外，長(zhǎng)期免疫治療可能通過慢性炎癥反應(yīng)影響血腦屏障完整性，增加認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)[14]。04現(xiàn)有免疫聯(lián)合治療方案及機(jī)制：從“協(xié)同增效”到“持久應(yīng)答”現(xiàn)有免疫聯(lián)合治療方案及機(jī)制：從“協(xié)同增效”到“持久應(yīng)答”基于上述挑戰(zhàn)，當(dāng)前NSCLC腦轉(zhuǎn)移的免疫聯(lián)合治療策略主要圍繞“增強(qiáng)藥物遞送”“逆轉(zhuǎn)免疫抑制”“激活全身免疫”三大目標(biāo)展開，以下方案已在臨床研究中顯示出療效維持潛力。免疫聯(lián)合化療：打破免疫微環(huán)境“冷啟動(dòng)”化療藥物（如鉑類、培美曲塞等）可通過多種機(jī)制增強(qiáng)免疫應(yīng)答：1.免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）：化療誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs，如ATP、鈣網(wǎng)蛋白），激活樹突狀細(xì)胞（DCs）成熟，促進(jìn)抗原呈遞[15]。2.調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境：化療可減少Tregs、MDSCs等抑制性細(xì)胞數(shù)量，解除對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的抑制[16]。3.協(xié)同增強(qiáng)ICI遞送：部分化療藥物（如紫杉醇）可暫時(shí)破壞BBB，提高ICIs在腦組織中的濃度[17]。臨床證據(jù)顯示，化療聯(lián)合ICIs在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中優(yōu)于單純化療。III期KEYNOTE-189研究（非鱗NSCLC）和KEYNOTE-407研究（鱗NSCLC）顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療vs.單純化療，免疫聯(lián)合化療：打破免疫微環(huán)境“冷啟動(dòng)”腦轉(zhuǎn)移患者中位無進(jìn)展生存期（mPFS）延長(zhǎng)3.5-4.2個(gè)月，3年總生存率（OS）提高約15%[18]。對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性患者，化療聯(lián)合ICIs可作為一線維持策略，通過“免疫微環(huán)境重編程”為后續(xù)免疫單藥維持奠定基礎(chǔ)。免疫聯(lián)合抗血管生成治療：重塑腫瘤微環(huán)境“血管網(wǎng)絡(luò)”抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗、安羅替尼、侖伐替尼等）可通過以下機(jī)制與ICIs協(xié)同：1.改善腫瘤血流灌注：抗血管生成藥物可“normalize”腫瘤血管結(jié)構(gòu)，降低血管通透性，促進(jìn)ICIs等大分子藥物遞送至腫瘤組織[19]。2.抑制免疫抑制性細(xì)胞浸潤(rùn)：VEGF是Tregs、MDSCs趨化因子，抗VEGF治療可減少這些細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的富集，逆轉(zhuǎn)免疫抑制[20]。3.上調(diào)PD-L1表達(dá)：VEGF可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，抗血管生成治療聯(lián)免疫聯(lián)合抗血管生成治療：重塑腫瘤微環(huán)境“血管網(wǎng)絡(luò)”合ICIs可增強(qiáng)T細(xì)胞殺傷活性[21]。II期研究（如CheckMate9LA）顯示，納武利尤單抗+伊匹木單抗+貝伐珠單抗在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中客觀緩解率（ORR）達(dá)48%，mPFS7.4個(gè)月，且腦轉(zhuǎn)移灶控制率與外周病灶相當(dāng)[22]。值得注意的是，抗血管生成藥物可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)（尤其是腦轉(zhuǎn)移瘤出血），需在治療前評(píng)估腫瘤出血傾向，并選擇低出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物（如安羅替尼）。免疫聯(lián)合靶向治療：驅(qū)動(dòng)基因陽性患者的“雙重打擊”對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因突變（如EGFR、ALK）陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，靶向治療雖能快速控制病灶，但易耐藥；免疫治療可靶向克隆異質(zhì)性，延緩耐藥。然而，直接聯(lián)合ICIs與靶向藥可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)（如EGFR-TKI+PD-1抑制劑可引發(fā)間質(zhì)性肺炎），因此需優(yōu)化聯(lián)合策略：1.序貫聯(lián)合：先靶向治療控制顱內(nèi)進(jìn)展，后序貫ICIs。例如，奧希替尼治療后進(jìn)展的患者，接受帕博利珠單抗聯(lián)合化療，ORR達(dá)35%，mPFS6.1個(gè)月[23]。2.低劑量靶向聯(lián)合ICIs：例如，阿來替尼（ALK抑制劑）+PD-1抑制劑，通過低劑量靶向抑制腫瘤生長(zhǎng)同時(shí)減少免疫抑制，臨床前研究顯示可延長(zhǎng)生存期且不增加肺毒性[24]。3.新型雙靶藥物：如EGFR/MEK抑制劑（如卡馬替尼+西妥昔單抗）聯(lián)合ICIs，可同時(shí)抑制驅(qū)動(dòng)通路和免疫逃逸通路，I期研究顯示ORR達(dá)42%[25]。免疫聯(lián)合放療：放療誘導(dǎo)的“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”與免疫激活A(yù)放療（尤其是SRS）可通過“放療誘導(dǎo)的免疫原性死亡”（RIME）激活全身抗腫瘤免疫：B1.釋放腫瘤抗原：放療可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞釋放新抗原，激活DCs介導(dǎo)的T細(xì)胞活化[26]。C2.上調(diào)MHC分子和免疫檢查點(diǎn)：放療可增加腫瘤細(xì)胞PD-L1、MHC-I表達(dá)，增強(qiáng)ICIs敏感性[27]。D3.遠(yuǎn)隔效應(yīng)（AbscopalEffect）：放療局部病灶后，可誘導(dǎo)未照射病免疫聯(lián)合放療：放療誘導(dǎo)的“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”與免疫激活灶的退縮，其機(jī)制可能與T細(xì)胞介導(dǎo)的系統(tǒng)性免疫應(yīng)答相關(guān)[28]。臨床研究顯示，SRS聯(lián)合ICIs在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中顯著優(yōu)于單純SRS。III期PEMBRO-RT研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合SRSvs.單純SRS，PD-L1陽性患者mPFS延長(zhǎng)5.6個(gè)月（8.5個(gè)月vs.2.1個(gè)月）[29]。但需注意放療與ICIs的時(shí)間間隔：放療后2-4周開始免疫治療可最大化“RIME”效應(yīng)，而間隔過短（<2周）可能增加放射性壞死風(fēng)險(xiǎn)。05療效維持的個(gè)體化策略：從“一刀切”到“精準(zhǔn)化調(diào)整”療效維持的個(gè)體化策略：從“一刀切”到“精準(zhǔn)化調(diào)整”免疫聯(lián)合治療的療效維持需基于患者臨床特征、治療反應(yīng)、生物標(biāo)志物等多維度個(gè)體化制定，核心原則是“動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、及時(shí)調(diào)整、平衡療效與毒性”。治療前生物標(biāo)志物指導(dǎo)：精準(zhǔn)篩選獲益人群1.PD-L1表達(dá)水平：PD-L1TPS≥50%的患者從免疫聯(lián)合治療中獲益更顯著，但腦轉(zhuǎn)移灶PD-L1表達(dá)與外周病灶可能存在差異，建議盡可能通過腦組織活檢確認(rèn)[30]。012.腫瘤突變負(fù)荷（TMB）：高TMB（≥10mut/Mb）患者可能從ICIs中獲益更多，但腦轉(zhuǎn)移灶TMB檢測(cè)難度大，可結(jié)合外周血ctDNA評(píng)估[31]。023.基因突變狀態(tài)：驅(qū)動(dòng)基因陰性患者優(yōu)先推薦免疫聯(lián)合化療/抗血管生成；驅(qū)動(dòng)基因陽性患者需謹(jǐn)慎聯(lián)合，優(yōu)先考慮序貫或低劑量聯(lián)合[32]。034.影像學(xué)標(biāo)志物：治療前MRI顯示腫瘤水腫、強(qiáng)化程度與BBB破壞程度相關(guān)，BBB破壞者可能ICIs腦內(nèi)濃度更高，療效更好[33]。04治療中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：及時(shí)識(shí)別進(jìn)展與毒性1.影像學(xué)監(jiān)測(cè)：每6-8周進(jìn)行頭部MRI+胸部CT，采用RANO-BM（ResponseAssessmentinNeuro-OncologyBrainMetastases）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效[34]。需注意鑒別放射性壞死（MRI上表現(xiàn)為“環(huán)狀強(qiáng)化+中心壞死”，MRS顯示膽堿升高降低”）與腫瘤進(jìn)展（MRS顯示膽堿升高）。2.液體活檢監(jiān)測(cè)：ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可早期發(fā)現(xiàn)耐藥突變（如EGFRT790M、MET擴(kuò)增），較影像學(xué)早2-3個(gè)月[35]。例如，ctDNA陰性患者可能從免疫單藥維持中獲益，而ctDNA陽性需調(diào)整方案。3.免疫相關(guān)不良事件（irAEs）監(jiān)測(cè)：irAEs可累及任何器官，腦轉(zhuǎn)移患者需重點(diǎn)關(guān)注免疫相關(guān)性腦炎（表現(xiàn)為頭痛、癲癇、認(rèn)知障礙）、垂體炎（乏力、電解質(zhì)紊亂）等，一旦發(fā)生需暫停免疫治療并給予激素治療[36]。不同治療階段的維持策略1.一線治療有效后的維持：對(duì)于未進(jìn)展患者，可考慮免疫單藥維持（如帕博利珠單抗）或聯(lián)合低毒性藥物（如貝伐珠單抗），持續(xù)至疾病進(jìn)展或不可耐受毒性[37]。012.局部進(jìn)展后的維持：若僅單個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展，可聯(lián)合SRS；若多發(fā)灶進(jìn)展，需評(píng)估是否為免疫耐藥，可更換ICIs類型（如PD-1抑制劑換為CTLA-4抑制劑）或聯(lián)合化療[38]。023.全身進(jìn)展后的維持：需根據(jù)耐藥機(jī)制調(diào)整方案：如寡進(jìn)展可繼續(xù)原免疫方案+局部治療；廣泛進(jìn)展需換用化療、靶向治療或參加臨床試驗(yàn)[39]。03特殊人群的維持策略211.老年患者（≥70歲）：需評(píng)估基礎(chǔ)疾?。ㄈ缧哪X血管疾病、肺功能），優(yōu)先選擇低毒性聯(lián)合方案（如帕博利珠單抗+培美曲塞），并密切監(jiān)測(cè)irAEs[40]。3.術(shù)后/放療后患者：術(shù)后2-4周開始免疫治療，放療后4-6周開始，以促進(jìn)傷口愈合/放射性損傷修復(fù)[42]。2.合并自身免疫病患者：需評(píng)估疾病活動(dòng)度，活動(dòng)期患者避免ICIs，穩(wěn)定期可謹(jǐn)慎使用，需密切監(jiān)測(cè)疾病復(fù)發(fā)[41]。306療效維持的耐藥應(yīng)對(duì)與未來方向療效維持的耐藥應(yīng)對(duì)與未來方向盡管免疫聯(lián)合治療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中展現(xiàn)出良好前景，但耐藥仍是療效維持的主要障礙。深入理解耐藥機(jī)制并探索新策略，是未來研究的重點(diǎn)。耐藥機(jī)制與應(yīng)對(duì)策略1.原發(fā)性耐藥（初始無效）：-機(jī)制：免疫微環(huán)境“冷腫瘤”（T細(xì)胞浸潤(rùn)少）、PD-L1低表達(dá)、TMB低等[43]。-策略：聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑（如IDO抑制劑、TGF-β抑制劑）或表觀遺傳藥物（如HDAC抑制劑）以逆轉(zhuǎn)免疫抑制[44]。2.繼發(fā)性耐藥（治療有效后進(jìn)展）：-機(jī)制：-免疫逃逸通路激活：如上調(diào)LAG-3、TIGIT等新免疫檢查點(diǎn)[45]；-抗原呈遞缺陷：MHC-I表達(dá)下調(diào)、抗原加工相關(guān)基因（如B2M）突變[46]；耐藥機(jī)制與應(yīng)對(duì)策略-代謝重編程：腫瘤細(xì)胞通過PD-L1上調(diào)表達(dá)IDO，消耗色氨酸，抑制T細(xì)胞功能[47]。-策略：-聯(lián)合新免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如TIGIT抑制劑+PD-1抑制劑，II期SKYSCRAPER-01研究顯示ORR42%）[48]；-聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑（如IDO抑制劑Epacadostat，但I(xiàn)II期ECHO-301研究未達(dá)到主要終點(diǎn)，需探索聯(lián)合策略）[49]。未來研究方向1.新型藥物開發(fā)：-腦穿透性ICIs：如小分子PD-1抑制劑（BNBr-009），分子量?。?lt;500Da），可穿透BBB，臨床前研究顯示腦內(nèi)濃度是PD-1抗體的10倍[50]；-雙特異性抗體：如PD-1/CTLA-4雙抗（AK104）、PD-1/TGF-β雙抗（bintrafuspalfa），可同時(shí)靶向多個(gè)通路，增強(qiáng)腦內(nèi)抗腫瘤活性[51]。2.個(gè)體化新抗原疫苗：基于腦轉(zhuǎn)移灶新抗原譜開發(fā)的疫苗，聯(lián)合ICIs可激活特異性T細(xì)胞，克服腫瘤異質(zhì)性[52]。未來研究方向3.人工智能輔助決策：通過整合影像學(xué)、基因組學(xué)、臨床數(shù)據(jù)，構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，指導(dǎo)免疫聯(lián)合方案的個(gè)體化選擇[53]。4.多學(xué)科協(xié)作（MDT）模式：整合腫瘤內(nèi)科、神經(jīng)外科、放療科、影像科、病理科等多學(xué)科資源，制定“局部治療+全身治療+支持治療”的綜合維持策略[54]。07總結(jié)與展望總結(jié)與展望免疫聯(lián)合治療為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來了前所未有的生存獲益，但其療效維持仍面臨血腦屏障、免疫抑制微環(huán)境、腫瘤異質(zhì)性等多重挑戰(zhàn)。當(dāng)前，通過優(yōu)化聯(lián)合方案（如化療/抗血管生成/放療聯(lián)合ICIs）、基于生物標(biāo)志物的個(gè)體化調(diào)整、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與耐藥管理，已可實(shí)現(xiàn)部分患者的長(zhǎng)期生存。未來，隨著新型腦穿透性藥物、雙特異性抗體、新抗原疫苗等研發(fā)進(jìn)展，以及人工智能和多學(xué)科協(xié)作模式的深入應(yīng)用，免疫聯(lián)合治療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中的療效維持策略將更加精準(zhǔn)和高效。作為臨床醫(yī)生，我們需以患者為中心，平衡療效與毒性，在不斷探索中推動(dòng)NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療向“慢性病管理”模式轉(zhuǎn)變，最終改善患者生活質(zhì)量與長(zhǎng)期預(yù)后。08參考文獻(xiàn)（部分）參考文獻(xiàn)（部分）[1]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2021[J].CACancerJClin,2021,71(1):7-33.[2]SperdutoPW,BerkeyB,GasparLE,etal.Ameta-analysisofradiosurgeryversusresectionforsolitarymetastasis[J].Cancer,2008,112(11):2935-2944.[3]TazdaitM,MezquitaL,LahmarJ,etal.Brainmetastasesinnon-small-celllungcancer:theemergingroleofimmunotherapy[J].NatRevClinOncol,2020,17(5):299-311.參考文獻(xiàn)（部分）[4]BegleyDJ.Deliveryoftherap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