1例對青霉素、頭孢氨芐以及左氧氟沙星過敏患者的抗感染病例分析摘要：2017年5月至今，我院（綜合三乙醫(yī)院）臨床藥師共計參與臨床會診420人次，主要集中在協(xié)助醫(yī)生制定抗感染方案。青霉素類及頭孢菌素因高效、低毒的特點在臨床得到了廣泛應用，但易發(fā)生過敏反應，為臨床抗感染治療增加了難度。臨床藥師參與青霉素類及頭孢菌素類高敏感患者會診時，應從多方面考慮過敏因素，為此類患者提供更加安全、合理抗感染治療方案。關鍵詞：臨床藥師青霉素及頭孢氨芐左氧氟沙星過敏抗感染病例介紹患者男61歲，兩年前無明顯誘因開始反復出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰中帶血，伴胸悶，在贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院予抗感染治療后病情好轉出院，后仍反復出現(xiàn)痰中帶血，于2019.3.3在贛州市第五人民醫(yī)院就診，行電子支氣管鏡檢查診斷為支氣管肺癌，病理提示鱗狀細胞癌，于2019.3.14在贛州市人民醫(yī)院全麻雙腔插管下行胸腔粘連松解+右上肺葉切除+淋巴結區(qū)域性切除術，術后病理結果提示（右上肺）中分化鱗狀細胞癌，未行術后放化療治療，曾于2019.7.15在我院給予GP方案化療1程，后患者一直在家休養(yǎng)，近10余天來，患者感氣促，后動后明顯，稍咳嗽咳痰，咳白色粘液痰，無胃寒發(fā)熱，無胸悶胸痛等不適，精神飲食睡眠欠佳，大小便正常，今患者為進一步體檢復查及化療治療來我院就診，于2019.12.10收入腫瘤科。患者自訴1987年使用青霉素后發(fā)生過敏性休克，搶救過程不能回憶，后未再使用青霉素，2016年口服頭孢氨芐膠囊三天后出現(xiàn)皮疹等癥狀，停藥后自行緩解。入院診斷：手術后惡性腫瘤化學治療、右肺惡性腫瘤（鱗癌）。入院查體：T36.4℃P72次/分R20次/分BP142/95mmhg，入院第5d：患者稍感咳嗽咳痰，無痰中帶血，感惡心，時感嘔吐，無畏寒發(fā)熱，精神飲食睡眠欠佳，大小便正常，痰培養(yǎng)：肺炎克雷伯菌。臨床藥師會診：考慮患者有青霉素及頭孢氨芐過敏史，根據(jù)藥敏結果，建議給予左氧氟沙星0.6givgttqd抗感染治療。入院第7d：患者感全身瘙癢不適，考慮左氧氟沙星過敏。臨床藥師會診：建議停左氧氟沙星改用阿米卡星0.6givgttqd抗感染治療。入院第9d：患者腹部出現(xiàn)皮疹，考慮過敏性皮炎，囑加用氯雷他定抗過敏，患者右肺呼吸音減弱，雙肺未聞及干濕性啰音，停用阿米卡星。入院第11d：皮膚科會診考慮蕁麻疹型藥疹；過敏性紫癜，給予復方甘草酸苷、地塞米松、氯苯那敏對癥治療。入院第17d：患者感咳嗽咳痰，鼻涕及痰中帶血，活動后氣促，無畏寒發(fā)熱，患者肺部可及明顯干濕性啰音，考慮肺部感染。臨床藥師會診：繼續(xù)給予阿米卡星0.6givgttqd抗感染治療，密切觀察患者過敏情況，繼續(xù)痰培養(yǎng)+藥敏，監(jiān)測腎功能。入院第22d：患者全身皮膚瘙癢好轉，稍咳嗽咳痰，無畏寒發(fā)熱，無胸悶氣促等不適，雙肺可聞及干濕性啰音（較前好轉）患者病情好轉出院。臨床藥師會診思路入院第5d：患者稍感咳嗽咳痰，無痰中帶血，感惡心，時感嘔吐，無畏寒發(fā)熱，精神飲食睡眠欠佳，痰培養(yǎng)：肺炎克雷伯菌。臨床藥師會診：考慮患者有青霉素及頭孢氨芐過敏史，根據(jù)藥敏結果建議給予左氧氟沙星0.6givgttqd抗感染治療。根據(jù)2017《青霉素皮膚試驗專家共識》中對皮試禁忌證進行了明確，以下三種情況禁做青霉素皮試：1.近4周內(nèi)發(fā)生過速發(fā)型過敏反應者；2.過敏性休克高危人群，如哮喘控制不佳，小劑量過敏原導致嚴重過敏反應病史等；3.有皮膚劃痕癥，皮膚肥大細胞增多癥，急慢性蕁麻疹等皮膚疾病。該患者屬于過敏性休克高危人群，不考慮使用青霉素類抗菌藥物抗感染治療。考慮使用呼吸喹諾酮類抗菌藥物應注意皮膚過敏反應的發(fā)生，如過敏性紫癜，其可能為機體發(fā)生Ⅱ型過敏反應，研究顯示：過敏反應引起的紫癜主要與血管壁的損傷和血小板計數(shù)減少相關[1]。入院第7d：患者感全身瘙癢不適，考慮左氧氟沙星過敏，臨床藥師會診：停左氧氟沙星改用阿米卡星0.6givgttqd抗感染治療。阿米卡星是第三代半合成氨基糖苷類抗生素，對多數(shù)腸桿菌科細菌，如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬等均具良好作用。根據(jù)2012版《國家抗微生物治療指南》：推薦首選第三代頭孢菌素類、厄他培南、β-內(nèi)酰胺類（β-內(nèi)酰胺酶抑制劑）、頭孢吡肟、氟喹諾酮類用于肺炎克雷伯菌的治療，次選亞胺培南/西司他丁、美羅培南、替加環(huán)素、氨基糖苷類抗生素。綜合患者過敏史及藥敏結果，建議用阿米卡星繼續(xù)抗感染治療。入院第17d：患者感咳嗽咳痰，鼻涕及痰中帶血，活動后氣促，無畏寒發(fā)熱，患者肺部可及明顯干濕性啰音，考慮肺部感染。臨床藥師會診：繼續(xù)給予阿米卡星（2019.12.26-2019.12.31）0.6givgttqd抗感染治療，密切觀察患者過敏情況，繼續(xù)痰培養(yǎng)+藥敏，監(jiān)測腎功能。入院第22d：患者全身皮膚瘙癢好轉，稍咳嗽咳痰，無畏寒發(fā)熱，無胸悶氣促等不適，雙肺可聞及干濕性啰音（較前好轉），患者病情好轉出院。三、分析青霉素類抗菌藥物都含有一個β內(nèi)酰胺環(huán)和一個噻唑烷環(huán)構成的核心結構，不同青霉素之間的差異在于其側鏈R基團（圖1），青霉素類抗菌藥物的核心結構，側鏈基團均可引起過敏，對青霉素核心結構來源的抗原決定簇有強烈反應的患者，通常對多種青霉素過敏，因此應避免使用青霉素制劑[2]。對某青霉素側鏈來源的抗原決定簇起反應的患者，則可以選擇不具有該種側鏈結構或側鏈結構有很大差異的患者。中國藥典臨床用藥須知規(guī)定，患者在使用青霉素類抗生素前均需做皮膚試驗，皮試結果陰性才考慮使用青霉素。但皮試結果可靠性不高，假陽性和假陰性經(jīng)常給臨床治療增加難度。需要強調(diào)的是對于青霉素高度敏感人群來說，皮試本身即是一次危險的致敏行為，休克甚至死亡的病例都曾有報道（皮試前準備好搶救設備與藥品。一旦發(fā)生過敏反應，應及時就地救治）。研究顯示，青霉素速發(fā)型過敏反應發(fā)生率約為0.01%-0.04%，而死亡率約為0.002%[3-6]。A青霉素結構B頭孢菌素結構圖1青霉素及頭孢菌素結構頭孢菌素除了含有β內(nèi)酰胺環(huán)的核心結構外，還具有兩個側鏈結構，頭孢菌素的變應原性更多地由其R1側鏈決定（圖1），而不是由β內(nèi)酰胺所在的核心結構決定。青霉素和頭孢菌素的交叉反應性更多的存在于青霉素和一代頭孢菌素之間，而二、三四代頭孢菌素與青霉素的交叉反應少見。R1側鏈結構相似的頭孢菌素之間更容易出現(xiàn)藥物交叉反應，如具有相同側鏈結構的頭孢噻肟、頭孢曲松以及頭孢吡肟之間具有交叉反應性（圖2）；而頭孢呋辛和頭孢他啶的側鏈與上述三種抗生素側鏈結構相似，因此他們之間也存在一定的交叉反應性。2016年該患者口服頭孢氨芐膠囊三天后出現(xiàn)皮疹等癥狀，停藥后自行緩解。頭孢氨芐（圖2）屬于一代頭孢，對頭孢氨芐過敏并不能確定該患者對其他頭孢菌素過敏，特別是二、三四代頭孢菌素，頭孢氨芐的R1側鏈結構與頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢曲松等抗生素的R1側鏈結構存在較大差異（圖2），臨床藥師會診應考慮皮試頭孢他啶等抗生素。頭孢噻肟頭孢曲松頭孢吡肟頭孢氨芐頭孢他啶圖2使用呼吸喹諾酮類抗菌藥物僅考慮了其光毒性、以及對Q-T周期的影響，未注意其皮膚過敏反應。阿米卡星屬氨基糖苷類抗生素，腎毒性是其常見不良反應，發(fā)生率約25%[7]。腎損害常見血尿素氮及肌酐升高、蛋白尿等，臨床表現(xiàn)的癥狀有血尿、尿量減少、無尿甚至腎功能衰竭等[8-10]。同時有耳毒性，老年患者應盡量避免使用。臨床藥師3次參與會診，為該患者提供了合理的抗感染方案，入院第22d患者好轉出院。在患者整個住院期間臨床藥師的會診得到了醫(yī)師和患者的認可，也暴露了不足。臨床藥師應加強學習青霉素及頭孢菌素類抗生素導致過敏反應的免疫學機制、研究進展等相關知識，從抗生素結構、代謝產(chǎn)物因素、青霉素生產(chǎn)工藝和質控水平以及患者遺傳因素等方面綜合分析過敏因素。建議醫(yī)院開展相關體外試驗，體外試驗避免了皮膚過敏試驗固有的危險性，如檢測藥物特異性的lgE（lgE是介導Ⅰ型過敏反應的反應的重要介質），為過敏患者提供更加安全、合理的抗感染方案。參考文獻[1].沈楊,辛華雯,李罄,等喹諾酮類藥物致過敏性紫癜病例分析[J].藥物流行病學病學雜志,2007(1):22-24.[2].BaldoBA.Penicillinsandcephalosporinsasallergensstructuralaspectsofrecognitionandcross-reaction[J].ClinExpAllergy,1999,29:744-749.[3].BoguniewiczM,LeungDY.Hypersensitivityreactionstoantibioticscommonlyusedinchildren[J].PediatrInfectDisJ,1995,14(3):221-231.[4].IdsoeO,GutheT,WillcoxRR,etal.Natureandextentofpenicillinside-reactions,Withparticcularreferencetofatalitiesfromanaphylacticshock[J].BullWorldHealthOrgan,1968,38(2):159-188.[5].Allergicreactionstolong-termbenzathinepenicillinprophylaxisforrheumaticfever.InternationalRheumaticFeverStudyGroup[J].Lancet,1991,337(8753):1308-1310.[6].NapoliDC,NeenoTA.AnaphylaxistoBenzathinePenicillinG[J].PediatrAsthmaAllergyImmunol,2000,14:329-332.[7].WargoKA,EdwardsJD.Aminoglycoside-inducednephrotoxicity[J].Journalofpharmacypractice,2014:572-575.[8].朱依諄,殷明.藥理學[M].