小容量注射劑學習目標1.知識目標（1）

掌握小容量注射劑制備流程；（2）掌握小容量注射劑的配制、灌封、滅菌及質量檢查。

2.能力目標能正確制備小容量注射劑。3.思政-素養(yǎng)目標培養(yǎng)學生嚴謹的科學態(tài)度。4.重點安瓿的洗滌、注射液的配制、灌封、滅菌檢漏5.難點灌封RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑生產工藝RESEARCHBACKGROUNDS注射劑容器和處理方法1.安瓿質量要求：低的膨脹系數、優(yōu)良的耐熱性

不得有氣泡、麻點及砂粒無色透明（也有琥珀色）熔點低化學性穩(wěn)定

點刻痕易折安瓿色環(huán)易折安瓿小容量注射劑，指裝量小于50ml的注射劑。RESEARCHBACKGROUNDS注射劑容器和處理方法2.西林小瓶主要用于分裝注射用無菌粉末，如青霉素等抗生素類粉針劑多采用此容器包裝。管制瓶與模制瓶兩種。管制瓶的瓶壁較薄，厚薄比較均勻。3.卡式瓶與可重復使用的卡式注射架、卡式半自動注射筆、卡式全自動注射筆等注射器械結合使用。RESEARCHBACKGROUNDS注射劑容器和處理方法4.預填充注射器將藥液預先灌封于注射器中，便于隨時注射的一種給藥形式。5.聚丙烯容器優(yōu)點：1.強度高，不易破碎；2.質量輕，不會產生碎屑；3.易操作、安全性強；4.生產方法簡便，對藥物穩(wěn)定性影響小。不適用于易氧化藥物RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑生產（一）安瓿的洗滌滅菌安瓿規(guī)格安瓿規(guī)格1ml2ml5ml10ml20ml雜質、微生物污染玻璃屑塑料粒橡膠屑微生物微生物纖維RESEARCHBACKGROUNDS清洗干燥滅菌小容量注射劑生產隧道式滅菌干燥機超聲波洗瓶機（一）安瓿的洗滌滅菌RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑生產（一）安瓿的洗滌滅菌①安瓿從理瓶間經傳輸帶推送至進瓶盤②噴淋槽對安瓿噴水RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑生產（一）安瓿的洗滌滅菌③進入超聲波清洗槽清洗④送入反沖洗軌道→將已過濾的循環(huán)水、壓縮空氣和注射用水由針頭噴入安瓿內進行三水三氣交替噴射沖洗RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑生產（一）安瓿的洗滌滅菌外噴針頭對安瓿外表面進行沖洗最后一次洗滌用水，應用通過微孔濾膜精濾的注射用水，再經過潔凈空氣把安瓿吹干注意：RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑生產（一）安瓿的洗滌滅菌清洗好的安瓿經傳輸帶輸送至隧道式滅菌干燥機RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑生產（二）配液與過濾符合“注射用”規(guī)格檢驗合格生產過程一般為：原輔料稱量→濃配→脫炭過濾→稀配→粗濾→精濾→（灌封）RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑生產（二）配液與過濾鈦棒過濾器微孔濾膜過濾器濃配罐稀配罐儲液罐RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑生產（二）配液與過濾濃配法全部原輔料+部分溶劑→濃溶液→稀釋至所需濃度稀配法全部原輔料+全部溶劑→一次配成所需濃度原料質量較差、雜質多，而藥物的溶解度相對較高的物料原料的質量好、雜質少，而藥物的溶解度較小的物料RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑生產（二）配液與過濾配制過程中，對不易濾清的藥液可加0.1%~0.3%“注射用”活性炭處理，主要用于吸附雜質或熱原，提高藥液的澄明度。RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑生產濃配或稀配完成后，藥液要經過過濾處理過濾后的藥液，必須經澄明度檢查合格，方可灌裝（二）配液與過濾鈦棒過濾器與鈦棒濾芯盤式筒式微孔濾膜與微生物RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑生產（三）注射劑的灌封將合格的藥液灌裝到清洗合格的藥品包裝材料內并進行封口的操作前充氮氣藥液灌裝后充氮氣RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑生產（三）注射劑的灌封19封口目前主要采用拉封方法進行熔封安瓿封口要求嚴密，頸端圓整光滑，無尖頭、焦頭和鼓泡尖頭合格品泡頭焦頭RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑生產（三）注射劑的灌封灌封室是應為局部單向流的潔凈室灌封操作：安瓿傳送至軌道，灌注針頭上升藥液灌裝并充氣封口再由軌道送出產品注：灌液部分裝有自動止灌裝置封口前預加熱封口時拉絲加熱RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑生產（四）注射劑滅菌與檢漏從配液到滅菌一般須在12小時內完成，以保證產品的無菌。注射劑的滅菌要求為：殺滅所有微生物→以保證用藥安全又要避免藥物降解→以免降低藥物的有效性和安全性。培養(yǎng)基渾濁培養(yǎng)基澄清有菌無菌RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑生產（四）注射劑滅菌與檢漏為達到滅菌要求，應選擇適宜的滅菌方法進行滅菌，耐熱產品一般要求采用熱壓滅菌RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑生產（四）注射劑滅菌與檢漏滅菌后的注射劑應立即進行漏氣檢查RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑生產（四）注射劑滅菌與檢漏漏氣檢查微小裂縫毛氣孔安瓿未嚴密熔封，應檢查剔除RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑生產（五）印字外包崗位安瓿印字機在安瓿瓶體表面印上藥品名稱、有效日期等信息RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑生產（五）印字外包崗位由全自動包裝生產線完成安瓿的裝盒、貼簽等包裝操作RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑的質量檢查可見異物檢查可見異物：存在于注射劑、眼用液體制劑和無菌原料藥中，在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質，其粒徑或長度通常大于50μm。要求：前應采用適宜的方法逐一檢查并同時剔除不合格產品RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑的質量檢查可見異物檢查方法：燈檢法光散射法在生產、使用上較為常用燈檢法不適用的品種RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑的質量檢查可見異物檢查方法：光散射法粒子對光的散射現象深色透明容器包裝/液體色澤較深的品種乳狀液型混懸型RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑的質量檢查可見異物檢查燈檢法①燈檢法應在暗室中進行，操作人員視力符合要求RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑的質量檢查可見異物檢查②供試品置遮光板邊緣處，在明視距離燈檢法RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑的質量檢查可見異物檢查③手持容器頸部，輕輕旋轉和翻轉容器，使藥液中可能存在的可見異物懸浮燈檢法RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑的質量檢查可見異物檢查④分別在黑色和白色背景下目視檢查，重復觀察，總檢查時限為20秒燈檢法RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑的質量檢查可見異物檢查⑤結果判斷燈檢法供試品中不得檢出金屬屑、玻璃屑、長度超過2mm的纖維、最大粒徑超過2mm的塊狀物靜置一定時間后輕輕旋轉時肉眼可見的煙霧狀微粒沉積物無法計數的微粒群或搖不散的沉淀在規(guī)定時間內較難計數的蛋白質絮狀物等明顯可見異物。詳細判斷標準參見現行版《中國藥典》RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑的質量檢查熱原檢查（1）家兔法：家兔法為各國藥典法定的熱原檢查方法靜脈注入家兔體內觀察家兔體溫升高情況RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑的質量檢查熱原檢查（2）細菌內毒素檢查法（鱟試驗法）：利用鱟試劑來檢測或量化由革蘭陰性菌產生的細菌內毒素，以判斷供試品中細菌內毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法細菌內毒素的量用內毒素單位（EU）表示RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑的質量檢查熱原檢查（2）細菌內毒素檢查法（鱟試驗法）：RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑的質量檢查熱原檢查鱟試劑法家兔法靈敏實驗操作簡單結果迅速可靠適用于注射劑生產過程中的熱原控制特別適用于放射性藥劑、腫瘤抑制劑等有細胞毒性的品種優(yōu)點缺點對革蘭陰性菌以外的內毒素不夠靈敏不能代替家兔熱原檢查法RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑的質量檢查無菌檢查白色物：微孔濾膜①直接接種法②薄膜過濾法液體：供試液RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑的質量檢查無菌檢查①直接接種法培養(yǎng)基渾濁培養(yǎng)基澄清有菌無菌供試品溶液接種于培養(yǎng)基上，培養(yǎng)數日后觀察培養(yǎng)基上是否出現混濁或沉淀RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑的質量檢查無菌檢查②薄膜過濾法取規(guī)定量供試品經薄膜過濾器過濾后，取出濾膜在培養(yǎng)基上培養(yǎng)數日，觀察結果，并進行陰性和陽性對照試驗。液體：供試液白色物：微孔濾膜陽性對照陰性對照供試品RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑的質量檢查無菌檢查②薄膜過濾法陽性對照陰性對照供試品可過濾較大量的樣品檢測靈敏度高結果較“直接接種法”可靠不易出現“假陰性”結果RESEARCHBACKGROUNDS小容量注射劑的質量檢查其他檢查裝量裝量差異滲透壓摩爾濃度不溶性微粒

魚腥草注射液臨床上用于清熱、解毒、利濕。截至2003年第一季度，國家藥品不良反應監(jiān)測中心數據庫中有關魚腥草注射液引起的不良反應病例報告共272例，以過敏反應和輸液反應為主，其中嚴重不良反應有過敏性休克12例、呼吸困難40例。2006年6月1日，國家藥監(jiān)局正式發(fā)布通告，暫停使用和審批7類與此相關的注射液(劑)，分別是魚腥草注射液、新魚腥草素鈉氯化鈉注射液、新魚腥草素鈉注射液、注射用新魚腥草素鈉、復方蒲公英注射液、炎毒清注射液、魚金注射液，后三種均為含魚腥草的復方注射注劑。

案例：魚腥草注射劑藥害事件案例：魚腥草注射劑藥害事件嚴謹的科學態(tài)度

魚腥草注射液由中藥魚腥草提取制成，和所有的中藥注射液一樣，魚腥草注射液經過人工提取時，受技術限制，難以達到純制劑的要求，植物蛋白無法取盡，容易造成過敏反應。上市前，未進行相關實驗，質控標準不嚴。RESEARCHBACKGROUNDS典型處方分析維生素C注射液維生素C104g