器官移植后免疫耐受的個體化誘導方案演講人01器官移植后免疫耐受的個體化誘導方案器官移植后免疫耐受的個體化誘導方案作為從事器官移植臨床與基礎研究二十余年的從業(yè)者，我始終記得初入移植病房時的場景：一位腎移植患者術后3個月突然出現(xiàn)發(fā)熱、尿量減少，活檢證實為急性排斥反應，盡管及時調(diào)整免疫抑制劑方案，最終仍不得不摘除移植腎。那一刻，我深刻意識到，免疫排斥始終是懸在移植醫(yī)學頭頂?shù)摹斑_摩克利斯之劍”，而打破“終身免疫抑制”的困境，實現(xiàn)特異性免疫耐受，才是讓移植患者真正回歸社會的唯一路徑。近年來，隨著免疫學、分子生物學和精準醫(yī)學的發(fā)展，個體化免疫耐受誘導方案已從“概念”走向“臨床實踐”，本文將結合前沿進展與臨床經(jīng)驗，系統(tǒng)闡述這一領域的理論基礎、設計策略、實施路徑與未來方向。一、免疫耐受的理論基礎與臨床意義：從“被動抑制”到“主動接納”02免疫耐受的核心概念與分類免疫耐受的核心概念與分類免疫耐受是指免疫系統(tǒng)對特定抗原（如同種異體器官抗原）表現(xiàn)為“無應答或低應答”狀態(tài)，而非免疫缺陷或免疫抑制。其本質(zhì)是免疫系統(tǒng)的“自我識別”機制被重新編程，分為中樞耐受和外周耐受兩大類：中樞耐受是指在胸腺（T細胞）和骨髓（B細胞）發(fā)育過程中，通過陰性選擇清除高親和力自身反應性淋巴細胞；外周耐受則通過調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）、免疫豁免位點、克隆失能等多種機制，在外周環(huán)境中維持對自身抗原和外來抗原（如移植器官）的耐受。在移植免疫中，理想的免疫耐受是“供體特異性耐受”——即僅對供體抗原產(chǎn)生耐受，而對病原體、腫瘤抗原等仍保持正常免疫應答。這種狀態(tài)不僅能徹底避免排斥反應，更能消除長期免疫抑制帶來的感染、腫瘤、藥物毒性等副作用，是移植醫(yī)學的“終極目標”。03移植免疫排斥的病理生理機制移植免疫排斥的病理生理機制理解排斥反應是設計耐受方案的前提。移植器官作為“外來物”，其表達的次要組織相容性抗原（MiHA）、主要組織相容性復合體（MHC）分子及ABO血型抗原，會被受體抗原呈遞細胞（APC）識別，通過直接識別（供體APC提呈供體抗原給受體T細胞）、間接識別（受體APC提呈供體抗原片段給受體T細胞）和交叉識別（受體T細胞同時識別供受體相似抗原）三條途徑激活CD4?輔助T細胞和CD8?細胞毒性T細胞，進而啟動細胞免疫（CTL殺傷、炎癥因子釋放）和體液免疫（B細胞產(chǎn)生donor-specificantibody,DSA），最終導致移植器官損傷。值得注意的是，排斥反應的強度與“免疫風險分層”密切相關：高致敏患者（預存DSA陽性、多次移植史、妊娠史）、器官缺血再灌注損傷、感染（如CMV）等，都會打破免疫穩(wěn)態(tài)，加劇排斥反應。這也提示我們，耐受方案必須“量體裁衣”——針對不同免疫風險的患者，采取不同的誘導策略。04當前免疫抑制治療的局限性當前免疫抑制治療的局限性在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容傳統(tǒng)的“一刀切”免疫抑制方案（如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑+霉酚酸酯+糖皮質(zhì)激素的三聯(lián)療法），雖能降低急性排斥反應發(fā)生率，但仍存在三大核心問題：在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容1.非特異性抑制：同時抑制效應T細胞和調(diào)節(jié)性免疫細胞，易導致感染（如BK病毒腎?。┖湍[瘤（如皮膚癌、淋巴瘤）；在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容2.藥物毒性：他克莫司/環(huán)孢素的腎毒性、神經(jīng)毒性，糖皮質(zhì)激素的骨質(zhì)疏松、糖尿病等，嚴重影響患者長期生存質(zhì)量；因此，從“被動抑制”轉(zhuǎn)向“主動誘導耐受”，是移植醫(yī)學發(fā)展的必然趨勢。而個體化方案的提出，正是基于對患者免疫狀態(tài)、移植器官特性、合并癥等因素的精準評估，實現(xiàn)“精準耐受誘導”。3.慢性排斥反應：無法阻止DSA介導的血管病變和器官纖維化，移植器官半衰期仍難以突破10-15年。當前免疫抑制治療的局限性二、個體化誘導方案的理論依據(jù)與核心要素：破解“免疫密碼”的鑰匙05個體化的必要性：患者異質(zhì)性的挑戰(zhàn)個體化的必要性：患者異質(zhì)性的挑戰(zhàn)器官移植的“個體差異”遠超其他疾病領域，這種差異既包括供受體之間的遺傳背景差異（如HLA配型、MiHAmismatch），也包括受體自身的免疫狀態(tài)差異（如免疫年齡、炎癥負荷、既往免疫應答史）和移植器官的免疫原性差異（如肝、腎、心臟的免疫豁免特性不同）。例如：-腎移植患者：高致敏狀態(tài)（PRA>50%）的排斥風險比非致敏患者高3-5倍，需更強的誘導方案；-肝移植患者：具有“自發(fā)耐受”傾向（約20%患者可完全撤除免疫抑制劑），但合并酒精性肝硬化的患者因免疫紊亂，耐受誘導難度更大；-兒童受體：免疫系統(tǒng)尚未成熟，免疫抑制劑的長期毒性（如腎發(fā)育抑制）更需警惕，需“低劑量、精準化”策略。個體化的必要性：患者異質(zhì)性的挑戰(zhàn)這些差異決定了“標準化方案”難以滿足所有患者需求，必須通過個體化設計，實現(xiàn)“耐受效益最大化、風險最小化”。06個體化方案的核心要素構建個體化方案的核心要素構建一個完整的個體化誘導方案，需整合四大模塊的評估數(shù)據(jù)，形成“免疫風險-耐受策略”的精準匹配（圖1）：供受體匹配度評估-HLA配型：HLA-Ⅰ類和Ⅱ類抗原的錯配數(shù)量是影響急性排斥反應的主要因素，尤其是HLA-DR和DQ位點mismatch，其風險權重是HLA-A的2-3倍。通過高分辨HLA分型，可計算“mismatches分數(shù)”，指導供體選擇和誘導強度；-ABO血型抗原：ABO血型不相容移植（ABOi-KT）需術前進行“脫敏治療”（如血漿置換+IVIG），同時聯(lián)合抗CD20單抗清除B細胞，降低DSA產(chǎn)生風險；-次要組織相容性抗原（MiHA）：通過全外顯子測序識別供受體間MiHA差異（如HA-1、HA-2），預測GVHD-like排斥反應，為細胞治療提供靶點。受體免疫狀態(tài)動態(tài)評估No.3-預存抗體檢測：采用Luminex技術檢測DSA（包括IgG、IgM亞型），結合C1q結合試驗判斷抗體的補體激活能力，高親和力、C1q陽性DSA提示“高危免疫狀態(tài)”；-細胞免疫表型分析：通過流式細胞術監(jiān)測Treg（CD4?CD25?FoxP3?）、Th1（IFN-γ?）、Th17（IL-17?）的比例，以及PD-1/PD-L1等免疫檢查點分子的表達水平，評估免疫微環(huán)境的“炎癥-調(diào)節(jié)”平衡；-免疫細胞功能檢測：通過混合淋巴細胞培養(yǎng)（MLC）、ELISPOT等技術，檢測T細胞對供體抗原的增殖能力和IFN-γ分泌水平，判斷“免疫應答強度”。No.2No.1移植器官特性與手術相關因素-器官免疫原性：肝、肺等器官因表達FasL、PD-L1等免疫調(diào)節(jié)分子，具有“天然耐受”特性；而心臟、腎臟免疫原性較高，需更強誘導；-缺血再灌注損傷（IRI）：冷缺血時間>12小時、熱缺血時間>30分鐘，會損傷器官內(nèi)皮細胞，釋放DAMPs（如HMGB1、ATP），激活TLR通路，加劇炎癥反應和排斥反應，需術中聯(lián)合“抗炎預處理”（如依那普利、右旋糖酐）；-手術操作與引流：術中移植器官灌注液（如HTK液）的選擇、術后引流管的留置時間，都可能影響局部免疫微環(huán)境，需精細化管理。受者合并癥與用藥史1-感染負荷：CMV、EBV等皰疹病毒感染會激活“異源免疫反應”，加劇排斥，需術前篩查并術后預防性抗病毒治療；2-代謝性疾?。禾悄虿』颊叩穆匝装Y狀態(tài)（如IL-6、TNF-α升高）會降低耐受誘導成功率，需術前血糖控制與“免疫代謝調(diào)節(jié)”（如二甲雙胍）；3-既往用藥史：長期使用免疫抑制劑（如狼瘡患者）的受體，T細胞功能可能受抑，需降低誘導劑量；而使用生物制劑（如TNF-α拮抗劑）的患者，需警惕術后感染風險。07個體化方案的設計原則個體化方案的設計原則基于上述要素，個體化誘導方案需遵循三大原則：1.風險分層：將患者分為“低風險”（HLA配型好、無DSA、無合并癥）、“中風險”（1-2個HLAmismatch、低滴度DSA）、“高風險”（高致敏、IRI嚴重、多次移植），對應“弱誘導”“標準誘導”“強化誘導”策略；2.動態(tài)調(diào)整：根據(jù)術后免疫監(jiān)測指標（如DSA滴度、Treg比例）和器官功能變化，實時調(diào)整方案（如誘導藥物的減量、細胞治療的追加）；3.多靶點協(xié)同：通過“藥物-細胞-生物制劑”的聯(lián)合應用，同時阻斷T細胞活化、B細胞分化、炎癥因子釋放等多條通路，實現(xiàn)“協(xié)同耐受”。三、個體化誘導方案的具體策略與技術路徑：從“實驗室到病床邊”的轉(zhuǎn)化08基于藥物誘導的個體化方案基于藥物誘導的個體化方案藥物誘導是臨床應用最廣泛的基礎策略，核心是通過“短期強化+長期維持”，建立初始耐受狀態(tài)，再逐步撤減免疫抑制劑。誘導藥物的選擇與劑量調(diào)整-高劑量激素沖擊：用于術后早期急性排斥反應的預防（如甲強龍500mg×3天），但需警惕感染和骨壞死風險，高風險患者可改用“脈沖式低劑量”（甲強龍200mg×5天）；-抗CD25單抗（巴利昔單抗/達珠單抗）：通過阻斷IL-2受體，抑制活化T細胞的增殖，適用于低-中風險患者。對于腎功能不全患者，需調(diào)整劑量（如標準劑量為20mg，肌酐清除率<30ml/min時減至10mg）；-抗CD20單抗（利妥昔單抗）：用于清除B細胞，降低DSA產(chǎn)生，適用于高致敏患者（術前PRA>30%）。劑量按375mg/m2，術前1周靜脈輸注，術后監(jiān)測CD19?B細胞計數(shù)（目標<10個/μl）；123誘導藥物的選擇與劑量調(diào)整-抗胸腺細胞球蛋白（ATG）：多克隆抗體，通過清除T細胞、誘導Treg分化，用于高風險患者（如再次移植）。劑量按1.5mg/kg，術后3天連續(xù)輸注，需監(jiān)測白細胞計數(shù)（目標>3×10?/L）和血小板（目標>50×10?/L）。免疫抑制劑的撤減策略1耐受誘導的最終目標是“撤除或最小化鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）”。撤減方案需根據(jù)患者免疫狀態(tài)分層：2-低風險患者：術后3-6個月逐步減停CNI（如他克莫司血藥濃度從5-8ng/ml降至2-3ng/ml），僅保留低劑量霉酚酸酯（500mgbid）；3-中風險患者：術后6-12個月撤減CNI，需定期監(jiān)測DSA（每月1次，持續(xù)3個月），若出現(xiàn)DSA陽性（>500MFI），立即恢復CNI；4-高風險患者：通常不建議完全撤停CNI，可嘗試“microdose”他克莫司（1-2ng/ml），聯(lián)合mTOR抑制劑（如西羅莫司2-5ng/ml），以減少腎毒性。藥物基因組學的個體化指導CYP3A5和ABCB1基因多態(tài)性顯著影響他克莫司的代謝速度：CYP3A51/1（表達型）患者需更高劑量（0.2-0.3mg/kg/d），而CYP3A53/3（非表達型）患者僅需0.05-0.1mg/kg/d。通過術前基因檢測，可避免“劑量不足導致排斥”或“劑量過量導致毒性”的風險，實現(xiàn)“基因指導的精準用藥”。09基于細胞治療的個體化方案基于細胞治療的個體化方案細胞治療是誘導供體特異性耐受的前沿方向，通過輸注具有調(diào)節(jié)功能的免疫細胞，重建免疫平衡。調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）治療Treg是免疫耐受的核心效應細胞，通過分泌IL-10、TGF-β，抑制APC活化、CTL增殖，誘導免疫耐受。-來源選擇：可采用自體Treg（從受體外周血分離，體外擴增后回輸）或供體源性Treg（從供體骨髓或脾臟分離，避免MHC限制），后者供體特異性更強；-體外擴增與修飾：通過抗CD3/CD28beads活化Treg，聯(lián)合IL-2（100U/ml）和TGF-β（5ng/ml）擴增，可增加Treg比例10-100倍；為增強其穩(wěn)定性，可利用慢病毒轉(zhuǎn)導FoxP3基因或表觀修飾藥物（如伏立諾他）抑制FoxP3去乙?；?；-臨床應用案例：2022年《NEJM》報道，1例腎移植患者接受供體源性Treg輸注（1×10?/kg），聯(lián)合低劑量他克莫司，術后24個月完全撤除免疫抑制劑，且無排斥反應和感染發(fā)生。間充質(zhì)干細胞（MSCs）治療1MSCs通過分泌前列腺素E2（PGE2）、吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）等分子，抑制T細胞、B細胞、NK細胞活化，促進Treg分化，同時修復IRI損傷的器官組織。2-來源與選擇：臍帶來源MSCs（UC-MSCs）比骨髓來源MSCs（BM-MSCs）增殖更快、免疫原性更低，更適用于移植患者；3-輸注時機與劑量：術前1周或術中輸注，可減輕IRI；術后出現(xiàn)排斥反應時，可追加輸注（1×10?/kg，每周1次，共4次）；4-聯(lián)合應用：MSCs與Treg聯(lián)合輸注可協(xié)同增強耐受效果：MSCs為Treg提供生存微環(huán)境，Treg增強MSCs的歸巢能力（如通過CXCR4/CXCL12軸）。耐受性樹突狀細胞（tolDCs）治療tolDCs是經(jīng)過體外修飾（如維生素D3、IL-10、TGF-β處理）的樹突狀細胞，低表達MHC-II和共刺激分子（CD80/CD86），高表達PD-L1，通過誘導T細胞凋亡或分化為Treg，實現(xiàn)耐受。-制備方法：從受體外周血單核細胞（PBMCs）誘導生成iDCs（immatureDCs），再用IL-10（20ng/ml）處理48小時，獲得tolDCs；-臨床前研究：小鼠心臟移植模型顯示，輸注供體來源tolDCs可使移植存活期延長>100天，且供體皮膚移植后無排斥反應；-臨床試驗進展：目前處于Ⅰ期臨床階段，初步顯示安全性良好，無嚴重不良反應，但需進一步驗證長期療效。10基于生物制劑的個體化方案基于生物制劑的個體化方案生物制劑通過靶向免疫關鍵分子，實現(xiàn)“精準阻斷”，具有特異性高、毒性低的優(yōu)勢。共刺激阻斷劑-CTLA4-Ig（belatacept）：通過與CD80/CD86結合，阻斷CD28-CD80/CD86共刺激信號，抑制T細胞活化。適用于低-中風險腎移植患者，較CNI方案能更好保護腎功能（eGFR年下降速率少2-3ml/min），但增加EBV相關PTLD風險，需監(jiān)測EBV-DNA載量；-抗CD40單抗（如iscalimab）：阻斷CD40-CD40L共刺激信號，抑制B細胞活化、T細胞依賴的抗體產(chǎn)生。與belatacept聯(lián)用可增強療效，目前已進入Ⅲ期臨床試驗，有望成為CNI的替代方案。免疫檢查點調(diào)節(jié)劑-PD-1/PD-L1抑制劑：通過解除PD-1/PD-L1通路對T細胞的抑制，增強抗腫瘤和抗病毒免疫，但可能誘發(fā)“排斥反應”（如PD-1抑制劑用于腎移植患者后出現(xiàn)急性T細胞介導的排斥反應）。因此，僅適用于合并晚期腫瘤的移植患者，且需在嚴密監(jiān)測下短期使用；-LAG-3抑制劑：LAG-3在Treg和耗竭T細胞中高表達，其配體MHC-Ⅱ可抑制T細胞活化。初步研究顯示，抗LAG-3單抗可增強Treg功能，且不增加感染風險，是未來耐受誘導的新靶點?？贵w去除與血漿置換-免疫吸附（IA）：特異性去除DSA（如抗HLA-I/Ⅱ類抗體吸附柱），適用于高致敏患者的術前脫敏和術后急性抗體介導的排斥反應（AMR）治療。每次吸附2-3L，連續(xù)3-5次，直至DSA滴度<1000MFI；-血漿置換（PE）：非特異性去除血漿中的抗體和免疫復合物，聯(lián)合IVIG（0.5g/kg）可封閉Fc受體，減少抗體產(chǎn)生。適用于AMR的緊急治療，但需注意容量負荷過重的風險（尤其心功能不全患者）。11基于基因編輯的個體化方案基于基因編輯的個體化方案基因編輯技術通過精確修飾免疫相關基因，從源頭構建耐受狀態(tài)，是“終極個體化”策略的探索方向。CRISPR-Cas9技術-T細胞編輯：敲除T細胞的TCR基因（避免識別供體抗原）或PD-1基因（增強Treg功能），構建“通用型Treg細胞”；-造血干細胞編輯：敲除HLA-II類基因（如HLA-DR），制備“通用供體造血干細胞”，聯(lián)合移植可誘導混合嵌合體，實現(xiàn)長期耐受。目前處于臨床前研究階段，需解決脫靶效應和遞送效率問題。TALENs技術通過轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應物核酸酶（TALENs）敲除B細胞的CD19基因，清除產(chǎn)生DSA的B細胞細胞株。動物實驗顯示，CD19基因敲除的小鼠在心臟移植后無DSA產(chǎn)生，且移植器官長期存活。四、個體化誘導方案的實施流程與動態(tài)監(jiān)測：構建“全程化管理體系”12術前評估與風險分層：制定“耐受藍圖”術前評估與風險分層：制定“耐受藍圖”術前評估是個體化方案的基礎，需完成以下檢查：-免疫學評估：HLA配型、PRA、DSA（IgG/IgM/C1q）、Treg/Th1/Th17比例、MLC；-器官功能評估：心、肺、肝、腎功能，移植器官活檢（若為二次移植）；-感染篩查：CMV、EBV、HBV、HCV、結核；-基因檢測：CYP3A5、ABCB1等藥物代謝基因。根據(jù)評估結果進行風險分層：-低風險：HLA0-1mismatch、PRA<10%、無DSA、無合并癥；術前評估與風險分層：制定“耐受藍圖”-中風險：HLA2-3mismatch、PRA10%-30%、低滴度DSA（<1000MFI）、輕度IRI；-高風險：HLA≥4mismatch、PRA>30%、高滴度DSA（>1000MFI/C1q陽性）、重度IRI、再次移植。13術中干預與早期誘導：啟動“耐受程序”術中干預與早期誘導：啟動“耐受程序”-器官灌注優(yōu)化：使用HTK液或Celsior液進行低溫灌注，冷缺血時間<12小時；加入依那普利（10mg/L）清除氧自由基，減輕IRI；-誘導藥物輸注：低風險患者：巴利昔單抗20mg（術后第1、4天）；中風險患者：巴利昔單抗20mg+他克莫司1mg（術后第1天）；高風險患者：ATG1.5mg/kg（術后第1-3天）+利妥昔單抗375mg/m2（術前1周）；-局部耐受誘導：術中在移植器官周圍注射tolDCs（1×10?）或MSCs（1×10?），通過局部高濃度調(diào)節(jié)細胞，增強器官內(nèi)耐受微環(huán)境。14術后動態(tài)監(jiān)測與方案調(diào)整：實現(xiàn)“精準滴定”術后動態(tài)監(jiān)測與方案調(diào)整：實現(xiàn)“精準滴定”術后監(jiān)測是個體化方案的核心，需建立“多維度監(jiān)測體系”：臨床指標-器官功能：尿量（腎移植）、肌酐/eGFR、肝酶、心臟超聲（心移植）、肺功能（肺移植）；-癥狀與體征：發(fā)熱、移植器官腫大壓痛、皮疹、乏力。實驗室指標-免疫抑制劑血藥濃度：他克莫司（谷濃度：低風險2-5ng/ml，中風險5-8ng/ml，高風險8-12ng/ml）；西羅莫司（谷濃度：4-8ng/ml）；01-免疫學指標：DSA滴度（每月1次，持續(xù)6個月，之后每3個月1次）；Treg比例（每3個月1次，目標>5%）；CD19?B細胞計數(shù)（利妥昔單抗治療患者，目標<10個/μl）；02-感染指標：血常規(guī)（白細胞、中性粒細胞）、CMV-DNA/EBV-DNA（每周1次，持續(xù)1個月，之后每月1次）。03影像學與病理學檢查-超聲造影：術后1、3、6個月評估移植器官血流灌注，發(fā)現(xiàn)早期血管病變；-活檢：懷疑排斥反應時，行移植器官活檢（Banff標準）：急性T細胞介導的排斥反應（TCMR）給予激素沖擊；急性抗體介導的排斥反應（AMR）給予IVIG+血漿置換+利妥昔單抗。15長期隨訪與耐受維持：守護“長期健康”長期隨訪與耐受維持：守護“長期健康”耐受誘導的成功不僅在于術后早期，更在于長期維持。需建立“終身隨訪”制度：-第1年：每1個月復查DSA、Treg、器官功能；-第2-5年：每3個月復查上述指標，每年1次移植器官活檢（監(jiān)測慢性排斥反應）；-5年以上：每6個月復查，重點監(jiān)測慢性排斥反應（如移植腎腎小球硬化、移植心臟冠狀動脈粥樣硬化）、藥物遠期毒性（如他克莫司腎毒性、西羅莫司肺毒性）及腫瘤篩查（每年1次胸腹盆腔CT、胃腸鏡）。16當前面臨的核心挑戰(zhàn)當前面臨的核心挑戰(zhàn)盡管個體化誘導方案已取得顯著進展，但仍面臨四大挑戰(zhàn)：1.生物標志物的缺乏與標準化：目前尚有“金標準”生物標志物能預測耐受狀態(tài)，Treg、DSA等指標的檢測方法（如流式細胞術的抗體組合、Luminix的試劑盒）在不同中心間差異較大，影響結果可比性；2.個體化成本與醫(yī)療資源分配：細胞治療、基因編輯等新技術費用高昂（如Treg治療單次費用約10-20萬元），難以在基層醫(yī)院推廣；如何平衡“療效”與“可及性”，是移植醫(yī)學面臨的倫理與經(jīng)濟難題；3.長期安全性與有效性數(shù)據(jù)不足：多數(shù)新型療法（如tolDCs、CRISPR編輯）處于Ⅰ/Ⅱ期臨床，缺乏10年以上的隨訪數(shù)據(jù)，其遠期安全性（如基因編輯的脫靶效應、細胞治療的致瘤性）仍需驗證；當前面臨的核心挑戰(zhàn)4.多學科協(xié)作的復雜性：個體化方案需要移植外科、免疫學、檢驗科、藥學、影像科等多學科團隊協(xié)作，但目前國內(nèi)多數(shù)中心仍以“移植科為主導”的模式，缺乏標準化的協(xié)作流程。17未來發(fā)展方向與突破方向未來發(fā)展方向與突破方向未來5-10年，個體化免疫耐受誘導將在以下方向?qū)崿F(xiàn)突破：1.多組學整合的預測模型：通過整合基因組（HLA、藥物代謝基因）、轉(zhuǎn)錄組（T細胞受體庫、單細胞測序）、