采用促排卵藥物進(jìn)行控制性卵巢刺激(controllestimulation,COS),是輔助生殖技術(shù)(assistedreprodtechnology,ART)的重要一環(huán)。通過(guò)COS使不孕癥患者獲得足夠數(shù)量理在臨床已廣泛應(yīng)用超過(guò)20年，其目的從初期的調(diào)控月經(jīng)周期、安排治療時(shí)間，發(fā)展到預(yù)防卵巢囊腫形成，再到如今用于善妊娠結(jié)局，已然成為COS方案的重要組成部分。安全性及用藥注意事項(xiàng)的研究顯著增加，已成為輔助生殖領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)本專(zhuān)家共識(shí)通過(guò)系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索、嚴(yán)格證據(jù)評(píng)級(jí)并結(jié)合專(zhuān)家臨床經(jīng)驗(yàn)形guidelinesinhealthcare,RIGHT)清單等國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行撰寫(xiě)，主要包ART-COS的不孕癥患者，包括總體人群及多囊卵巢綜合征(polycystic醫(yī)療機(jī)構(gòu)從事生殖醫(yī)學(xué)及相關(guān)專(zhuān)業(yè)的臨床醫(yī)師、護(hù)師及研究人員。第二，遴選出臨床關(guān)注度高、存在實(shí)踐差異的關(guān)鍵問(wèn)題，行委員會(huì)審議，確定了涵蓋各類(lèi)性激素類(lèi)藥物問(wèn)題清單。第三，證據(jù)檢索與評(píng)價(jià)。證據(jù)來(lái)源包括①指南與共識(shí)：美國(guó)生學(xué)術(shù)團(tuán)體官網(wǎng)發(fā)布的相關(guān)指南與共識(shí)。②文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)：中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)自建庫(kù)起至2024年12月31日。檢索策略采用MeSH/Emtree主題詞與激素”“口服避孕藥”“雌激素”“孕激素”"GnRH激動(dòng)劑拮抗劑”等核心概念及其同義詞、相關(guān)藥物名稱(chēng)運(yùn)算符(AND、OR、NOT)構(gòu)建檢索式。詳細(xì)的檢索策略，包括具體關(guān)鍵詞組合、邏輯運(yùn)算符及針對(duì)各數(shù)據(jù)庫(kù)的篩選條件詳見(jiàn)表1。文獻(xiàn)納入標(biāo)trial,RCT)、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究等相對(duì)較高級(jí)別證據(jù)的原始臨床研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：明確排除病例報(bào)告、系列病例分析獻(xiàn)篩選工具(具體采用基于BERT架構(gòu)的自然語(yǔ)言處理模型進(jìn)行文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要的初步分類(lèi)與相關(guān)性排序)進(jìn)行初篩，以高效識(shí)別潛在相關(guān)文獻(xiàn)并減少遺漏風(fēng)險(xiǎn)。再采取人工復(fù)核：所有經(jīng)AI初篩標(biāo)記為“潛在相關(guān)”的文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，以及AI篩選結(jié)果中不確定性較高的文獻(xiàn)，均由研究人員進(jìn)行人工復(fù)核，復(fù)核比例為100%。對(duì)通過(guò)摘要篩選的文獻(xiàn)獲取全文，developmentandevaluation,GRADE)系統(tǒng)，推薦強(qiáng)度：1=強(qiáng)推薦；2=弱推薦(或建議);證據(jù)質(zhì)量等級(jí)：A=高；B=中；C=低；D=極低。第四，推薦意見(jiàn)的形成與共識(shí)達(dá)成。執(zhí)筆專(zhuān)家次評(píng)議。執(zhí)筆專(zhuān)家及秘書(shū)組進(jìn)行反饋分析并據(jù)此修改未達(dá)成共識(shí)的條目，表1文獻(xiàn)檢索策略表篩選條件(字段/文獻(xiàn)類(lèi)型等)ORprimingORpreme-dicato2024/12/31,Exclude:CasReview(保留SystematicR“progesterone”)AND(ction)intitle,abstracTrals,Reviews(保留CochraneReviews),PublicationDateto中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(“控制性卵巢刺激”O(jiān)R“促排卵”)AND(“預(yù)處理”O(jiān)R“預(yù)治療”)AND(“性激素”O(jiān)R“GnRH激動(dòng)劑”O(jiān)R"口服避孕藥”評(píng)價(jià)/meta分析)中國(guó)知網(wǎng)SU=(‘控制性卵巢刺激’+促排卵'+'COS')ANDSU=預(yù)治療’+口服避孕藥+‘雌激素’+·孕激素’+CnRH激動(dòng)劑’+‘GnRH拮抗劑’)評(píng)價(jià)/meta分析)萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)[主題：(“控制性卵巢刺激”O(jiān)R“促排卵”O(jiān)R"COS")]AND[主題：ART中COS預(yù)處理卵時(shí)間增加(平均Gn用量增加542U,Gn使用時(shí)間增加1.41d),但對(duì)獲卵數(shù)或妊娠結(jié)局無(wú)顯著不良影響[1-2]。(anti-Müllerianhormone,AMH)的抑制作用更明顯[3]。由此表反應(yīng)性和獲卵數(shù)下降[3]。其原因可能是雄激素在卵泡發(fā)育早期抑制了[3-4]。一項(xiàng)回顧性研究顯示，使用含第三代(去氧孕烯)或第四代(屈未使用預(yù)處理的患者相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。性的COCP可能導(dǎo)致獲卵數(shù)減少。目前尚無(wú)充分證據(jù)表明某種COCP類(lèi)2.COCP預(yù)處理對(duì)ART總體人群妊娠結(jié)局的影響：hormone,GnRH)拮抗劑方案的臨床妊娠結(jié)局有不良影響。一項(xiàng)RCT顯示，拮抗劑方案前COCP預(yù)處理的持續(xù)妊娠率與對(duì)照組雖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但早期胚胎丟失率(36.4%)顯著高于對(duì)照組(21.6%)[6];早期的RCT結(jié)果顯示，拮抗劑方案前COCP預(yù)處理組的持續(xù)妊娠率有下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7-8]。一項(xiàng)納入包含1343個(gè)病例的薈萃分析顯示，拮抗劑方案前COCP預(yù)處理與持續(xù)妊娠率下降顯著相關(guān)[9]。2017年發(fā)表的系統(tǒng)綜述納入6項(xiàng)研究，結(jié)果顯示在拮抗劑方案中使用COCP預(yù)處理的活產(chǎn)率或持續(xù)妊娠率可能下降(OR=0.74,95%CI:0.58~0.95)[10]。然而，2020年一項(xiàng)大樣本回顧性研究顯示，在拮抗劑方案前采用COCP預(yù)處理12~30d后洗脫5d,新鮮周期的臨床妊娠率、活產(chǎn)率和累積活產(chǎn)率與未預(yù)處理比較均無(wú)顯著影響[5]。類(lèi)似地，另一項(xiàng)相對(duì)小樣本的RCT結(jié)果顯示，在拮抗劑方案前COCP預(yù)處理12~16d后洗脫5d,其妊娠結(jié)局與單用雌激素組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。上述研究結(jié)論的差異，可能與COCP用藥時(shí)長(zhǎng)及洗脫時(shí)間不同有關(guān)：早期研確于停藥5d后方開(kāi)始Gn刺激。結(jié)局無(wú)顯著影響。2017年納入4項(xiàng)RCT的系統(tǒng)綜述顯示，激動(dòng)劑方案中使用COCP預(yù)處理不降低活產(chǎn)率或持續(xù)妊娠率[10]。下不推薦使用COCP作為常規(guī)預(yù)處理(1B)。建議2:特殊情況下如需使用COCP預(yù)處理，可根據(jù)患者情況選用雄激素活性更低的COCP,并且注意需要5d的洗脫期(2C)。較低，尚難以達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)[12-13]。一方面，有研究表明，COCP預(yù)分析顯示，拮抗劑方案前予PCOS患者21~25dCOCP預(yù)處理，隨后新鮮移植周期的臨床妊娠率(48.8%)和活產(chǎn)率(36.1%)均顯著低于未處理組(63.6%,RR=0.77,95%CI:0.66~0.89;48.1%,RR=0.75,95%胎移植的臨床妊娠率相似，但流產(chǎn)率顯著增加(27.7%比13%,RR=2.13,95%CI:1.28~3.52)[13],(metaphaseⅡ,MⅡ)卵數(shù)低于對(duì)照組[14]。近期一項(xiàng)國(guó)內(nèi)RCT結(jié)果顯示，PCOS患者拮抗劑方案前使用21dCOCP,停藥7d后促排卵，[16-18]。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)回顧性研究結(jié)果顯示，拮抗劑方案前使用21~24d可能使PCOS患者獲益。如一項(xiàng)RCT對(duì)PCOS女性進(jìn)行了連續(xù)3個(gè)月的停藥間隔(洗脫期)不一致。早期研究停藥后短時(shí)間內(nèi)促排卵，Gn使用和用量[15]。險(xiǎn)[14,21]。因此，基于降低OHSS風(fēng)險(xiǎn)考慮，PCOS患者使用COCP周COCP預(yù)處理，隨后IVF新鮮周期胚胎移植的臨床妊娠率(35%)顯著高于對(duì)照組(12.9%);尤其在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥囊腫患者中差異更顯[25-26];同時(shí)可能調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜雌、孕激素受體，改善子宮內(nèi)膜局部孕激素抵抗等病理情況[27-28]。統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29]。建議3:COCP可用于安排PCOS患者的治療時(shí)間，但需注意21～25建議4:COCP預(yù)處理用于子宮內(nèi)膜異位癥患者尚缺乏高質(zhì)量證據(jù)，建議5:COCP預(yù)處理用于DOR患者尚缺乏高質(zhì)量證據(jù)，建議權(quán)衡利弊謹(jǐn)慎使用(2D)。device,LNG-IUD)的同時(shí)進(jìn)行COS。關(guān)于LNG-IUD對(duì)COS及ART對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]。此外，在使用LNG-IUD女性作為供卵似[31]。由于證據(jù)極其有限，本共識(shí)無(wú)法給出明確建議。建議6:對(duì)使用LNG-IUD的女性進(jìn)行COS且不考慮新鮮移植時(shí)，可不取出LNG-IUD,但需注意Gn使用劑量可能增加(2D)。協(xié)調(diào)節(jié)假日工作安排、在供卵周期中同步供受者指南(2020)認(rèn)為，基于現(xiàn)有安全性和有效性，使用COCP預(yù)處理安排時(shí)間是可接受的[32]。然而，指南不推薦在COS前使用較長(zhǎng)時(shí)間(12~28d)COCP進(jìn)行時(shí)間安排，因其可能對(duì)臨床結(jié)局有不良影響。目前缺乏更短時(shí)間(<12d)COCP預(yù)處理對(duì)ART結(jié)局影響的高質(zhì)量證據(jù)，臨床可根(2)COCP預(yù)處理對(duì)卵巢儲(chǔ)備標(biāo)志物的影響：有研究表明，長(zhǎng)期使count,AFC)[32-33]。超過(guò)6個(gè)月COCP用藥可使AMH和AFC下降約30%[34]。停用COCP后1個(gè)月AFC水平才開(kāi)始升高，直至停藥6個(gè)月左右趨于穩(wěn)定[32]。還有研究表明，在卵巢低儲(chǔ)備患者中，停用見(jiàn)明顯AFC改變[35]。因此，如需準(zhǔn)確評(píng)估卵巢儲(chǔ)備，建議停用COCP2~3個(gè)月后再行檢查。(3)COCP用于功能性卵巢囊腫的處理：卵巢囊腫是育齡女性月經(jīng)周期中的常見(jiàn)現(xiàn)象[36]。功能性卵巢囊腫可能是卵泡發(fā)育異常而形成的囊腫或者是黃體囊腫，可分泌雌、孕激素，情況，并可能降低卵巢對(duì)Gn的反應(yīng)性。有研究認(rèn)為，其對(duì)ART-COS可囊腫側(cè)卵巢的獲卵數(shù)顯著低于對(duì)側(cè)卵巢[37-38]。然而，大多數(shù)卵巢囊腫會(huì)在4~6周內(nèi)自然消退[39],所以當(dāng)存在卵巢囊腫時(shí)，可直接推遲COS啟動(dòng)時(shí)間。既往研究認(rèn)為，使用激素類(lèi)避孕藥(尤其是超過(guò)3個(gè)月)分析的8項(xiàng)RCT結(jié)果中均未發(fā)現(xiàn)COCP處理存在獲益[39]。故目前普應(yīng)謹(jǐn)慎使用COCP預(yù)處理用于安排治療時(shí)間(2B)。建議9:長(zhǎng)期使用COCP可導(dǎo)致臨床檢測(cè)的卵巢儲(chǔ)備指標(biāo)下降；如需增加先兆偏頭痛與缺血性中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)[42],此風(fēng)險(xiǎn)在吸煙或高血壓患者中蛋白原和D-二聚體增加)[43],靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)隨使用時(shí)間延長(zhǎng)而顯著下降[44]。ART-COS前短暫使用7~28dCOCP預(yù)處理是否增加相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)事件尚無(wú)報(bào)道。但使用更低雌激素劑量(如30mg減至20mg)可有效降低相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)[43]。COCP相關(guān)的其他癥狀(如體質(zhì)量增加、水腫)在選擇二代孕激素COCP后可顯著減少。因此，IVF-COS前縮短療程并選擇低雌激素劑量COCP,有助于使不良反應(yīng)最小化。建議10:育齡女性短暫使用COCP預(yù)處理的總體風(fēng)險(xiǎn)較低，但高危患者仍需謹(jǐn)慎(1B)。二.雌激素用于ART-COS的預(yù)處理1.雌激素預(yù)處理對(duì)總體人群ART治療結(jié)局的影響：外源性雌激素藥半合成雌激素(炔雌醇、尼爾雌醇等)及合成雌激素(己烯雌酚、氯烯雌酚等)三類(lèi)。生殖臨床用于預(yù)處理的雌激素主要為天然雌激素。在劑型方面主要有口服、外用軟膏及皮貼。與COCP不同，潮的影響較小，其單獨(dú)使用對(duì)安排IVF治療時(shí)間的幫助有限。此外，單獨(dú)使用雌激素本身不一定抑制排卵，無(wú)避孕作用，如需同時(shí)達(dá)到避孕效果，建議加用孕激素或使用COCP。體中晚期使用雌激素可通過(guò)負(fù)反饋抑制垂體FSH升高，改善卵泡同步性問(wèn)題[45-47],從而一定程度上提高獲卵數(shù)和可用胚胎數(shù)。同時(shí)，由于雌增加Gn用量，優(yōu)化COS效果[45-48]。然而，臨床研究顯示其使用后的實(shí)際效果存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)早期前瞻性隊(duì)列研究報(bào)道了拮抗劑方案前使用雌激素預(yù)處理可有效改善卵泡同步性，表現(xiàn)為促排卵第8天的卵泡徑線(xiàn)一致性更好，且最終獲得的成熟卵泡數(shù)更多[31]。然而，后續(xù)多數(shù)研究并未證實(shí)雌激素預(yù)處理對(duì)獲卵數(shù)的提高，比如2017年的系統(tǒng)綜述納入了2項(xiàng)小樣本的研究結(jié)果顯示，拮抗劑方案前使用高差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.23,95%CI:0.71~3.75),但COS時(shí)間延長(zhǎng)0.83d[10]。同樣，隨后的大樣本RCT及前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果均用胚胎數(shù)[49-50]。關(guān)于雌激素預(yù)處理對(duì)ART活產(chǎn)率或持續(xù)妊娠率的影響，目前高質(zhì)量研究證據(jù)較少。與不使用預(yù)處理相比，拮抗劑方案鮮周期的妊娠結(jié)局并無(wú)顯著差異。一項(xiàng)納入453例ART患者的RCT研究結(jié)果顯示預(yù)處理后的活產(chǎn)率與無(wú)預(yù)處理比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義案或激動(dòng)劑方案中，使用雌激素預(yù)處理均不提高活產(chǎn)率[10]。2.雌激素預(yù)處理對(duì)特殊人群ART治療結(jié)局的影響：雖然目前雌激素預(yù)處理常用于DOR患者，但是其在卵巢低反應(yīng)或低預(yù)后患者中是否改善妊娠率和活產(chǎn)率同樣存在爭(zhēng)議。薈萃分析顯示，雌高DOR患者獲卵數(shù)，但有助于降低周期取消率(RR=0.60,95%CI:0.45~0.78),并可能提高臨床妊娠率(RR=1.33,95%CI:1.02~1.72)[51]。然而，更新的RCT結(jié)果顯示，DOR患者在拮抗劑方案前使用雌激素預(yù)處理，對(duì)獲卵數(shù)、可用胚胎數(shù)及臨床妊娠率均無(wú)顯著改善，但Gn使用量顯著增加[52]。一項(xiàng)多中心RCT在38~42歲高齡女性中使用雌激素預(yù)處理并使用拮抗劑方案促排卵，預(yù)處理組Gn使用時(shí)間和使用劑量無(wú)顯著改善[53]。建議11:在總體人群中，雌激素預(yù)處理對(duì)ART治療無(wú)明確獲益，但建議12:在DOR或高齡人群中，使用雌激素預(yù)處理對(duì)ART治療的獲個(gè)體情況選擇使用(2C)。項(xiàng)納入220例一般患者的RCT研究結(jié)果提示，雌激素預(yù)處理可能增加OHSS風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.54,95%CI:0.25~9.42);應(yīng)注意雌激素與其他藥物的相互作用[10],如抗驚厥藥(巴比妥酸鹽、55];青霉素與四環(huán)素等抗生素也可降低雌激素作用[56]。此外，口服意[57-58]。禁忌證及藥物交叉作用(1B)。要包括天然孕激素(黃體酮)、天然孕激素衍生物(如地屈孕酮)以及合指南中指出，使用孕激素預(yù)處理安排ART治療時(shí)間是合理的[32]。動(dòng)劑方案中，缺乏大樣本的研究證據(jù)。僅2項(xiàng)RCT(共222例)提示孕激素預(yù)處理對(duì)持續(xù)妊娠率及活產(chǎn)率無(wú)顯著影響[59-60]。系統(tǒng)綜述分析差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。量[62]。在獲卵和胚胎方面，一項(xiàng)薈萃分析(納入2項(xiàng)RCT)顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者IVF前使用地諾孕素預(yù)處理與未進(jìn)行預(yù)處理患者的獲卵在臨床妊娠結(jié)局方面，薈萃分析顯示，新鮮周期前顯著影響(RR=1.11,95%CI:0.85~1.44)[63]。納入4項(xiàng)較高質(zhì)量RCT的薈萃分析顯示，地諾孕素預(yù)處理未