神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤藥物治療研究進(jìn)展2026神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrineneoplasms，NENs）的發(fā)病率在不斷上升，根據(jù)病理分化程度可分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrinetumor，NET）和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrinecarcinoma，NEC）。另外，嗜鉻細(xì)胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤（pheochromocytomaorparaganglioma,PPGL）以及皮膚Merkel細(xì)胞癌也屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤疾病范疇。針對(duì)晚期NET的治療，2025年度有數(shù)項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)結(jié)果公布，尤其是核素治療領(lǐng)域的進(jìn)展令人矚目；針對(duì)晚期NEC的治療，盡管仍缺乏3期研究結(jié)果，但2025年也有數(shù)項(xiàng)具有前景的1期或2期研究結(jié)果公布。本文將對(duì)2025年度NENs藥物治療領(lǐng)域重要研究結(jié)果進(jìn)行總結(jié)。1分子靶向治療帕唑帕尼是一種靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR）2型及3型、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derivedgrowthfactor,PDGFR）α和β亞型、及c-Kit的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor,TKI），一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的2期臨床研究（AllianceA021202）對(duì)比了帕唑帕尼與安慰劑在低、中級(jí)別胰腺以外NET中的療效及安全性，該研究共納入了171例患者（97例帕唑帕尼和74例安慰劑），帕唑帕尼和安慰劑組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（progress-freesurvival,PFS）為11.8個(gè)月和7.6個(gè)月（P<0.001），治療組間的總體生存率無(wú)顯著差異。但很遺憾的是，與安慰劑相比，帕唑帕尼治療的3級(jí)及以上不良事件發(fā)生率顯著升高（84%vs47%;

P<0.001），并且，帕唑帕尼治療還出現(xiàn)了7例死亡事件（8%vs0%，P=0.017）。該研究的積極意義在于進(jìn)一步證實(shí)了在胰腺以外NET中，以抗VEGF信號(hào)通路作為主要治療靶點(diǎn)的有效性。但鑒于帕唑帕尼治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)較高，不支持帕唑帕尼開(kāi)展后續(xù)臨床試驗(yàn)及應(yīng)用于臨床。近年，靶向缺氧誘導(dǎo)因子2α（hypoxia-induciblefactor2α,HIF-2α）的藥物貝組替凡在VonHippel-Lindau（VHL）綜合征相關(guān)腫瘤，包括腎細(xì)胞癌、胰腺NET和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervesystem,CNS）血管母細(xì)胞瘤的治療上取得較大突破（LITESPARK-004研究）[1-3]。2025年，LITESPARK-004研究發(fā)布了貝組替凡在VHL綜合征相關(guān)腫瘤治療中的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)（中位隨訪時(shí)間49.9個(gè)月）[4]，共納入了22例、41例和24例胰腺NET、腎細(xì)胞癌和CNS血管母細(xì)胞瘤患者，客觀緩解率（objectiveresponserate,ORR）分別達(dá)到91%、67%和48%，其中，完全緩解率分別為50%、11%和8%，中位PFS均未達(dá)到，且安全性較高，3級(jí)以上不良反應(yīng)主要為貧血（11%）和疲乏（5%）。該研究進(jìn)一步證實(shí)了貝組替凡作為VHL綜合征相關(guān)腫瘤系統(tǒng)治療的卓越療效及較高的安全性，可能降低VHL綜合征患者對(duì)外科手術(shù)的需求。鑒于貝組替凡在VHL綜合征相關(guān)腫瘤中取得的療效，一項(xiàng)2期國(guó)際多中心單臂研究（LITESPARK-015研究）進(jìn)一步探索了貝組替凡在晚期PPGL以及晚期胰腺NET中的療效，主要研究終點(diǎn)為ORR，該研究的PPGL隊(duì)列結(jié)果已于2025年發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志[5]，胰腺NET隊(duì)列的結(jié)果則在2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（EuropeanSocietyofMedicalOncology,ESMO）年會(huì)上發(fā)布[6]，需要重點(diǎn)指出的是，該研究對(duì)入組患者的VHL基因胚系突變情況未作要求。其中，PPGL隊(duì)列共納入了72例無(wú)法手術(shù)根治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性PPGL患者，在中位30.2個(gè)月的隨訪期間，ORR為26%，中位PFS為22.3個(gè)月，24個(gè)月的總生存（overallsurvival,OS）率為76%，主要3級(jí)不良反應(yīng)也是貧血（22%）；胰腺NET隊(duì)列共納入了70例晚期G1/G2級(jí)胰腺NET，在中位30.9個(gè)月隨訪期間，ORR僅10%，均為部分緩解（包括2例VHL綜合征患者），中位PFS僅3.9個(gè)月，主要不良反應(yīng)也是貧血。從LITESPARK-004和LITESPARK-015兩項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)綜合來(lái)看，不進(jìn)行VHL基因胚系突變篩選而應(yīng)用貝組替凡，其療效大打折扣。對(duì)于PPGL，接近50%的的患者腫瘤存在缺氧相關(guān)信號(hào)通路基因突變或表達(dá)異常（SDHx、VHL、EPAS1等）[7]，這解釋了貝組替凡仍有相對(duì)較好的療效。而在pNET中，VHL基因突變和缺氧相關(guān)信號(hào)通路異常的比例僅占比約20%[8]，可能與貝組替凡療效欠佳相關(guān)。后續(xù)研究應(yīng)探索貝組替凡療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，以指導(dǎo)患者選擇，尤其是對(duì)于胰腺NET患者。2核素治療肽受體放射性核素治療（peptidereceptorradionuclidetherapy,PRRT）是近年來(lái)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。在中國(guó)，多項(xiàng)PRRT的3期研究也在如火如荼地開(kāi)展，部分研究已經(jīng)完成患者入組并公布了結(jié)果。一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的177Lutetium(177Lu)-DOTATATE的3期隨機(jī)對(duì)照多中心研究（XT-XTR008-3-01研究）結(jié)果已于近期發(fā)表于腫瘤學(xué)年鑒[9]，該研究入組近1年發(fā)生疾病進(jìn)展的無(wú)法手術(shù)切除的生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)陽(yáng)性的G1/G2級(jí)胃腸胰NET，主要研究終點(diǎn)為PFS。共納入了196例患者，1:1隨機(jī)進(jìn)入試驗(yàn)組和對(duì)照組，分別采用177Lu-DOTATATE治療和大劑量長(zhǎng)效奧曲肽（60mgq4w）治療，中位隨訪期分別為11.1個(gè)月和10.2個(gè)月，中位PFS分別為未達(dá)到和5.8個(gè)月，此外，177Lu-DOTATATE治療組的ORR也顯著高于長(zhǎng)效奧曲肽治療組（分別為43.4%和1.0%）。在不良反應(yīng)方面，177Lu-DOTATATE治療相關(guān)的3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為51%，主要集中于骨髓抑制，以淋巴細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、貧血和血小板減少多見(jiàn)，不良反應(yīng)總體可控。另外，在2025年ESMO年會(huì)上，該研究更新了后續(xù)療效及安全性數(shù)據(jù)[10]，177Lu-DOTATATE治療和大劑量長(zhǎng)效奧曲肽治療的中位PFS分別為24.8個(gè)月和5.8個(gè)月，ORR分別為55.6%和2.1%。在不良反應(yīng)方面，3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率分別為63.3%和28.1%。另外一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的采用177Lu-DOTATATE的3期隨機(jī)對(duì)照多中心研究（LUMINET-1研究）在ESMO亞洲年會(huì)上公布了中期分析結(jié)果，該研究的研究設(shè)計(jì)及入組人群與XT-XTR008-3-01研究類似，對(duì)照組也是大劑量長(zhǎng)效奧曲肽60mg，共納入了209例患者并進(jìn)行1:1隨機(jī)，其結(jié)果提示，177Lu-DOTATATE治療顯著提升晚期G1/G2級(jí)胃腸胰NET患者的PFS（未達(dá)到對(duì)比5.5個(gè)月），ORR也得到顯著提升（40.0%對(duì)比2%）。安全性上，177Lu-DOTATATE治療的3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為42.9%，以淋巴細(xì)胞減少為主（29.5%）。上述這兩項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的研究的結(jié)果均證實(shí)，177Lu-DOTATATE治療在G1/G2級(jí)胃腸胰NET中的有效性及安全性，更重要的是，這兩項(xiàng)研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與既往已發(fā)表的NETTER-1研究（針對(duì)中腸NET）[11]和NETTER-2研究（針對(duì)G2/G3級(jí)胃腸胰NET）[12]顯著不同（表1），這兩項(xiàng)中國(guó)的研究更多納入了中國(guó)人群常見(jiàn)的G1/G2級(jí)胰腺和直腸NET，并且試驗(yàn)組采取177Lu-DOTATATE單藥治療，未聯(lián)合長(zhǎng)效奧曲肽，對(duì)于中國(guó)人群胃腸胰NET患者的意義更為重要。2025年ESMO年會(huì)上公布了COMPETE研究的結(jié)果數(shù)據(jù)，該3期隨機(jī)對(duì)照多中心研究對(duì)比了177Lu-edotreotide和依維莫司在不可手術(shù)切除的進(jìn)展性的表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體的G1/G2級(jí)胃腸胰NET的療效及安全性[13]，共納入了309例患者，以2:1的比例入組試驗(yàn)組（177Lu-edotreotide）和對(duì)照組（依維莫司），主要研究終點(diǎn)為中心評(píng)估的PFS。結(jié)果提示，177Lu-edotreotide和依維莫司的中位PFS分別為23.9個(gè)月和14.1個(gè)月（P=0.022），在多個(gè)亞組分析中可以觀察到177Lu-edotreotide治療提升患者PFS。另外，177Lu-edotreotide對(duì)比依維莫司的ORR分別為19.3%和3.9%。在安全性方面，177Lu-edotreotide治療的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)（47.9%）和全身性反應(yīng)（乏力或疲勞，共42.9%），骨髓抑制以淋巴細(xì)胞減少多見(jiàn)（16.1%）。該研究證實(shí)了177Lu-edotreotide相較于依維莫司具有更佳的療效，且具有良好安全性。對(duì)于PPGL，2025年也有一項(xiàng)177Lu-DOTATATE治療的2期單臂臨床試驗(yàn)公布了研究結(jié)果[14]。該研究納入了36例進(jìn)展性晚期PPGL患者，6個(gè)月PFS率、中位PFS及中位OS分別為86.1%、19.9個(gè)月及51.7個(gè)月。與散發(fā)患者相比，SDHx基因突變的患者PFS更短，6個(gè)月PFS率分別為100%和72%；中位PFS分別為24.3個(gè)月和12.9個(gè)月；中位OS分別為未達(dá)到及31.2個(gè)月。3級(jí)以上兒茶酚胺釋放綜合征（catecholaminereleasesyndrome,CRS）發(fā)生率為17%。該研究還發(fā)現(xiàn)血漿嗜鉻粒蛋白A和甲氧基去甲腎上腺素（又名去甲變腎上腺素，為去甲腎上腺素代謝產(chǎn)物）水平與腫瘤治療反應(yīng)相關(guān)，治療后腫瘤直徑及68Ga-DOTATATEPET/CT上腫瘤總體攝取量（totaltumorlesionuptake）變化與這兩個(gè)標(biāo)志物水平變化呈正相關(guān)。這項(xiàng)研究提示177Lu-DOTATATE在晚期PPGL的有效性并且總體安全，CRS可通過(guò)預(yù)先使用控制血壓藥物或入住重癥監(jiān)護(hù)病房監(jiān)護(hù)并靜脈應(yīng)用控制血壓藥物來(lái)緩解。上述177Lu-DOTATATE和177Lu-edotreotide主要都是通過(guò)釋放β粒子發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，而α粒子具有更短射程和更高的線性能量轉(zhuǎn)化，理論上對(duì)雙鏈DNA破壞能力更強(qiáng)，有望具有更強(qiáng)殺傷腫瘤細(xì)胞的能力[15]。2025年ESMO年會(huì)上，ALPHAMEDIX02研究更新了其長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)[16]：納入的35例既往未接受PRRT治療的胃腸胰NET患者，在212Pb-DOTAMTATE（釋放α粒子）治療后的ORR達(dá)60.0%，36個(gè)月PFS率為72.3%，3級(jí)以上不良反應(yīng)19例，5例患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，48.6%患者出現(xiàn)吞咽困難（僅1例為3級(jí)以上）。一項(xiàng)以212Pb-VMT-α-NET為研究藥物的靶向α粒子治療（targetedalpha-particletherapy,TAT）1/2a臨床試驗(yàn)也在ESMO年會(huì)上公布了其安全性及初步療效結(jié)果[17]，該研究納入表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體的高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者，安全性方面未見(jiàn)劑量限制性毒性、4/5級(jí)不良事件、治療中止、嚴(yán)重腎臟并發(fā)癥等，在9個(gè)月以上隨訪的25例患者中，初步療效分析提示ORR為35%。這兩項(xiàng)研究提示釋放α粒子的PRRT可能具有不劣于釋放β粒子的PRRT的療效，但初步數(shù)據(jù)似乎并沒(méi)有獲得預(yù)想的療效大幅度提升。在增強(qiáng)PRRT治療療效方面，除了采用釋放α粒子的PRRT治療外，通過(guò)與其他藥物聯(lián)合以達(dá)到放射增敏是另外一種潛在策略。一項(xiàng)2期隨機(jī)研究（LuCAP研究）對(duì)比了177Lu-DOTATATE聯(lián)合卡培他濱與177Lu-DOTATATE單藥在晚期G1/G2級(jí)胃腸胰NET中的療效及安全性[18]，共納入72例患者，1:1隨機(jī)到2組，其結(jié)果提示，這兩組在ORR、疾病控制率和PFS方面均無(wú)顯著差異，聯(lián)合用藥的安全性與單藥的不良反應(yīng)總體類似。177Lu-DOTATATE聯(lián)合卡培他濱并不能增強(qiáng)177Lu-DOTATATE在G1/G2級(jí)NET中的療效，至于在G3級(jí)NET中，這種聯(lián)合能否增加療效，尚需進(jìn)一步研究。另外，今年尚有2項(xiàng)177Lu-DOTATATE聯(lián)合其他藥物（PARP抑制劑奧拉帕利或核糖核苷酸還原酶抑制劑Triapine）的1期研究公布了初步安全性數(shù)據(jù)及療效數(shù)據(jù)[19,20]，初步研究數(shù)據(jù)提示這兩種聯(lián)合用藥的是安全的，至于療效則有待后續(xù)數(shù)據(jù)支持。3

免疫治療免疫治療在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展總體偏慢，過(guò)去數(shù)年的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)均提示針對(duì)程序性死亡受體-1（programmeddeath-1,PD-1）/程序性死亡配體-1（programmeddeath-ligand1,PD-L1）或者細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxicT-lymphocyteassociatedprotein4,CTLA-4）的免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（除Merkel細(xì)胞癌外）中作用有限。2025年，一項(xiàng)2期多中心單臂研究探索了程序性死亡配體-1（programmeddeath-ligand1,PD-L1）單抗Avelumab在晚期高級(jí)別NET和NEC中的潛在價(jià)值[21]，該研究共納入了60例患者，包括22例高級(jí)別NET和38例NEC患者，其結(jié)果提示Avelumab治療的ORR僅5%，而中位PFS也僅僅1.9個(gè)月。這一結(jié)果再一次證實(shí)了單藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中很難有良好效果。不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合，在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中也未取得明顯突破。一項(xiàng)2期籃式試驗(yàn)（SWOG21609）探索了納武利尤單抗（PD-1單抗）聯(lián)合低劑量伊匹木單抗（CTLA-4單抗）的雙靶點(diǎn)抑制在少見(jiàn)腫瘤中的作用，該研究共納入了19例胰腺NENs（包括NET和NEC）患者[22]，僅2例（11%）出現(xiàn)客觀緩解，中位PFS和OS分別為3個(gè)月和24個(gè)月。而在標(biāo)志物探索方面，該研究在3例高腫瘤突變負(fù)荷的患者中可見(jiàn)到1例患者出現(xiàn)腫瘤緩解，其它標(biāo)志物的作用則價(jià)值未明。因此，目前比較成熟的免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥或聯(lián)合治療，在NENs中很少能取得較好療效，尤其是未對(duì)患者進(jìn)行免疫治療療效相關(guān)標(biāo)志物篩選的情況下。盡管針對(duì)PD-1/PD-L1或者CTLA-4的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在大部分NENs中未取得較好療效，但在Merkel細(xì)胞癌中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在近年取得了較多進(jìn)展。一項(xiàng)2期研究探索了PD-L1單抗Retifanlimab在復(fù)發(fā)局部晚期或轉(zhuǎn)移性Merkel細(xì)胞癌一線治療中的作用[23]，該研究共納入了101例患者，在中位22.2個(gè)月隨訪期間，ORR為54.5%，包括18例患者出現(xiàn)腫瘤完全緩解。中位PFS為16.0個(gè)月，3年OS率為63%。免疫相關(guān)副作用發(fā)生率為34.7%，以皮膚反應(yīng)及甲狀腺功能減低多見(jiàn)，3級(jí)以上免疫相關(guān)副作用僅10.9%。該研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，PD-L1TPS≥1%的患者，ORR可達(dá)84%；TPS<1%的患者，其ORR也可達(dá)到45.2%。而Merkel細(xì)胞多瘤病毒檢測(cè)陽(yáng)性與否與ORR無(wú)關(guān)。盡管該研究為2期研究，但鑒于Merkel細(xì)胞癌發(fā)病率極低，該研究結(jié)果對(duì)于指導(dǎo)臨床上使用Retifanlimab之類的PD-L1單抗具有重要意義，即使PD-L1表達(dá)較低，Merkel細(xì)胞癌患者也可能從Retifanlimab治療中獲益。除了上述“傳統(tǒng)”免疫治療研究外，近年在NENs免疫治療中有一類藥物備受關(guān)注，即靶向Delta樣配體3（DLL3）/CD3的T細(xì)胞銜接器藥物。其中，BI764532的1期研究探索了其在經(jīng)治療的DLL3表達(dá)陽(yáng)性的小細(xì)胞肺癌、肺外NEC及大細(xì)胞肺癌中劑量、安全性及初步療效。該研究數(shù)據(jù)在2024年ENETS年會(huì)和ESMO年會(huì)已作公布，并于2025年發(fā)表于臨床腫瘤學(xué)雜志[24]，其研究結(jié)果揭示了BI764532的安全性，并且，在總計(jì)130例的NEC中，ORR為27%，尤其是大細(xì)胞肺癌中，ORR達(dá)到了70%，值得開(kāi)展后續(xù)臨床試驗(yàn)。國(guó)產(chǎn)的ZG006是另一種CD3/DLL3/DLL3的三特異性T細(xì)胞銜接器，其在晚期NEC中的1期[25]和2期[26]研究數(shù)據(jù)在2025年ASCO年會(huì)上公布了研究數(shù)據(jù)，總的來(lái)說(shuō)，該藥物安全性良好，2期研究納入的17例既往經(jīng)治療的NEC患者，ORR和DCR分別達(dá)到33.3%和66.7%，顯示了較好的開(kāi)發(fā)前景。4藥物聯(lián)合治療將不同作用機(jī)制或靶點(diǎn)的藥物進(jìn)行聯(lián)合，以期達(dá)到更佳的腫瘤控制效果，在NENs治療領(lǐng)域也一直備受關(guān)注。4.1生物治療與靶向治療聯(lián)合2025年最重要的進(jìn)展為來(lái)自日本的多中心隨機(jī)對(duì)照3期研究（JCOG1901，又名STARTER-NET研究），該研究在2025年ASCO[27]、ENETS[28]及ESMO[29]年會(huì)上，均公布了其研究結(jié)果。研究共納入了178例未經(jīng)治療的、無(wú)法切除或復(fù)發(fā)性、非功能性G1/G2級(jí)胃腸胰NET，并要求腫瘤Ki-67指數(shù)不低于5%，或Ki-67指數(shù)<5%但存在彌漫肝轉(zhuǎn)移。按照1:1隨機(jī)入組依維莫司+蘭瑞肽組（EVE/LAN）和依維莫司單藥組（EVE），主要研究終點(diǎn)為PFS。結(jié)果提示，EVE/LAN和EVE組的中位PFS分別為28.4個(gè)月和15.4個(gè)月（P=0.0004）[29]，亞組分析提示，胰腺NET、Ki-675%-10%組以及≥10%組均可在聯(lián)合治療中顯著獲益。EVE/LAN和EVE組的ORR23.0%及8.3%（P=0.011）。在安全性方面，EVE/LAN組的非血液學(xué)毒性發(fā)生率高于EVE組（35.6%vs

14.9%），以高血糖、口腔粘膜炎多見(jiàn)，但兩組均未觀察到治療相關(guān)死亡事件。該研究提示一線治療聯(lián)合依維莫司和蘭瑞肽較依維莫司單藥能顯著提升患者PFS，聯(lián)合治療組的療效令人驚嘆，但建議謹(jǐn)慎對(duì)待這一結(jié)果。既往RADIANT-2研究在更大樣本量患者群體中，對(duì)比了長(zhǎng)效奧曲肽+依維莫司和長(zhǎng)效奧曲肽單藥在晚期高分化NET中的療效，盡管聯(lián)合治療相對(duì)單藥治療PFS有所提升，但并沒(méi)有如此明顯的差距（共計(jì)429例，中位PFS：聯(lián)合組16.4個(gè)月，單藥組11.3個(gè)月，P=0.026）[30]，僅在結(jié)直腸亞組中觀察到明顯的療效差距（中位PFS：聯(lián)合組29.9個(gè)月，單藥組6.6個(gè)月，P=0.011）[31]；并且，STARTER-NET研究無(wú)交叉設(shè)計(jì)，因此，該研究未能解答，在依維莫司單藥組治療失敗后，序貫使用蘭瑞肽單藥、或者改為依維莫司聯(lián)合蘭瑞肽，總的PFS是否劣于一線依維莫司+蘭瑞肽；另外，一線聯(lián)合治療最終能否切實(shí)轉(zhuǎn)化為患者OS的顯著提升尚存疑，但聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)卻有明顯增加。因此，臨床上需謹(jǐn)慎對(duì)待STARTER-NET研究結(jié)果，而不是不加選擇對(duì)所有患者均進(jìn)行一線的依維莫司聯(lián)合蘭瑞肽治療。其它生物治療與靶向治療聯(lián)合的研究主要為1期或2期研究。一項(xiàng)1/2期單臂研究（SCALET研究）納入了42例既往靶向藥物或化療治療進(jìn)展的晚期NET患者，使用卡博替尼聯(lián)合蘭瑞肽作為試驗(yàn)藥物。該研究確定了后續(xù)研究中卡博替尼的劑量（60mgqd），初步療效數(shù)據(jù)中，中位PFS為14.7個(gè)月，胰腺和非胰腺的中位PFS分別為未達(dá)到及9.3個(gè)月，比既往單藥卡博替尼的PFS（中位PFS：胰腺組13.8個(gè)月，非胰腺組8.4個(gè)月）略有提升[32]，但提升有限。另一項(xiàng)單臂2期研究探索了ramucirumab（一種VEGFR2抗體）聯(lián)合長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽或蘭瑞肽治療胰腺以外NET的潛在療效，納入43例患者，中位PFS達(dá)到14.3個(gè)月，ORR為5%。實(shí)際上，既往一項(xiàng)阿昔替尼聯(lián)合長(zhǎng)效奧曲肽對(duì)照長(zhǎng)效奧曲肽單藥用于晚期胰腺以外NET的2/3期臨床試驗(yàn)提示，聯(lián)合用藥中位PFS雖可達(dá)到17.2個(gè)月，但與長(zhǎng)效奧曲肽單藥12.3個(gè)月的中位PFS相比，差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[33]。類似地，ramucirumab聯(lián)合生長(zhǎng)抑素類似物的方案，相較單藥是否能切實(shí)提升PFS，仍有待解答。4.2免疫治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療目前以免疫治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案也基本處于1期或2期臨床試驗(yàn)階段。一項(xiàng)2期單臂多中心籃式研究（CABATEN/GETNE-T1914）探索了阿替利珠單抗（PD-L1單抗）聯(lián)合卡博替尼在晚期進(jìn)展性內(nèi)分泌腫瘤的療效[34]，在納入的93例患者中，包括了9例肺NET、13例PPGL和24例胃腸胰NET，ORR分別為0、15.4%和16.7%，中位PFS分別為8.4個(gè)月、8.6個(gè)月及13個(gè)月。高TMB和PD-L1陽(yáng)性（CPS>1）可能與療效相關(guān)。另一項(xiàng)1b/2期研究探索PD-1單抗帕博利珠單抗聯(lián)合蘭瑞肽在晚期進(jìn)展性胃腸胰NET中的安全性及初步療效，納入了14例胃腸道NET和8例胰腺NET，就療效而言，ORR分別為7.1%和0%，中位PFS分別8.5個(gè)月及2.7個(gè)月，提示該聯(lián)合方案療效欠佳。該研究還發(fā)現(xiàn)臨床獲益與治療期間外周血效應(yīng)記憶T細(xì)胞激活有關(guān)，而基線外周血調(diào)節(jié)T細(xì)胞激活與疾病進(jìn)展有關(guān)?？偟膩?lái)說(shuō)，目前在NET免疫聯(lián)合治療上，總體獲益率依然很低，篩選療效相關(guān)標(biāo)志物以指導(dǎo)后續(xù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)十分重要。但對(duì)于NEC的免疫聯(lián)合治療，有數(shù)項(xiàng)比較有前景的試驗(yàn)結(jié)果在多個(gè)國(guó)際會(huì)議上公布。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)多中心的Ib/II期臨床研究，納入49例肺外NEC患者，評(píng)估LBL-024（抗PD-L1/4-1BB雙特異性抗體）聯(lián)合依托泊苷和順鉑/卡鉑作為晚期EP-NEC患者一線治療的安全性和有效性，目前報(bào)道的ORR達(dá)到了77.6%，其中，經(jīng)治療后腫瘤消減>50%的患者比例超過(guò)57.7%，3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為32.1%[35]。另外一項(xiàng)國(guó)內(nèi)多中心的Ib/II期臨床研究，納入39例NEC患者，評(píng)估ZG005（抗PD-1/TIGIT雙特異性抗體）聯(lián)合依托泊苷和順鉑作為晚期NEC患者一線治療的安全性和有效性，目前報(bào)道的聯(lián)合治療組ORR最高達(dá)61.1%（11/18），單純化療的ORR為28.6%（2/7），聯(lián)合治療組3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為55.2%，但主要?dú)w因于依托泊苷和順鉑的化療[36]。4.3其它聯(lián)合治療2025年有2