佐劑在腫瘤疫苗中的免疫逃逸克服策略演講人目錄01.佐劑在腫瘤疫苗中的免疫逃逸克服策略07.結(jié)論03.腫瘤免疫逃逸的核心機(jī)制05.佐劑與其他療法的協(xié)同應(yīng)用02.引言：腫瘤疫苗與免疫逃逸的博弈04.佐劑克服免疫逃逸的策略06.挑戰(zhàn)與展望01佐劑在腫瘤疫苗中的免疫逃逸克服策略02引言：腫瘤疫苗與免疫逃逸的博弈引言：腫瘤疫苗與免疫逃逸的博弈腫瘤疫苗作為腫瘤免疫治療的重要策略，其核心是通過(guò)激活患者自身的免疫系統(tǒng)，特異性識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞。然而，腫瘤細(xì)胞在進(jìn)化過(guò)程中形成了多重免疫逃逸機(jī)制，使得腫瘤疫苗的臨床療效常受限。作為腫瘤疫苗的“免疫放大器”，佐劑通過(guò)激活固有免疫、增強(qiáng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答、重塑腫瘤微環(huán)境（TME）等途徑，成為克服免疫逃逸的關(guān)鍵。本文將從腫瘤免疫逃逸的核心機(jī)制出發(fā)，系統(tǒng)闡述佐劑在其中的克服策略，并探討佐劑與其他療法的協(xié)同應(yīng)用及未來(lái)挑戰(zhàn)，以期為腫瘤疫苗的優(yōu)化設(shè)計(jì)提供理論依據(jù)。03腫瘤免疫逃逸的核心機(jī)制腫瘤免疫逃逸的核心機(jī)制腫瘤免疫逃逸是腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊的復(fù)雜過(guò)程，涉及抗原缺失、免疫抑制微環(huán)境、T細(xì)胞功能耗竭及抗原呈遞障礙等多個(gè)維度。深入理解這些機(jī)制，是設(shè)計(jì)高效佐劑的前提。1腫瘤抗原的“隱形”與“欺騙”腫瘤抗原是免疫細(xì)胞識(shí)別的“靶標(biāo)”，但其表達(dá)異常是免疫逃逸的首要環(huán)節(jié)。1腫瘤抗原的“隱形”與“欺騙”1.1抗原調(diào)變與丟失腫瘤細(xì)胞通過(guò)基因突變或表觀遺傳沉默，下調(diào)腫瘤相關(guān)抗原（TAA）如癌胚抗原（CEA）、黑色素瘤抗原（MAGE）的表達(dá)，甚至丟失主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子，使T細(xì)胞無(wú)法識(shí)別。例如，晚期黑色素瘤中約30%的患者存在MHCI類分子表達(dá)缺失，導(dǎo)致CD8?T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答失效。1腫瘤抗原的“隱形”與“欺騙”1.2免疫原性抗原修飾腫瘤細(xì)胞可通過(guò)糖基化異常、蛋白酶降解等方式，改變抗原的空間構(gòu)象，降低其與T細(xì)胞受體（TCR）的親和力。此外，腫瘤抗原肽與MHC分子的穩(wěn)定性下降，也會(huì)削弱免疫突觸的形成，使T細(xì)胞活化信號(hào)不足。2免疫抑制微環(huán)境的“屏障”作用腫瘤微環(huán)境是免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相互作用的“戰(zhàn)場(chǎng)”，其抑制性特征是免疫逃逸的關(guān)鍵。2免疫抑制微環(huán)境的“屏障”作用2.1免疫抑制性細(xì)胞浸潤(rùn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、髓源抑制細(xì)胞（MDSCs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）等抑制性細(xì)胞在TME中大量浸潤(rùn)，通過(guò)分泌抑制性細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β）、消耗必需營(yíng)養(yǎng)（如精氨酸、色氨酸）及表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-L1），抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能。例如，MDSCs可通過(guò)精氨酸酶1（ARG1）分解精氨酸，導(dǎo)致T細(xì)胞細(xì)胞周期停滯；TAMs通過(guò)分泌CCL22招募Treg至TME，形成“免疫抑制閉環(huán)”。2免疫抑制微環(huán)境的“屏障”作用2.2免疫抑制性細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)TME中高水平的TGF-β、IL-10、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等細(xì)胞因子，不僅抑制DCs的成熟和抗原呈遞，還能促進(jìn)Treg分化，抑制Th1型免疫應(yīng)答。例如，TGF-β可通過(guò)下調(diào)TCR信號(hào)通路關(guān)鍵分子（如ZAP70），削弱CD8?T細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能。2免疫抑制微環(huán)境的“屏障”作用2.3代謝紊亂與免疫抑制腫瘤細(xì)胞的Warburg效應(yīng)導(dǎo)致乳酸大量積累，使TME呈酸性環(huán)境。酸性pH值可直接抑制T細(xì)胞的增殖和活化，同時(shí)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，促進(jìn)血管生成和免疫逃逸。此外，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)CD73，將外源性ATP轉(zhuǎn)化為腺苷，通過(guò)腺苷A2A受體抑制DCs和NK細(xì)胞的活性。3T細(xì)胞功能耗竭與“失能”長(zhǎng)期暴露于腫瘤抗原和抑制性信號(hào)的T細(xì)胞會(huì)進(jìn)入功能耗竭狀態(tài)，表現(xiàn)為表面抑制性受體（如PD-1、TIM-3、LAG-3）高表達(dá)、細(xì)胞因子分泌（如IFN-γ、TNF-α）減少及增殖能力下降。耗竭性T細(xì)胞（Tex）可分為“前耗竭”“耗竭”和“終末耗竭”亞群，其中終末耗竭亞群幾乎喪失抗腫瘤功能，是免疫治療的主要障礙。例如，在晚期肝癌患者的外周血和腫瘤組織中，PD-1?TIM-3?LAG-3?三重陽(yáng)性CD8?T細(xì)胞的比例顯著升高，與患者預(yù)后不良密切相關(guān)。4抗原呈遞細(xì)胞的“失職”樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）是抗原呈遞的“專業(yè)選手”，但其在TME中常處于未成熟或功能抑制狀態(tài)，無(wú)法有效激活T細(xì)胞。4抗原呈遞細(xì)胞的“失職”4.1DCs成熟障礙腫瘤來(lái)源的VEGF、IL-10、前列腺素E2（PGE2）等因子可抑制DCs的成熟，使其低表達(dá)MHC分子、共刺激分子（如CD80、CD86）和黏附分子，無(wú)法提供T細(xì)胞活化所需的第二信號(hào)。4抗原呈遞細(xì)胞的“失職”4.2抗原交叉呈遞缺陷CD8?T細(xì)胞的活化依賴于DCs的交叉呈遞（將外源性抗原呈遞至MHCI類分子），但腫瘤細(xì)胞可通過(guò)分泌蛋白酶降解抗原，或DCs通過(guò)溶酶體途徑過(guò)度降解抗原，導(dǎo)致交叉呈遞效率低下。例如，在胰腺導(dǎo)管腺癌中，DCs的交叉呈遞功能缺陷，使得腫瘤疫苗難以誘導(dǎo)有效的CD8?T細(xì)胞應(yīng)答。04佐劑克服免疫逃逸的策略佐劑克服免疫逃逸的策略針對(duì)上述免疫逃逸機(jī)制，佐劑可通過(guò)激活固有免疫、增強(qiáng)抗原呈遞、逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭及重塑TME等途徑，系統(tǒng)性克服免疫逃逸，提升腫瘤疫苗的療效。1激活固有免疫：打破“免疫靜息”狀態(tài)固有免疫是適應(yīng)性免疫的“啟動(dòng)器”，佐劑通過(guò)模式識(shí)別受體（PRRs）信號(hào)通路，激活DCs、NK細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞，為適應(yīng)性免疫應(yīng)答奠定基礎(chǔ)。1激活固有免疫：打破“免疫靜息”狀態(tài)1.1TLR激動(dòng)劑：激活DCs與炎癥微環(huán)境Toll樣受體（TLR）是識(shí)別病原相關(guān)分子模式（PAMPs）的關(guān)鍵受體，其激動(dòng)劑可通過(guò)MyD88或TRIF信號(hào)通路，激活DCs和巨噬細(xì)胞，促進(jìn)炎癥因子（如IL-12、TNF-α）和共刺激分子的表達(dá)。-TLR3激動(dòng)劑（Poly(I:C)）：dsRNA類似物，通過(guò)TLR3-TRIF通路誘導(dǎo)I型干擾素（IFN-α/β）分泌，促進(jìn)DCs成熟和交叉呈遞。在黑色素瘤疫苗中，Poly(I:C)可顯著增強(qiáng)腫瘤抗原特異性CD8?T細(xì)胞的浸潤(rùn)和殺傷功能，且與PD-1抑制劑聯(lián)用可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭。-TLR7/8激動(dòng)劑（R848、咪喹莫特）：ssRNA類似物，通過(guò)TLR7-MyD88通路誘導(dǎo)IL-12和IL-23分泌，促進(jìn)Th1和Th17細(xì)胞分化。在宮頸癌疫苗中，R848聯(lián)合抗原肽可誘導(dǎo)強(qiáng)效的抗原特異性CD8?T細(xì)胞應(yīng)答，抑制腫瘤生長(zhǎng)。1激活固有免疫：打破“免疫靜息”狀態(tài)1.1TLR激動(dòng)劑：激活DCs與炎癥微環(huán)境-TLR9激動(dòng)劑（CpGODN）：CpG基序通過(guò)TLR9-MyD88通路激活B細(xì)胞和漿細(xì)胞樣DCs（pDCs），促進(jìn)IFN-α分泌和抗體產(chǎn)生。在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）疫苗中，CpGODN可增強(qiáng)抗原特異性抗體水平，并通過(guò)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）效應(yīng)清除腫瘤細(xì)胞。1激活固有免疫：打破“免疫靜息”狀態(tài)1.2STING激動(dòng)劑：連接DNA感知與IFN信號(hào)STING（刺激干擾素基因）是胞質(zhì)DNA傳感器，其激動(dòng)劑（如cGAMP、ADU-S100）可激活cGAS-STING通路，誘導(dǎo)I型干擾素和趨化因子分泌，招募DCs和T細(xì)胞至TME。在冷腫瘤（免疫微環(huán)境“冷”的腫瘤，如胰腺癌）中，STING激動(dòng)劑可“點(diǎn)燃”免疫微環(huán)境，使“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，增強(qiáng)疫苗療效。例如，STING激動(dòng)劑聯(lián)合GP100抗原肽治療黑色素瘤，可顯著增加腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8?T細(xì)胞比例，延長(zhǎng)小鼠生存期。3.1.3NLRP3炎性小體激活劑：促進(jìn)DCs成熟與抗原釋放NLRP3炎性小體是細(xì)胞內(nèi)炎癥復(fù)合物，其激活劑（如鋁鹽、β-葡聚糖）可通過(guò)K?外流、溶酶體體膜破裂等途徑，促進(jìn)IL-1β和IL-18成熟，激活DCs和NK細(xì)胞。鋁鹽是傳統(tǒng)佐劑，通過(guò)形成抗原depot延緩抗原釋放，同時(shí)激活NLRP3炎性小體，促進(jìn)DCs成熟。在乳腺癌疫苗中，鋁鹽聯(lián)合抗原肽可誘導(dǎo)Th2型免疫應(yīng)答，增強(qiáng)抗體依賴的細(xì)胞吞噬（ADCP）效應(yīng)。2增強(qiáng)抗原呈遞：解決“識(shí)別障礙”抗原呈遞是T細(xì)胞活化的前提，佐劑通過(guò)促進(jìn)DCs成熟、增強(qiáng)交叉呈遞及抗原穩(wěn)定性，解決腫瘤抗原呈遞障礙。2增強(qiáng)抗原呈遞：解決“識(shí)別障礙”2.1促進(jìn)DCs成熟與遷移佐劑可上調(diào)DCs表面MHC分子和共刺激分子（CD80、CD86、CD40）的表達(dá)，增強(qiáng)其與T細(xì)胞的相互作用能力。例如，CD40激動(dòng)劑（如CP-870893）可激活DCs，促進(jìn)其分泌IL-12，并遷移至淋巴結(jié)，高效激活抗原特異性T細(xì)胞。在淋巴瘤疫苗中，CD40激動(dòng)劑聯(lián)合抗原肽可誘導(dǎo)長(zhǎng)期的免疫記憶，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。2增強(qiáng)抗原呈遞：解決“識(shí)別障礙”2.2增強(qiáng)抗原交叉呈遞效率交叉呈遞是CD8?T細(xì)胞活化的關(guān)鍵，佐劑可通過(guò)抑制溶酶體降解或促進(jìn)抗原進(jìn)入MHCI類呈遞途徑。例如，TLR3激動(dòng)劑Poly(I:C)可誘導(dǎo)DCs表達(dá)抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（TAP），促進(jìn)抗原肽進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，與MHCI類分子結(jié)合。在肝癌疫苗中，Poly(I:C)聯(lián)合AFP抗原肽可顯著增強(qiáng)AFP特異性CD8?T細(xì)胞的殺傷活性，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。2增強(qiáng)抗原呈遞：解決“識(shí)別障礙”2.3提高抗原穩(wěn)定性與免疫原性佐劑可通過(guò)物理或化學(xué)方式增強(qiáng)抗原的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)其在體內(nèi)的作用時(shí)間。例如，納米顆粒佐劑（如PLGA納米粒）可包裹抗原，形成緩釋系統(tǒng)，避免抗原被快速降解；脂質(zhì)體佐劑（如Lipoplex）可促進(jìn)抗原進(jìn)入DCs，增強(qiáng)其免疫原性。在前列腺癌疫苗中，PSA抗原包裹于PLGA納米粒并輔以CpG佐劑，可誘導(dǎo)強(qiáng)效的抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答，降低血清PSA水平。3重塑腫瘤微環(huán)境：打破“抑制網(wǎng)絡(luò)”TME的免疫抑制狀態(tài)是腫瘤逃逸的核心，佐劑通過(guò)抑制抑制性細(xì)胞、調(diào)節(jié)代謝紊亂及促進(jìn)炎癥微環(huán)境形成，重塑TME的抗腫瘤狀態(tài)。3重塑腫瘤微環(huán)境：打破“抑制網(wǎng)絡(luò)”3.1抑制免疫抑制性細(xì)胞浸潤(rùn)佐劑可減少Treg、MDSCs等抑制性細(xì)胞的浸潤(rùn)，或逆轉(zhuǎn)其功能。例如，TLR4激動(dòng)劑LPS可誘導(dǎo)MDSCs凋亡，并通過(guò)分泌IL-12促進(jìn)其向M1型巨噬細(xì)胞極化；TGF-β抑制劑（如GC1008）聯(lián)合佐劑可減少Treg分化，增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞功能。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤疫苗中，TLR4激動(dòng)劑聯(lián)合抗原肽可顯著降低腫瘤內(nèi)Treg比例，增加CD8?/CD4?T細(xì)胞比值，抑制腫瘤生長(zhǎng)。3重塑腫瘤微環(huán)境：打破“抑制網(wǎng)絡(luò)”3.2調(diào)節(jié)代謝紊亂，緩解免疫抑制佐劑可通過(guò)調(diào)節(jié)乳酸代謝、精氨酸代謝等途徑，緩解TME的抑制性代謝狀態(tài)。例如，LDHA抑制劑（如GSK2837808A）聯(lián)合佐劑可減少乳酸產(chǎn)生，恢復(fù)T細(xì)胞功能；ARG1抑制劑（如CB-1158）可逆轉(zhuǎn)MDSCs介導(dǎo)的精氨酸耗竭，增強(qiáng)CD8?T細(xì)胞的增殖和殺傷活性。在胰腺癌疫苗中，聯(lián)合LDHA抑制劑和TLR激動(dòng)劑可顯著改善TME酸性環(huán)境，增加腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8?T細(xì)胞數(shù)量。3重塑腫瘤微環(huán)境：打破“抑制網(wǎng)絡(luò)”3.3促進(jìn)趨化因子分泌，招募效應(yīng)細(xì)胞佐劑可誘導(dǎo)趨化因子（如CXCL9、CXCL10）分泌，招募CXCR3?效應(yīng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞至TME。例如，STING激動(dòng)劑可顯著上調(diào)腫瘤內(nèi)CXCL10表達(dá)，促進(jìn)CD8?T細(xì)胞浸潤(rùn)；IFN-γ聯(lián)合佐劑可增強(qiáng)TME中CXCL9/CXCL10的表達(dá)，形成“免疫細(xì)胞歸巢”效應(yīng)。在NSCLC疫苗中，STING激動(dòng)劑聯(lián)合抗原肽可顯著增加腫瘤內(nèi)CD8?T細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。4逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭：恢復(fù)“殺傷功能”T細(xì)胞耗竭是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，佐劑通過(guò)抑制免疫檢查點(diǎn)分子、促進(jìn)記憶T細(xì)胞形成及代謝重編程，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭狀態(tài)。4逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭：恢復(fù)“殺傷功能”4.1抑制免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)佐劑可下調(diào)PD-1、TIM-3、LAG-3等抑制性受體的表達(dá)，恢復(fù)T細(xì)胞功能。例如，IL-12聯(lián)合佐劑可顯著降低腫瘤內(nèi)CD8?T細(xì)胞的PD-1表達(dá)，增強(qiáng)其分泌IFN-γ的能力；TLR9激動(dòng)劑CpGODN可減少TIM-3?LAG-3?雙陽(yáng)性T細(xì)胞的比例，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭。在黑色素瘤疫苗中，IL-12聯(lián)合CpGODP和抗原肽可完全逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，誘導(dǎo)長(zhǎng)期腫瘤消退。4逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭：恢復(fù)“殺傷功能”4.2促進(jìn)記憶T細(xì)胞形成記憶T細(xì)胞是長(zhǎng)期免疫保護(hù)的基礎(chǔ)，佐劑可通過(guò)促進(jìn)中央記憶T細(xì)胞（Tcm）和效應(yīng)記憶T細(xì)胞（Tem）的形成，增強(qiáng)疫苗的長(zhǎng)期療效。例如，IL-15聯(lián)合佐劑可促進(jìn)Tcm分化，形成長(zhǎng)期免疫記憶；TLR3激動(dòng)劑Poly(I:C)可誘導(dǎo)Tem向Tcm轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)其歸巢能力。在乳腺癌疫苗中，IL-15聯(lián)合抗原肽和佐劑可顯著增加脾臟和淋巴結(jié)中抗原特異性Tcm比例，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。4逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭：恢復(fù)“殺傷功能”4.3代謝重編程，增強(qiáng)T細(xì)胞功能耗竭性T細(xì)胞的代謝特征以氧化磷酸化（OXPHOS）減弱、糖酵解增強(qiáng)為主，佐劑可通過(guò)促進(jìn)線粒體生物合成、增強(qiáng)脂肪酸氧化（FAO）等途徑，恢復(fù)T細(xì)胞的代謝功能。例如，IL-2聯(lián)合佐劑可促進(jìn)T細(xì)胞線粒體合成，增強(qiáng)OXPHOS功能；AMPK激動(dòng)劑（如AICAR）可增強(qiáng)FAO，改善T細(xì)胞耗竭狀態(tài)。在肝癌疫苗中，IL-2聯(lián)合AMPK激動(dòng)劑和抗原肽可顯著逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞代謝紊亂，增強(qiáng)其細(xì)胞毒性功能。05佐劑與其他療法的協(xié)同應(yīng)用佐劑與其他療法的協(xié)同應(yīng)用單一療法難以克服復(fù)雜的免疫逃逸機(jī)制，佐劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）、化療、放療等療法聯(lián)合，可產(chǎn)生協(xié)同增效作用，提升腫瘤疫苗的療效。1佐劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用ICIs（如PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑）通過(guò)解除T細(xì)胞的抑制性信號(hào)，但僅對(duì)“熱腫瘤”有效，而佐劑可激活“冷腫瘤”，擴(kuò)大ICIs的適應(yīng)癥。例如，TLR9激動(dòng)劑CpGODP聯(lián)合PD-1抑制劑治療黑色素瘤，可顯著增加腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8?T細(xì)胞數(shù)量，提高客觀緩解率（ORR）；STING激動(dòng)劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療胰腺癌，可誘導(dǎo)“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，增強(qiáng)ICIs的療效。2佐劑與化療聯(lián)用化療藥物（如紫杉醇、吉西他濱）不僅可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放腫瘤抗原，為佐劑提供“抗原來(lái)源”。例如，紫杉醇可誘導(dǎo)ICD，釋放鈣網(wǎng)蛋白（CRT）和ATP，激活DCs；吉西他濱可減少M(fèi)DSCs浸潤(rùn)，增強(qiáng)佐劑的抗腫瘤效果。在乳腺癌疫苗中，紫杉醇聯(lián)合佐劑和抗原肽可顯著增強(qiáng)抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。3佐劑與放療聯(lián)用放療可誘導(dǎo)局部腫瘤抗原釋放，促進(jìn)DCs活化，而佐劑可增強(qiáng)放療的“遠(yuǎn)端效應(yīng)”（abscopaleffect），抑制未照射腫瘤的生長(zhǎng)。例如，STING激動(dòng)劑聯(lián)合放療可增強(qiáng)腫瘤內(nèi)IFN-β分泌，招募DCs和T細(xì)胞，激活全身抗腫瘤免疫；TLR3激動(dòng)劑Poly(I:C)聯(lián)合放療可促進(jìn)腫瘤抗原交叉呈遞，增強(qiáng)疫苗的系統(tǒng)性抗腫瘤效果。在NSCLC疫苗中，放療聯(lián)合STING激動(dòng)劑和抗原肽可顯著抑制原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶，延長(zhǎng)生存期。06挑戰(zhàn)與展望挑戰(zhàn)與展望盡管佐劑在腫瘤疫苗中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨安全性、特異性、個(gè)體化等挑戰(zhàn)。1安全性與毒副反應(yīng)控制佐劑的過(guò)度激活可能導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、自身免疫性疾病等嚴(yán)重不良反應(yīng)。例如，TLR激動(dòng)劑高劑量使用可引發(fā)IL-6風(fēng)暴，危及患者生命；STING激動(dòng)劑可導(dǎo)致肝臟損傷和神經(jīng)毒性。未來(lái)需開(kāi)發(fā)低毒、高特異性的佐劑，或通過(guò)靶向遞送系統(tǒng)（如納米顆粒、抗體-藥物偶聯(lián)物）將佐劑特異性遞送至淋巴