多發(fā)性硬化癥基因編輯：血腦屏障穿透策略演講人01引言：多發(fā)性硬化癥治療的困境與基因編輯的曙光02多發(fā)性硬化癥的病理特征與基因編輯的潛在靶點03血腦屏障的結(jié)構(gòu)與功能：基因編輯遞送的核心障礙04血腦屏障穿透策略：從物理干預到分子設(shè)計05策略優(yōu)化與臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)：從實驗室到病床06總結(jié)與展望：突破血腦屏障，開啟MS基因編輯治療新紀元目錄多發(fā)性硬化癥基因編輯：血腦屏障穿透策略01引言：多發(fā)性硬化癥治療的困境與基因編輯的曙光引言：多發(fā)性硬化癥治療的困境與基因編輯的曙光作為一名長期致力于神經(jīng)免疫疾病研究的臨床轉(zhuǎn)化工作者，我親歷過多發(fā)性硬化癥（MultipleSclerosis,MS）患者從“診斷-治療-進展-殘疾”的全過程。MS是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）白質(zhì)炎性脫髓鞘為主要特征的自身免疫性疾病，全球患者約280萬，我國年新增約3萬，好發(fā)于青壯年，其導致的神經(jīng)功能障礙不僅嚴重影響患者生活質(zhì)量，也給家庭和社會帶來沉重負擔。當前，MS的治療以疾病修飾療法（DMTs）為主，包括干擾素β、格拉太咪隆、單克隆抗體等，這些藥物雖能降低復發(fā)風險、延緩疾病進展，卻存在兩大核心局限：一是無法從根本上修復受損的神經(jīng)髓鞘和軸突；二是多數(shù)藥物難以突破血腦屏障（Blood-BrainBarrier,BBB），導致CNS內(nèi)藥物濃度不足，療效受限。引言：多發(fā)性硬化癥治療的困境與基因編輯的曙光近年來，基因編輯技術(shù)的崛起為MS治療帶來了革命性可能。以CRISPR-Cas9為代表的基因編輯工具，通過精準靶向致病基因（如HLA-DRB115:01、IL2RA等MS易感基因）或調(diào)控免疫相關(guān)信號通路，有望實現(xiàn)“一次治療，長期緩解”甚至“治愈”的目標。然而，BBB的存在成為基因編輯技術(shù)臨床轉(zhuǎn)化的“攔路虎”——BBB是由腦毛細血管內(nèi)皮細胞、緊密連接、基底膜、周細胞和星形膠質(zhì)細胞足突共同構(gòu)成的動態(tài)屏障，可選擇性限制大分子、親水性物質(zhì)及細胞通過，而基因編輯工具（如Cas9蛋白/mRNA、sgRNA）多為大分子物質(zhì)，難以自主穿越BBB。因此，如何實現(xiàn)高效、安全的BBB穿透，成為MS基因編輯領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵科學問題。本文將從MS的病理特征與基因編輯靶點出發(fā)，系統(tǒng)解析BBB的結(jié)構(gòu)屏障與功能限制，深入探討當前主流的BBB穿透策略，并展望未來臨床轉(zhuǎn)化方向，以期為推動MS基因編輯治療的發(fā)展提供思路。02多發(fā)性硬化癥的病理特征與基因編輯的潛在靶點MS的病理生理機制：從外周免疫激活到CNS損傷MS的核心病理特征是外周活化的免疫細胞（如T細胞、B細胞）穿越血腦屏障，浸潤CNS，攻擊髓鞘堿性蛋白（MBP）、髓鞘相關(guān)糖蛋白（MAG）等自身抗原，導致炎性脫髓鞘、軸突損傷和神經(jīng)元丟失。根據(jù)臨床病程，MS可分為復發(fā)緩解型（RRMS）、繼發(fā)進展型（SPMS）、原發(fā)進展型（PPMS）和進展性復發(fā)型（PRMS），其中RRMS占比約85%，其復發(fā)與緩解交替的過程與外周免疫細胞的周期性活化和抑制密切相關(guān)。近年來，隨著單細胞測序和空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)的發(fā)展，MS的發(fā)病機制被進一步闡明：一方面，CD4+T輔助細胞（Th1/Th17）和B細胞在CNS內(nèi)形成淋巴濾泡，分泌促炎因子（如IFN-γ、IL-17、IL-6），激活小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞，引發(fā)級聯(lián)炎性反應；另一方面，軸突線粒體功能障礙、氧化應激和興奮性毒性導致神經(jīng)元進行性損傷，這與MS患者的不可逆殘疾直接相關(guān)。值得注意的是，BBB在MS病程中具有“雙面性”：早期階段，BBB的結(jié)構(gòu)破壞是免疫細胞浸潤的前提；而疾病進展期，BBB的“修復”反而限制了治療藥物進入CNS，形成“治療抵抗”?；蚓庉嫾夹g(shù)在MS中的潛在應用靶點基于MS的病理機制，基因編輯可通過以下三大策略實現(xiàn)對MS的精準干預：基因編輯技術(shù)在MS中的潛在應用靶點靶向MS易感基因，降低發(fā)病風險全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已發(fā)現(xiàn)超過230個MS易感基因，其中HLA-DRB115:01是MS最強的遺傳風險因素（OR值≈3），其編碼的MHC-II分子可呈遞髓鞘抗原，激活CD4+T細胞。此外，IL2RA（CD25）、TNFRSF1A等基因的多態(tài)性可通過調(diào)控Treg細胞分化和炎癥反應，影響MS易感性。通過CRISPR-Cas9介導的基因敲除或堿基編輯，有望從源頭降低高危人群的發(fā)病風險，但目前該策略主要處于臨床前研究階段，涉及倫理和安全性問題?；蚓庉嫾夹g(shù)在MS中的潛在應用靶點調(diào)節(jié)免疫細胞功能，抑制CNS炎性反應MS的自身免疫特性使其成為免疫基因編輯的理想靶點。例如：-T細胞編輯：通過敲除T細胞表面的CCR5（趨化因子受體）或CXCR3（介導T細胞向CNS遷移），減少免疫細胞浸潤；-B細胞編輯：靶向CD20（利妥昔單抗靶點）或BAFF（B細胞活化因子），清除致病性B細胞；-小膠質(zhì)細胞編輯：通過激活Nrf2通路（抗氧化反應關(guān)鍵因子）或抑制NLRP3炎性小體，減輕小膠質(zhì)細胞介發(fā)的神經(jīng)炎癥。動物實驗顯示，通過慢病毒載體將CRISPR-Cas9遞送至外周血T細胞，敲除CCR5基因后，小鼠EAE（MS動物模型）的疾病評分顯著降低，CNS內(nèi)炎性細胞浸潤減少?；蚓庉嫾夹g(shù)在MS中的潛在應用靶點促進髓鞘再生，修復神經(jīng)損傷MS的最終致殘原因是脫髓鞘后的軸突丟失和髓鞘再生障礙。少突膠質(zhì)細胞前體細胞（OPCs）是髓鞘再生的主要細胞，但MS患者OPCs的分化常被炎性微環(huán)境抑制。通過基因編輯激活OPCs中的促髓鞘基因（如MYRF、OLIG2）或抑制抑髓鞘基因（如ID2、ID4），可促進髓鞘再生。例如，2022年《NatureNeuroscience》報道，利用AAV9載體遞送CRISPRa（激活型CRISPR）系統(tǒng)上調(diào)OPCs的MYRF表達，可顯著改善EAE小鼠的運動功能和髓鞘結(jié)構(gòu)。03血腦屏障的結(jié)構(gòu)與功能：基因編輯遞送的核心障礙BBB的解剖結(jié)構(gòu)與分子屏障BBB是CNS特有的保護性屏障，其“選擇通透性”由腦毛細血管內(nèi)皮細胞（BMECs）的特殊結(jié)構(gòu)決定：-緊密連接（TightJunctions,TJs）：由occludin、claudin-5、JAM-A等蛋白構(gòu)成，封閉相鄰內(nèi)皮細胞間隙，限制物質(zhì)通過細胞旁路（paracellularpathway）；-外排轉(zhuǎn)運體（EffluxTransporters）：如P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP），可將進入BMECs的有害物質(zhì)（包括部分藥物）泵回血液；-受體介導的跨細胞轉(zhuǎn)運（Receptor-MediatedTranscytosis,RMT）：如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1），可介導大分子物質(zhì)的跨細胞轉(zhuǎn)運；BBB的解剖結(jié)構(gòu)與分子屏障-酶屏障：BMECs表達多種代謝酶（如單胺氧化酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶），可降解外來物質(zhì)。此外，周細胞和星形膠質(zhì)細胞足突通過物理支持和信號調(diào)控（如分泌VEGF、Ang-1）維持BBB的完整性，小膠質(zhì)細胞則參與BBB的免疫監(jiān)視。BBB的動態(tài)性與疾病狀態(tài)下的改變BBB并非靜態(tài)屏障，其通透性受生理和病理因素調(diào)控。生理狀態(tài)下，BBB的通透性極低（分子量>500Da的物質(zhì)難以通過）；而在MS急性期，炎性因子（如TNF-α、IFN-γ）可下調(diào)occludin和claudin-5的表達，破壞緊密連接，同時上調(diào)ICAM-1、VCAM-1等黏附分子，促進免疫細胞浸潤——這一過程被稱為“BBB開放”。然而，隨著疾病進展，BBB可能部分“修復”，反而阻礙治療藥物進入CNS，形成“治療窗口”與“治療抵抗”的矛盾?；蚓庉嫻ぞ哌f送BBB的特殊挑戰(zhàn)與傳統(tǒng)小分子藥物（如富馬酸二甲酯）或生物大分子（如那他珠單抗）相比，基因編輯工具（Cas9蛋白/mRNA、sgRNA）的BBB穿透面臨更嚴峻的挑戰(zhàn)：-分子量大：Cas9蛋白約160kDa，sgRNA約100nt，遠超BBB的被動擴散閾值（通常<500Da）；-親水性強：核酸類物質(zhì)易被BMECs表面的核酸酶降解，且難以通過脂質(zhì)雙分子層；-免疫原性：外源Cas9蛋白可激活固有免疫（如TLR9識別sgRNA中的CpG基序），引發(fā)炎癥反應，進一步破壞BBB完整性；-靶向性要求高：基因編輯需精準作用于CNS內(nèi)特定細胞（如小膠質(zhì)細胞、OPCs），而非外周免疫細胞，以避免脫靶效應。因此，開發(fā)高效的BBB穿透策略，是實現(xiàn)MS基因編輯治療的關(guān)鍵前提。04血腦屏障穿透策略：從物理干預到分子設(shè)計血腦屏障穿透策略：從物理干預到分子設(shè)計針對BBB的結(jié)構(gòu)特點和基因編輯工具的遞送需求，當前研究主要圍繞四大類策略展開：物理短暫開放BBB、化學修飾增強穿透性、載體介導靶向遞送、生理調(diào)控促進轉(zhuǎn)運。以下將系統(tǒng)闡述各類策略的原理、技術(shù)進展及局限性。物理短暫開放BBB：打破屏障的“鑰匙”物理方法通過能量或機械作用暫時破壞BBB的結(jié)構(gòu)完整性，使基因編輯工具進入CNS，其核心優(yōu)勢是“非侵入性”和“可逆性”，但存在安全性和精準性挑戰(zhàn)。物理短暫開放BBB：打破屏障的“鑰匙”聚焦超聲微泡（FUS-MB）-原理：靜脈注射微泡（直徑1-10μm，含氟碳氣體）后，通過聚焦超聲作用于腦區(qū)特定部位，微泡在聲壓作用下振蕩、破裂，產(chǎn)生機械力，暫時破壞BMECs的緊密連接和細胞膜，形成可逆的“孔道”（直徑約100nm-1μm），允許大分子物質(zhì)通過。-技術(shù)進展：2021年《ScienceTranslationalMedicine》報道，利用FUS-MB聯(lián)合AAV9載體遞送CRISPR-Cas9，成功編輯了EAE小鼠CNS內(nèi)的小膠質(zhì)細胞，敲除NLRP3基因后，小鼠神經(jīng)炎癥顯著減輕，運動功能改善。該團隊進一步優(yōu)化超聲參數(shù)（頻率1.5MHz，機械指數(shù)0.5），實現(xiàn)了獼猴BBB的可逆開放，為臨床轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。-局限性：超聲聚焦的精準性依賴影像導航（如MRI），對腦深部核團（如丘腦）的開放效果有限；微泡破裂可能引發(fā)微出血，需嚴格控制能量參數(shù)。物理短暫開放BBB：打破屏障的“鑰匙”聚焦超聲微泡（FUS-MB）2.經(jīng)顱磁刺激（TMS）與電穿孔（Electroporation）-TMS：利用時變磁場在腦內(nèi)感應電流，調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性，間接影響B(tài)BB通透性。研究顯示，高頻rTMS（10Hz）可上調(diào)BMECs中的VEGF表達，促進BBB開放，但其對基因編輯工具的遞送效率較低（<5%），主要用于輔助治療。-電穿孔：通過電極在腦組織周圍施加瞬時高壓電場，使細胞膜形成暫時性孔道。因需開顱植入電極，僅適用于動物模型，臨床轉(zhuǎn)化價值有限?；瘜W修飾：給基因編輯工具“穿外衣”化學修飾通過改變基因編輯工具的理化性質(zhì)（如分子量、親脂性、電荷），增強其與BBB的相互作用，實現(xiàn)被動擴散或受體介導的轉(zhuǎn)運。化學修飾：給基因編輯工具“穿外衣”聚乙二醇化（PEGylation）-原理：聚乙二醇（PEG）通過共價鍵連接到Cas9蛋白或sgRNA表面，增加分子水合半徑，減少酶降解，延長血液循環(huán)半衰期。PEG化還可掩蓋Cas9表面的抗原表位，降低免疫原性。-局限性：PEG分子可能遮蔽Cas9的活性位點或sgRNA的靶向序列，降低編輯效率；長期使用可產(chǎn)生“抗PEG抗體”，引發(fā)過敏反應（如“PEG抗體綜合征”）。2.穿膜肽（Cell-PenetratingPeptides,CPPs）修飾-原理：CPPs是一類富含陽離子（如精氨酸、賴氨酸）或兩親性氨基酸的短肽（5-30aa），可通過直接穿膜（能量非依賴性）或受體介導的內(nèi)吞作用進入細胞。常用的CPPs包括TAT（來自HIV-1Tat蛋白的GRKKRRQRRRPQ序列）、penetratin（RQIKIWFQNRRMKWKK）、運輸an（GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL）?；瘜W修飾：給基因編輯工具“穿外衣”聚乙二醇化（PEGylation）-技術(shù)進展：研究顯示，將TAT肽與Cas9蛋白融合（TAT-Cas9），可通過吸附介導的內(nèi)吞作用進入BMECs，但CNS遞送效率仍不足10%。為進一步增強靶向性，可將CPPs與BBB特異性受體配體（如轉(zhuǎn)鐵蛋白、Angiopep-2）偶聯(lián)，形成“雙功能肽”。例如，Angiopep-2修飾的TAT-sgRNA復合物，通過靶向LRP1受體，可使EAE小鼠CNS內(nèi)的Cas9蛋白濃度提高3-5倍，編輯效率提升至20%左右。-局限性：CPPs的非特異性內(nèi)吞可能導致基因編輯工具在肝、脾等外周器官蓄積，增加脫靶風險；穿膜過程可能引發(fā)細胞毒性（如膜破裂）。化學修飾：給基因編輯工具“穿外衣”聚乙二醇化（PEGylation）3.脂質(zhì)納米粒（LipidNanoparticles,LNPs）的表面修飾-原理：LNPs是遞送核酸藥物的主流載體（如mRNA疫苗），通過優(yōu)化脂質(zhì)組成（如可電離脂質(zhì)、磷脂、膽固醇）可封裝Cas9mRNA和sgRNA，保護其免于降解。表面修飾靶向配體（如TfR抗體、Angiopep-2）后，LNPs可通過RMT途徑穿越BBB。-技術(shù)進展：2023年《NatureBiotechnology》報道，一種Angiopep-2修飾的LNP系統(tǒng)（A-LNP），可高效遞送Cas9mRNA/sgRNA至小鼠CNS，編輯小膠質(zhì)細胞中的NLRP3基因，編輯效率達40%以上，且無明顯肝毒性。該團隊進一步優(yōu)化A-LNP的脂質(zhì)比例，使其在獼猴體內(nèi)的CNS遞送效率提升至15%，接近臨床應用需求。化學修飾：給基因編輯工具“穿外衣”聚乙二醇化（PEGylation）-局限性：LNPs的包封率（通常<70%）和穩(wěn)定性（易被血漿蛋白清除）仍需改進；大規(guī)模生產(chǎn)的成本較高。載體介導靶向遞送：搭建“精準運輸通道”載體是基因編輯工具穿越BBB的“特快專列”，通過病毒載體或非病毒載體將基因編輯工具遞送至特定細胞，實現(xiàn)“靶向性”和“高效性”。載體介導靶向遞送：搭建“精準運輸通道”病毒載體：天然的“穿越者”-腺相關(guān)病毒（AAV）：AAV是CNS基因治療的理想載體，因其安全性高（不整合基因組）、免疫原性低、長期表達（數(shù)月至數(shù)年）。不同血清型的AAV對BBB的穿透能力不同：AAV9、AAVrh.10、AAV-PHP.eB（小鼠特異性）可通過RMT途徑穿越BBB，廣泛分布于CNS；而AAV2、AAV5主要感染外周器官。-技術(shù)進展：為增強AAV的BBB穿透能力，研究者通過定向進化（如AAV-PHP.B的衍生體AAV-PHP.S、AAV-PHP.V1）或衣殼蛋白工程（如插入BBB靶向肽），獲得了穿透效率提升10-100倍的AAV變體。例如，AAV-PHP.eB介導的Cas9表達可在小鼠全腦編輯效率達30%-50%，包括皮質(zhì)、海馬、小腦等區(qū)域。載體介導靶向遞送：搭建“精準運輸通道”病毒載體：天然的“穿越者”-局限性：AAV的包裝容量有限（<4.7kb），難以容納全長的Cas9蛋白（需拆分為兩個AAV載體共遞送，降低效率）；預存抗體（人群中約30%-60%）可中和AAV，導致遞送失敗。-慢病毒（Lentivirus,LV）：LV可感染分裂和非分裂細胞，整合至宿主基因組實現(xiàn)長期表達，但其BBB穿透能力弱于AAV，需通過顱內(nèi)注射給藥，臨床應用受限。載體介導靶向遞送：搭建“精準運輸通道”非病毒載體：可編程的“人工載體”-外泌體（Exosomes）：外泌體是細胞分泌的納米級囊泡（30-150nm），可通過天然攜帶核酸、蛋白質(zhì)，且具有低免疫原性、高生物相容性。通過工程化改造（如過表達TfR、LRP1受體），可賦予外泌體BBB穿透能力。-技術(shù)進展：2022年《JournalExtracellVesicles》報道，從間充質(zhì)干細胞（MSCs）中分離的外泌體，經(jīng)CD63-Lamp2b/TfR融合蛋白修飾后，可攜帶Cas9/sgRNA穿越BBB，靶向編輯EAE小鼠的CNS小膠質(zhì)細胞，編輯效率達25%，且外泌體的抗炎特性可協(xié)同減輕神經(jīng)炎癥。-局限性：外泌體的產(chǎn)量低（每細胞約10-100個）、裝載效率低（<5%），需通過生物反應器優(yōu)化培養(yǎng)條件；分離純化過程復雜，易受雜質(zhì)污染。載體介導靶向遞送：搭建“精準運輸通道”非病毒載體：可編程的“人工載體”-多肽-核酸復合物（Peptide-NucleicAcidComplexes,PNACs）：通過陽離子多肽（如聚精氨酸、組蛋白）與帶負電的sgRNA/Cas9mRNA靜電自組裝，形成納米顆粒（50-200nm），再修飾BBB靶向肽（如Angiopep-2），實現(xiàn)遞送。-技術(shù)進展：研究顯示，Angiopep-2修飾的PNACs在EAE小鼠體內(nèi)的CNS分布較未修飾組提高5倍，編輯效率達15%，且無明顯的肝腎毒性。生理調(diào)控：打開BBB的“生理開關(guān)”利用生理或病理信號調(diào)控BBB的通透性，是一種“內(nèi)源性”的開放策略，具有更高的安全性和可控性。生理調(diào)控：打開BBB的“生理開關(guān)”緩激肽受體激動劑-原理：緩激肽（Bradykinin）是血管活性肽，可與BMECs上的B2受體結(jié)合，激活磷脂酶C（PLC），導致細胞內(nèi)鈣離子濃度升高，下調(diào)occludin表達，開放BBB。-技術(shù)進展：RMP-7（一種緩激肽類似物）聯(lián)合卡莫司汀（化療藥物）的臨床試驗顯示，其可短暫開放BBB，提高CNS藥物濃度2-3倍。然而，緩激肽的全身給藥會引發(fā)低血壓、潮紅等副作用，局部給藥（如鼻腔遞送）或緩釋系統(tǒng)（如植入泵）是未來的優(yōu)化方向。生理調(diào)控：打開BBB的“生理開關(guān)”高滲性甘露醇（HypertonicMannitol）-原理：靜脈注射高滲甘露醇（20%）可提高血漿滲透壓，使BMECs脫水，緊密連接開放，BBB通透性暫時增加（持續(xù)30-60分鐘）。-應用現(xiàn)狀：甘露醇是臨床常用的BBB開放劑，已用于腦腫瘤化療和神經(jīng)退行性疾病治療的輔助手段。但甘露醇的開放效率低（<10%），且可導致電解質(zhì)紊亂、顱內(nèi)壓波動，需嚴格把控劑量和給藥時機。生理調(diào)控：打開BBB的“生理開關(guān)”炎癥因子調(diào)控-原理：在MS急性期，炎性因子（如TNF-α、IL-1β）可自然開放BBB，但伴隨免疫細胞浸潤，加重神經(jīng)損傷。通過基因編輯工具靶向編輯BMECs中的炎癥通路（如NF-κB），可在開放BBB的同時抑制炎癥反應，實現(xiàn)“治療性開放”。-技術(shù)進展：利用AAV9載體遞送NF-κBdominant-negativemutant（顯性負突變體），可減少EAE小鼠BBB的炎性破壞，同時允許治療性抗體進入CNS，這種“調(diào)控性開放”策略在動物模型中顯示出協(xié)同治療效果。05策略優(yōu)化與臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)：從實驗室到病床策略優(yōu)化與臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)：從實驗室到病床盡管BBB穿透策略已取得顯著進展，但MS基因編輯的臨床轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)，需從效率、安全性、個體化三個維度進行優(yōu)化。效率提升：實現(xiàn)“精準遞送”與“高效編輯”-多策略聯(lián)用：例如，F(xiàn)US-MB短暫開放BBB后，聯(lián)合Angiopep-2修飾的LNP遞送Cas9mRNA/sgRNA，可顯著提高CNS編輯效率（動物模型中可達50%以上）；-細胞特異性啟動子：在載體中插入小膠質(zhì)細胞特異性啟動子（如CX3CR1）、OPCs特異性啟動子（如PDGFRα），避免外周細胞脫靶，提高編輯效率；-堿基編輯與primeediting：相比傳統(tǒng)CRISPR-Cas9的DSB（雙鏈斷裂），堿基編輯（如BE4max）和primeediting可實現(xiàn)精準點突變，無需DSB，降低脫靶風險和細胞毒性，更適合MS的基因治療。123安全性保障：避免“脫靶效應”與“免疫反應”-脫靶效應控制：通過高保真Cas9變體（如HiFiCas9、eSpCas9）、sgRNA優(yōu)化（如減少非特異性結(jié)合位點）和體內(nèi)遞送系統(tǒng)的時空控制（如光控Cas9），可將脫靶率降至0.1%以下；01-長期安全性評估：需通過大動物模型（如非人靈長類）觀察基因編輯工具的長期表達、脫靶效應及組織毒性，確保治療的安全性。03-免疫原性降低：利用人源化Cas9（如hSpCas9）、自體細胞遞送（如患者來源的T細胞編輯）或免疫抑制劑（如糖皮質(zhì)激素）聯(lián)合治療，減少固有免疫和適應性免疫激活；02個體化治療：基于疾病分型的精準遞送MS具有高度異質(zhì)性，RRMS、SPMS、PPMS的病理機制和BBB狀態(tài)存在差異。例如，RRMS急性期BBB開放明顯，而SPMS期BB