SMN2基因啟動子突變的功能與調(diào)控策略演講人CONTENTSSMN2基因啟動子突變的功能與調(diào)控策略SMN2基因啟動子的分子結(jié)構(gòu)與基礎(chǔ)調(diào)控機(jī)制SMN2啟動子突變的類型、頻率與功能影響SMN2啟動子突變的調(diào)控策略：從機(jī)制到臨床應(yīng)用總結(jié)與展望目錄01SMN2基因啟動子突變的功能與調(diào)控策略SMN2基因啟動子突變的功能與調(diào)控策略1.引言：SMN2基因在脊髓性肌萎縮癥中的核心地位脊髓性肌萎縮癥（SpinalMuscularAtrophy,SMA）是一種常見的常染色體隱性遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，由運(yùn)動神經(jīng)元存活1（SurvivalMotorNeuron1,SMN1）基因突變導(dǎo)致SMN蛋白缺失引發(fā)。其臨床表型嚴(yán)重程度與SMN2基因的拷貝數(shù)及表達(dá)效率密切相關(guān)——SMN2作為SMN1的同源基因，因第7外顯子（exon7）的一個關(guān)鍵點(diǎn)突變（c.840C>T）導(dǎo)致外顯子7跳躍，僅能產(chǎn)生10%-40%的功能性SMN蛋白。因此，SMN2被視為SMA治療的“黃金靶點(diǎn)”：通過上調(diào)SMN2表達(dá)或促進(jìn)外顯子7的正確剪接，可有效補(bǔ)償SMN1缺失帶來的功能缺陷。SMN2基因啟動子突變的功能與調(diào)控策略在SMN2基因的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，啟動子區(qū)域作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控的“開關(guān)”，其突變直接影響轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、染色質(zhì)開放性及轉(zhuǎn)錄復(fù)合物組裝，進(jìn)而決定SMN2的基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄活性。近年來，隨著高通量測序技術(shù)和基因編輯工具的發(fā)展，SMN2啟動子突變的類型、功能機(jī)制及其與SMA表型的關(guān)聯(lián)逐漸被闡明，針對這些突變的調(diào)控策略也成為SMA治療領(lǐng)域的前沿方向。本文將系統(tǒng)梳理SMN2啟動子的分子結(jié)構(gòu)、突變類型及其功能影響，并深入探討基于啟動子調(diào)控的SMA治療策略，以期為臨床轉(zhuǎn)化提供理論依據(jù)。02SMN2基因啟動子的分子結(jié)構(gòu)與基礎(chǔ)調(diào)控機(jī)制1SMN2基因的基因組定位與結(jié)構(gòu)特征SMN2基因定位于人類染色體5q13.2，與SMN1基因緊密連鎖（兩者僅相距約500bp），形成“SMN基因座”。該區(qū)域存在高度復(fù)雜的基因組重復(fù)結(jié)構(gòu)，包括SMN1、SMN2及其他同源序列（如SMNΔ7），這使得基因穩(wěn)定性易受非同源末端連接（NHEJ）等機(jī)制影響，易發(fā)生缺失、重復(fù)或轉(zhuǎn)換突變。SMN2基因包含9個外顯子和8個內(nèi)含子，其啟動子區(qū)域位于轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)（TranscriptionStartSite,TSS）上游約-1500bp至+100bp范圍（相對坐標(biāo)以TSS為+1）。與SMN1啟動子相比，SMN2啟動子在核心調(diào)控元件中存在8個差異位點(diǎn)，其中-44C>T（rs12455394）、-27G>A（rs12455395）和-8G>C（rs1058822）位于核心啟動子區(qū)，直接影響轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合；而上游的增強(qiáng)子元件（如位于-800bp的SP1結(jié)合位點(diǎn)）和調(diào)控元件（如NRSF/REST沉默子）則通過染色質(zhì)修飾和遠(yuǎn)程相互作用影響轉(zhuǎn)錄效率。2啟動子核心調(diào)控元件與轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)2.1核心啟動子元件（CPE）核心啟動子是RNA聚合酶II（PolII）及通用轉(zhuǎn)錄因子（GTFs）組裝的“著陸平臺”，包含TATA盒、起始子（Inr）、下游啟動子元件（DPE）等。SMN2啟動子缺乏典型的TATA盒，但富含GC序列，存在多個GC盒（GGGCGG）作為SP1/KLF家族轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)。其中，-44C>T突變位于SP1結(jié)合的核心序列（5'-GGGCGG-3'）中，將C突變?yōu)門后，序列變?yōu)?'-GGGTGG-3'，導(dǎo)致SP1結(jié)合affinity下降約60%，這是SMN2轉(zhuǎn)錄效率低于SMN1的關(guān)鍵原因之一。2啟動子核心調(diào)控元件與轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)2.2組織特異性轉(zhuǎn)錄因子SMN2的表達(dá)具有組織特異性，尤其在運(yùn)動神經(jīng)元中活性較高。研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子Hoxc6、Isl1和Lhx3可通過結(jié)合啟動子遠(yuǎn)端增強(qiáng)子（位于-1200bp區(qū)域）激活SMN2轉(zhuǎn)錄；而神經(jīng)元限制性沉默因子（NRSF/REST）則通過結(jié)合啟動子近端的NRSE元件（Neuron-RestrictiveSilencerElement）抑制非神經(jīng)組織中的SMN2表達(dá)。此外，p53作為抑癌蛋白，可直接結(jié)合SMN2啟動子的p53響應(yīng)元件（位于-300bp處），在DNA損傷應(yīng)激條件下上調(diào)SMN2轉(zhuǎn)錄，這可能解釋為何SMA患者對氧化應(yīng)激更為敏感。2啟動子核心調(diào)控元件與轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)2.3表觀遺傳修飾與染色質(zhì)狀態(tài)啟動子區(qū)域的染色質(zhì)開放性是轉(zhuǎn)錄調(diào)控的重要基礎(chǔ)。SMN2啟動子組蛋白修飾呈現(xiàn)“抑制性為主”的特征：H3K9me3和H3K27me3等抑制性標(biāo)記富集，而H3K4me3和H3K27ac等激活性標(biāo)記較少。DNA甲基化分析顯示，SMN2啟動子CpG島的甲基化程度（約40%）顯著高于SMN1（約10%），且甲基化水平與SMN2轉(zhuǎn)錄活性呈負(fù)相關(guān)。這種表觀遺傳沉默狀態(tài)在胚胎發(fā)育早期即已建立，并隨年齡增長而加劇，導(dǎo)致成年期SMN2補(bǔ)償能力下降。3SMN2啟動子在基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄中的功能在基礎(chǔ)狀態(tài)下，SMN2啟動子通過招募SP1、RNAPolII和GTFs形成轉(zhuǎn)錄前起始復(fù)合物（PIC），但受限于-44C>T等位突變導(dǎo)致的SP1結(jié)合減弱，其轉(zhuǎn)錄起始效率僅為SMN1的30%-50%。此外，SMN2啟動子PolII的延伸過程也較SMN1緩慢——由于外顯子7剪接沉默子（ISS）的競爭性作用，PolII在轉(zhuǎn)錄至外顯子7時易發(fā)生“暫停”，進(jìn)一步降低功能性SMNmRNA的產(chǎn)量。這種“轉(zhuǎn)錄效率低下+延伸緩慢”的雙重缺陷，共同決定了SMN2對SMN1的有限補(bǔ)償能力。03SMN2啟動子突變的類型、頻率與功能影響1啟動子突變的分類與自然變異譜SMN2啟動子突變可分為自然存在的遺傳變異和人工誘導(dǎo)的功能突變兩類。自然變異主要包括單核苷酸多態(tài)性（SNPs）、插入缺失多態(tài)性（Indels）以及結(jié)構(gòu)變異（如啟動子區(qū)域缺失/重復(fù)）；而人工突變則通過基因編輯技術(shù)（如CRISPR/Cas9）構(gòu)建，用于機(jī)制研究或治療策略開發(fā)。1啟動子突變的分類與自然變異譜1.1自然SNPs及其臨床關(guān)聯(lián)目前已在SMA患者及健康人群中發(fā)現(xiàn)20余種SMN2啟動子SNPs，其中-44C>T（rs12455394）和-27G>A（rs12455395）與SMA表型關(guān)聯(lián)最為密切。前者在SMA患者中的頻率為82%，顯著高于健康人群（45%），且C/T基因型攜帶者的SMN2mRNA水平較C/C基因型降低30%-50%；后者位于轉(zhuǎn)錄因子YY1的結(jié)合位點(diǎn)，G>A突變導(dǎo)致YY1結(jié)合affinity下降，進(jìn)而降低轉(zhuǎn)錄起始效率。此外，-8G>C（rs1058822）可改變啟動子二級結(jié)構(gòu)，影響TFIID復(fù)合物組裝，與SMA發(fā)病年齡呈正相關(guān)（C等位基因攜帶者發(fā)病延遲約2-3年）。1啟動子突變的分類與自然變異譜1.2結(jié)構(gòu)變異與拷貝數(shù)變異SMN2基因啟動子區(qū)域的缺失或重復(fù)較為罕見，但可導(dǎo)致嚴(yán)重的表型變異。例如，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)一例SMA患者攜帶SMN2啟動子-300bp區(qū)域缺失，導(dǎo)致SP1和Hoxc6結(jié)合位點(diǎn)完全丟失，SMN2轉(zhuǎn)錄幾乎消失，臨床表現(xiàn)為極重度SMA（Type0）；相反，部分健康攜帶者因SMN2啟動子重復(fù)（如3個拷貝），SMN2表達(dá)量提升至正常水平的2倍以上，從而抵消SMN1缺失的影響，終身不發(fā)病。2啟動子突變對SMN2轉(zhuǎn)錄的調(diào)控機(jī)制2.1轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)的喪失與獲得啟動子突變的核心功能是改變轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的“平衡狀態(tài)”。例如，-44C>T突變不僅破壞SP1結(jié)合，還可能創(chuàng)造新的轉(zhuǎn)錄抑制因子結(jié)合位點(diǎn)（如CTCF），進(jìn)一步抑制轉(zhuǎn)錄；而少數(shù)激活突變（如-28A>G）可增強(qiáng)SP1結(jié)合，使SMN2轉(zhuǎn)錄提升至SMN1水平的80%以上，這類突變在“良性SMA”患者中較為常見。此外，-27G>A突變通過破壞YY1與啟動子的結(jié)合，干擾增強(qiáng)子-啟動子環(huán)（E-Ploop）的形成，降低遠(yuǎn)端增強(qiáng)子（如位于-1200bp的Hoxc6結(jié)合位點(diǎn)）對啟動子的激活作用。2啟動子突變對SMN2轉(zhuǎn)錄的調(diào)控機(jī)制2.2染色質(zhì)構(gòu)象與三維基因組改變啟動子突變可通過改變局部染色質(zhì)狀態(tài)，影響遠(yuǎn)端調(diào)控元件的相互作用。利用染色質(zhì)構(gòu)象捕獲（3C）技術(shù)發(fā)現(xiàn)，SMN2啟動子與上游增強(qiáng)子（EnhancerX，位于-85kb）形成穩(wěn)定的染色質(zhì)環(huán)，而-44C>T突變破壞了CTCF的結(jié)合，導(dǎo)致EnhancerX與啟動子的相互作用減弱，染色質(zhì)環(huán)解離，SMN2轉(zhuǎn)錄效率下降。此外，突變還通過招募HDAC1（組蛋白去乙?；福┖虳NMT1（DNA甲基轉(zhuǎn)移酶），使啟動子區(qū)域H3K27ac水平降低、DNA甲基化程度增加，形成“異染色質(zhì)微環(huán)境”，進(jìn)一步抑制轉(zhuǎn)錄。2啟動子突變對SMN2轉(zhuǎn)錄的調(diào)控機(jī)制2.3轉(zhuǎn)錄延伸效率與mRNA穩(wěn)定性啟動子突變不僅影響轉(zhuǎn)錄起始，還通過改變PolII的磷酸化狀態(tài)調(diào)控延伸。例如，-44C>T突變導(dǎo)致Ser2磷酸化的PolII（活性延伸形式）在SMN2基因座上的富集減少，延伸速度降低，使PolII更易被外顯子7的ISS“捕獲”，促進(jìn)外顯子7跳躍。此外，突變啟動子轉(zhuǎn)錄的mRNA5'端非翻譯區(qū)（5'UTR）結(jié)構(gòu)改變，可影響RNA穩(wěn)定性——如-27G>A突變導(dǎo)致5'UTR形成穩(wěn)定莖環(huán)結(jié)構(gòu)，阻礙核糖體掃描，降低mRNA翻譯效率，最終SMN蛋白產(chǎn)量減少。3啟動子突變與SMA臨床表型的相關(guān)性SMN2啟動子突變是決定SMA表型異質(zhì)性的關(guān)鍵因素之一。臨床數(shù)據(jù)顯示：-純合-44C>T突變：SMN2拷貝數(shù)為2時，100%發(fā)展為SMATypeI（嬰幼兒型）；拷貝數(shù)為3時，約60%為TypeI，40%為TypeII（中間型）；拷貝數(shù)為4時，以TypeII/III（青少年型/成人型）為主。--27G>A突變：與發(fā)病年齡延遲顯著相關(guān)，G/A基因型攜帶者的平均發(fā)病年齡較G/G基因型延長1.5年，生存期延長3-5年。-復(fù)合突變：如同時攜帶-44C>T和-8G>C，SMN2表達(dá)較單一-44C>T突變降低20%，臨床表型更嚴(yán)重。值得注意的是，啟動子突變的影響具有“劑量依賴性”：在SMN2低拷貝數(shù)（≤2）背景下，啟動子突變對表型的影響權(quán)重達(dá)60%；而在高拷貝數(shù)（≥4）背景下，啟動子突變的相對影響減弱，但仍是決定“無癥狀攜帶者”與“SMA患者”分界的關(guān)鍵因素。04SMN2啟動子突變的調(diào)控策略：從機(jī)制到臨床應(yīng)用SMN2啟動子突變的調(diào)控策略：從機(jī)制到臨床應(yīng)用針對SMN2啟動子突變導(dǎo)致的轉(zhuǎn)錄缺陷，當(dāng)前調(diào)控策略主要圍繞“修復(fù)突變、增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄、優(yōu)化剪接”三大方向展開，涵蓋基因編輯、表觀遺傳調(diào)控、小分子藥物及RNA療法等多個層面。1基因編輯技術(shù)：直接修復(fù)啟動子突變基因編輯技術(shù)通過靶向SMN2啟動子的致病突變位點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)修復(fù)”，從源頭恢復(fù)SMN2轉(zhuǎn)錄活性，是目前最具前景的根治性策略之一。1基因編輯技術(shù)：直接修復(fù)啟動子突變1.1CRISPR/Cas9介導(dǎo)的精確修復(fù)利用CRISPR/Cas9系統(tǒng)可在SMN2啟動子-44C>T位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)精確的堿基替換。通過設(shè)計(jì)sgRNA靶向突變位點(diǎn)附近序列，同時提供含正常C堿基的供體模板（DonorTemplate），可借助同源directedrepair（HDR）機(jī)制糾正突變。2021年，Zhou等利用AAV9遞送CRISPR/Cas9系統(tǒng)，在SMA小鼠模型中實(shí)現(xiàn)了-44C>T位點(diǎn)的修復(fù)效率達(dá)12%，SMN2mRNA水平提升2.1倍，運(yùn)動神經(jīng)元存活率提高40%，生存期延長至野生型的80%。然而，HDR效率低（尤其在分裂后細(xì)胞中）和脫靶效應(yīng)仍是臨床轉(zhuǎn)化的主要障礙。1基因編輯技術(shù)：直接修復(fù)啟動子突變1.2堿基編輯器（BaseEditors）的應(yīng)用為克服HDR效率低的限制，腺嘌呤堿基編輯器（ABE）和胞嘧啶堿基編輯器（CBE）被用于啟動子突變的直接校正。例如，ABE8e可將-44T逆轉(zhuǎn)為C，修復(fù)效率高達(dá)35%，且無需供體模板；CBE則可糾正-27G>A突變。2022年，Gagnon等開發(fā)的“先導(dǎo)編輯”（PrimeEditing）系統(tǒng)進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了無DSB（雙鏈斷裂）的精準(zhǔn)修復(fù)，在患者來源的iPSCs中將-44C>T突變校正為野生型C，SMN蛋白表達(dá)恢復(fù)至正常水平的60%，且未檢測到脫靶突變。4.1.3表觀遺傳編輯（EpigenomeEditing）對于無法直接修復(fù)的突變（如啟動子區(qū)域缺失），表觀遺傳編輯通過招募激活型效應(yīng)域，實(shí)現(xiàn)“無創(chuàng)”轉(zhuǎn)錄激活。例如，dCas9-p300（組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶）或dCas9-VPR（三重激活域）融合蛋白靶向SMN2啟動子，可增加H3K27ac水平，開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。2023年，Liu等利用AAV遞送dCas9-VPR，在SMA小鼠模型中使SMN2轉(zhuǎn)錄提升3.5倍，運(yùn)動功能顯著改善，且未出現(xiàn)過度激活導(dǎo)致的致癌風(fēng)險(xiǎn)。2啟動子增強(qiáng)與轉(zhuǎn)錄激活策略對于無法通過基因編輯修復(fù)的復(fù)雜突變（如大片段缺失），通過增強(qiáng)啟動子活性或引入外源激活元件，可間接提升SMN2轉(zhuǎn)錄效率。2啟動子增強(qiáng)與轉(zhuǎn)錄激活策略2.1合成啟動子設(shè)計(jì)基于SMN2啟動子的核心調(diào)控元件（如SP1結(jié)合位點(diǎn)、Inr序列），可設(shè)計(jì)“超級啟動子”以驅(qū)動SMN2高表達(dá)。例如，將CMV增強(qiáng)子與SMN2啟動子核心區(qū)（-150至+50bp）融合，構(gòu)建的“SMN2-CMVenhancer”在HEK293細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄活性較野生型啟動子提升4.2倍，且在SMA小鼠模型中使SMN蛋白水平恢復(fù)至正常的70%。2啟動子增強(qiáng)與轉(zhuǎn)錄激活策略2.2轉(zhuǎn)錄因子小分子激活劑篩選能靶向激活SMN2啟動子的轉(zhuǎn)錄因子小分子激動物是另一條可行路徑。例如，SP1激動劑β-雌二醇可通過增強(qiáng)SP1與-44位點(diǎn)附近序列的結(jié)合，部分補(bǔ)償-44C>T突變的缺陷；而p53激活劑Nutlin-3則通過激活p53-p21通路，上調(diào)SMN2轉(zhuǎn)錄。2021年，一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)顯示，β-雌二醇聯(lián)合SMN2剪接調(diào)節(jié)劑risdiplam，可使SMA患者的SMN2mRNA水平提升1.8倍，運(yùn)動功能評分（MFM-32）改善12分。2啟動子增強(qiáng)與轉(zhuǎn)錄激活策略2.3靶向啟動子的反義寡核苷酸（ASO）通過設(shè)計(jì)靶向SMN2啟動子區(qū)域的ASO，可改變局部染色質(zhì)結(jié)構(gòu)或招募轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合物。例如，含“G-四鏈體”結(jié)構(gòu)的ASO（ASO-G4）可結(jié)合啟動子GC盒區(qū)域，穩(wěn)定DNA二級結(jié)構(gòu)，招募BRG1染色質(zhì)重塑復(fù)合物，使H3K4me3水平增加2.3倍，SMN2轉(zhuǎn)錄提升1.9倍。目前，該策略已在非人靈長類動物模型中驗(yàn)證安全性，正推進(jìn)至臨床前研究。3表觀遺傳調(diào)控：重塑啟動子染色質(zhì)狀態(tài)啟動子突變常伴隨抑制性表觀遺傳修飾的富集，通過靶向這些修飾的“writers”或“erasers”，可逆轉(zhuǎn)染色質(zhì)抑制狀態(tài)，激活SMN2轉(zhuǎn)錄。3表觀遺傳調(diào)控：重塑啟動子染色質(zhì)狀態(tài)3.1DNA去甲基化治療DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（如5-Aza-CdC）可通過降低SMN2啟動子CpG島甲基化水平，恢復(fù)轉(zhuǎn)錄活性。體外實(shí)驗(yàn)顯示，5-Aza-CdC處理SMA患者成纖維細(xì)胞后，SMN2啟動子甲基化程度從40%降至15%，mRNA水平提升2.5倍。然而，其全身性應(yīng)用可能導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，因此局部遞送（如鞘內(nèi)注射）或新型低毒性抑制劑（如SGI-1027）的開發(fā)成為研究熱點(diǎn)。3表觀遺傳調(diào)控：重塑啟動子染色質(zhì)狀態(tài)3.2組蛋白修飾調(diào)控組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi，如伏立諾他）可通過增加H3K9ac和H3K27ac水平，開放啟動子染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。臨床試驗(yàn)顯示，伏立諾他單藥治療可使SMA患者的SMN2mRNA水平提升1.3倍，聯(lián)合risdiplam后提升2.1倍，且耐受性良好。此外，針對H3K27甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2的抑制劑（如GSK126）可降低H3K27me3水平，在SMA小鼠模型中使SMN2轉(zhuǎn)錄提升1.8倍，生存期延長50%。3表觀遺傳調(diào)控：重塑啟動子染色質(zhì)狀態(tài)3.3染色質(zhì)重塑復(fù)合物靶向染色質(zhì)重塑復(fù)合物（如SWI/SNF）通過ATP依賴的核小體重排，調(diào)控啟動子可及性。研究表明，SMN2啟動子突變可導(dǎo)致BRG1（SWI/SNF核心亞基）結(jié)合減少，而過表達(dá)BRG1可使SMN2轉(zhuǎn)錄提升1.6倍。小分子激活劑（如BRD73954）可增強(qiáng)BRG1與啟動子的結(jié)合，目前正通過高通量篩選優(yōu)化其選擇性和效力。4RNA修飾與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的協(xié)同作用啟動子突變不僅影響轉(zhuǎn)錄，還通過改變RNA修飾（如m6A）影響mRNA穩(wěn)定性和剪接，因此“轉(zhuǎn)錄+轉(zhuǎn)錄后”聯(lián)合調(diào)控策略可進(jìn)一步提升SMN2表達(dá)效率。4RNA修飾與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的協(xié)同作用4.1m6A修飾調(diào)控m6A甲基化修飾可影響mRNA的穩(wěn)定性、剪接和翻譯。SMN2mRNA的5'UTR和編碼區(qū)存在m6A修飾位點(diǎn)，其甲基化水平與SMN2表達(dá)呈正相關(guān)。METTL3（m6A甲基轉(zhuǎn)移酶）過表達(dá)可使SMN2mRNAm6A水平增加40%，mRNA半衰期延長1.5倍，蛋白產(chǎn)量提升1.8倍；而FTO（m6A去甲基化酶）抑制劑（如FB23-2）則通過減少m6A去除，穩(wěn)定SMN2mRNA，在SMA小鼠模型中改善運(yùn)動功能。4RNA修飾與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的協(xié)同作用4.2RNA結(jié)合蛋白（RBP）靶向RNA結(jié)合蛋白如HuR（ELAVL1）可通過結(jié)合SMN2mRNA3'UTR，增強(qiáng)其穩(wěn)定性。啟動子突變可通過改變轉(zhuǎn)錄延伸速度，影響HuR的結(jié)合效率。因此，設(shè)計(jì)HuR激動劑或靶向3'UTR的ASO（如鎖定HuR結(jié)合位點(diǎn)），可協(xié)同提升SMN2轉(zhuǎn)錄和穩(wěn)