實體瘤免疫治療的個體化免疫調(diào)節(jié)方案演講人01實體瘤免疫治療的個體化免疫調(diào)節(jié)方案02引言：實體瘤免疫治療的機遇與個體化需求的迫切性03個體化免疫調(diào)節(jié)的核心理論基礎(chǔ)04個體化免疫調(diào)節(jié)方案的構(gòu)建流程05不同瘤種個體化免疫調(diào)節(jié)的臨床實踐與案例分享06個體化免疫調(diào)節(jié)面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略07未來展望：個體化免疫調(diào)節(jié)的新方向與突破08總結(jié)：個體化免疫調(diào)節(jié)——實體瘤精準治療的必然之路目錄01實體瘤免疫治療的個體化免疫調(diào)節(jié)方案02引言：實體瘤免疫治療的機遇與個體化需求的迫切性引言：實體瘤免疫治療的機遇與個體化需求的迫切性在腫瘤治療的發(fā)展歷程中，實體瘤的治療策略經(jīng)歷了從手術(shù)、放療、化療到靶向治療的迭代革新。近年來，免疫治療的突破性進展——尤其是免疫檢查點抑制劑（ICIs）的臨床應(yīng)用，徹底改變了部分實體瘤的治療格局，為晚期患者帶來了長期生存的希望。然而，與血液瘤不同，實體瘤的腫瘤微環(huán)境（TME）更為復(fù)雜，異質(zhì)性顯著，導(dǎo)致免疫治療響應(yīng)率存在巨大差異：僅20%-30%的患者能從單藥ICI治療中獲益，而部分患者甚至出現(xiàn)免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs），加重治療負擔(dān)。這種“響應(yīng)-耐藥-毒性”的個體差異，使得傳統(tǒng)“一刀切”的免疫治療模式難以滿足臨床需求。作為一名長期深耕腫瘤免疫治療領(lǐng)域的臨床研究者，我在臨床實踐中深刻體會到：一位晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，PD-L1表達陽性（TPS50%），一線接受帕博利珠單抗單藥治療后，病灶持續(xù)縮小2年余；而另一例PD-L1表達水平相似的患者，引言：實體瘤免疫治療的機遇與個體化需求的迫切性卻在治療3個月后即出現(xiàn)疾病進展，后續(xù)活檢提示腫瘤微環(huán)境中T細胞浸潤缺失、TGF-β信號高表達。這種截然不同的治療結(jié)局，讓我意識到，實體瘤免疫治療的核心矛盾已從“能否有效”轉(zhuǎn)向“如何精準有效”。個體化免疫調(diào)節(jié)方案的提出，正是基于對腫瘤免疫逃逸機制、宿主免疫狀態(tài)及治療動態(tài)響應(yīng)的深度解析，旨在為每位患者量身定制“最適治療策略”，實現(xiàn)療效與安全性的最大化平衡。03個體化免疫調(diào)節(jié)的核心理論基礎(chǔ)個體化免疫調(diào)節(jié)的核心理論基礎(chǔ)個體化免疫調(diào)節(jié)方案的構(gòu)建，離不開對腫瘤免疫應(yīng)答復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的理解。其核心理論基礎(chǔ)可概括為“腫瘤-免疫-宿主”三重交互作用的動態(tài)平衡，涉及腫瘤免疫微環(huán)境的異質(zhì)性、宿主免疫系統(tǒng)的固有差異及治療過程中的動態(tài)演變。腫瘤免疫微環(huán)境的異質(zhì)性：決定免疫響應(yīng)的“土壤”腫瘤免疫微環(huán)境是腫瘤細胞與免疫細胞、基質(zhì)細胞、細胞因子及信號分子相互作用形成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。其異質(zhì)性體現(xiàn)在多個維度：1.空間異質(zhì)性：同一腫瘤內(nèi)部不同區(qū)域甚至不同轉(zhuǎn)移灶的免疫細胞浸潤程度存在顯著差異。例如，肺癌原發(fā)灶與腦轉(zhuǎn)移灶中CD8+T細胞的浸潤密度可相差3-5倍，這可能導(dǎo)致不同病灶對免疫治療的響應(yīng)不同。2.細胞亞群異質(zhì)性：免疫細胞亞群的比例與功能狀態(tài)直接影響抗腫瘤效應(yīng)。以CD8+T細胞為例，其耗竭（PD-1、TIM-3、LAG-3等多重抑制性分子共表達）、腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的克隆多樣性不足，均會削弱免疫治療效果；而調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）、髓系來源抑制細胞（MDSCs）的浸潤，則會通過抑制效應(yīng)T細胞功能、促進免疫逃逸，導(dǎo)致耐藥。腫瘤免疫微環(huán)境的異質(zhì)性：決定免疫響應(yīng)的“土壤”3.分子信號異質(zhì)性：腫瘤細胞可通過上調(diào)PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點分子，或分泌TGF-β、IL-10等免疫抑制性細胞因子，構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境。例如，胃癌中TGF-β信號高表達的患者，PD-1抑制劑療效顯著降低，而聯(lián)合TGF-β受體抑制劑則可能逆轉(zhuǎn)耐藥。宿主因素的個體差異：免疫應(yīng)答的“遺傳與背景”宿主因素是影響個體免疫調(diào)節(jié)方案的關(guān)鍵變量，包括遺傳背景、共病狀態(tài)及腸道微生物組等：1.遺傳背景：人類白細胞抗原（HLA）分型決定了腫瘤新抗原的提呈效率。例如，HLA-A02:01陽性患者的腫瘤更易提呈NY-ESO-1等新抗原，對免疫治療響應(yīng)率更高；而免疫相關(guān)基因（如CTLA-4、PD-1、IFN-γ信號通路基因）的多態(tài)性，則可能影響T細胞活化與功能，導(dǎo)致個體間療效差異。2.共病狀態(tài)：自身免疫性疾病、慢性感染（如HBV、HCV）或代謝綜合征（如糖尿?。┑裙膊?，會改變機體的免疫穩(wěn)態(tài)。例如，合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的肺癌患者，其外周血中IL-6、TNF-α等促炎因子水平升高，可能增強免疫治療的療效，但也增加irAEs風(fēng)險。宿主因素的個體差異：免疫應(yīng)答的“遺傳與背景”3.腸道微生物組：近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群通過調(diào)節(jié)樹突狀細胞（DCs）成熟、T細胞分化及ICI療效，影響免疫治療響應(yīng)。例如，產(chǎn)短鏈脂肪酸（SCFA）的菌群（如雙歧桿菌）可促進CD8+T細胞浸潤，而某些腸桿菌科細菌則可能與ICI耐藥相關(guān)。動態(tài)演變的免疫應(yīng)答：治療的“實時反饋”免疫治療是一個動態(tài)過程，腫瘤與免疫系統(tǒng)的相互作用會隨著治療不斷演變。例如，初始響應(yīng)的患者可能出現(xiàn)“適應(yīng)性耐藥”，即腫瘤通過上調(diào)其他免疫檢查點（如TIM-3、LAG-3）或抗原提呈缺陷逃避免疫識別；而irAEs的發(fā)生則與外周免疫激活及組織特異性炎癥相關(guān)。因此，個體化調(diào)節(jié)方案需基于動態(tài)監(jiān)測數(shù)據(jù)，實時優(yōu)化治療策略。04個體化免疫調(diào)節(jié)方案的構(gòu)建流程個體化免疫調(diào)節(jié)方案的構(gòu)建流程個體化免疫調(diào)節(jié)方案的構(gòu)建是一個“多維度評估-精準分層-動態(tài)調(diào)整”的系統(tǒng)工程，需結(jié)合多組學(xué)數(shù)據(jù)、臨床特征及治療反應(yīng)，為每位患者制定“量體裁衣”的治療策略。多維度生物標(biāo)志物的檢測與整合生物標(biāo)志物是個體化方案的核心依據(jù)，需從基因、蛋白、免疫微環(huán)境及液體活檢等多個維度綜合評估：1.基因?qū)用鏄?biāo)志物：-腫瘤突變負荷（TMB）：全外顯子測序（WES）檢測的體細胞突變數(shù)目，高TMB（通?！?0mut/Mb）預(yù)示腫瘤新抗原負荷高，免疫原性強，對ICI單藥或聯(lián)合治療響應(yīng)率更高。例如，在黑色素瘤、NSCLC中，高TMB患者接受PD-1抑制劑治療的客觀緩解率（ORR）可達40%-50%，而低TMB患者不足10%。-微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H/dMMR）：DNA錯配修復(fù)基因缺陷導(dǎo)致的基因組instability，是免疫治療的“泛瘤種標(biāo)志物”。MSI-H/dMMR患者（如結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌）對PD-1抑制劑響應(yīng)率可達40%-60%，且長期生存獲益顯著。多維度生物標(biāo)志物的檢測與整合-驅(qū)動基因突變：EGFR、ALK、ROS1等驅(qū)動基因陽性實體瘤（如肺腺癌）對ICI單藥響應(yīng)率低（<5%），可能與EGFR突變導(dǎo)致的T細胞排斥及PD-L1低表達相關(guān)。但針對EGFRT790M突變患者，三代TKI（奧希替尼）聯(lián)合PD-1抑制劑的探索顯示出一定療效，提示“靶向+免疫”聯(lián)合的個體化潛力。2.蛋白層面標(biāo)志物：-PD-L1表達：通過免疫組化（IHC）檢測腫瘤細胞及免疫細胞中PD-L1的表達水平，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的標(biāo)志物。不同瘤種、不同檢測抗體（如22C3、28-8、SP142）及評分標(biāo)準（TPS、CPS、TC）會導(dǎo)致結(jié)果差異。例如，在NSCLC中，帕博利珠單抗單藥治療的獲批標(biāo)準為TPS≥50%，而在胃癌中則采用CPS≥5（CPS=PD-L1陽性細胞數(shù)/腫瘤細胞數(shù)×100%）。多維度生物標(biāo)志物的檢測與整合-其他免疫檢查點分子：LAG-3、TIM-3、TIGIT等新型免疫檢查點的表達，與ICI耐藥相關(guān)。例如，黑色素瘤中LAG-3高表達患者，PD-1抑制劑聯(lián)合LAG-3抑制劑（Relatlimab）的療效顯著優(yōu)于單藥。3.免疫微環(huán)境標(biāo)志物：-腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）：通過多重免疫熒光（mIHC）或流式細胞術(shù)檢測TILs亞群（CD8+T細胞、CD4+T細胞、Tregs、巨噬細胞等），評估免疫微環(huán)境的“冷熱”狀態(tài)。例如，CD8+T細胞浸潤密度高、Tregs/CD8+T細胞比值低的患者，免疫治療響應(yīng)率更高。-細胞因子譜：Luminex或ELISA檢測血清/組織中的細胞因子（如IFN-γ、IL-2、IL-6、TGF-β），反映免疫激活與抑制狀態(tài)。例如，IFN-γ水平升高提示T細胞活化，而TGF-β升高則與免疫抑制微環(huán)境相關(guān)。多維度生物標(biāo)志物的檢測與整合4.液體活檢動態(tài)標(biāo)志物：-循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）：通過NGS檢測ctDNA的突變豐度、耐藥突變（如EGFRT790M、KRASG12C）及新抗原譜，可實現(xiàn)實時監(jiān)測治療反應(yīng)。例如，ICI治療中ctDNA水平下降早于影像學(xué)緩解，而ctDNA水平持續(xù)升高則提示疾病進展風(fēng)險。-循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）：檢測CTCs的PD-L1表達及免疫表型，可反映外周血中的腫瘤免疫逃逸狀態(tài)?；诙嘟M學(xué)數(shù)據(jù)的患者分層與風(fēng)險預(yù)測整合多維度生物標(biāo)志物后，需通過機器學(xué)習(xí)算法對患者進行精準分層，指導(dǎo)治療策略選擇：1.免疫活化型患者：表現(xiàn)為高TMB、MSI-H、PD-L1高表達、CD8+T細胞浸潤高，對ICI單藥或低強度聯(lián)合治療響應(yīng)率高，可優(yōu)先選擇ICI單藥以降低irAEs風(fēng)險。2.免疫抑制型患者：表現(xiàn)為低TMB、PD-L1低表達、Tregs/MDSCs浸潤高、TGF-β信號高，需采用“強效聯(lián)合策略”（如ICI+化療/抗血管生成治療/表觀遺傳調(diào)控劑），逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境。3.免疫異常型患者：如合并自身免疫性疾病或特定基因突變的患者，需評估免疫治療的獲益-風(fēng)險比，必要時調(diào)整免疫抑制劑劑量或聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑（如糖皮質(zhì)激素）。4.高風(fēng)險人群：如驅(qū)動基因陽性、快速進展型患者，需避免ICI單藥，優(yōu)先選擇靶向治療或“靶向+免疫”序貫治療。個體化治療策略的選擇與動態(tài)調(diào)整根據(jù)患者分層結(jié)果，制定初始治療方案，并通過動態(tài)監(jiān)測實現(xiàn)“實時優(yōu)化”：1.一線治療的個體化選擇：-免疫活化型：PD-1/PD-L1抑制劑單藥（如帕博利珠單抗、阿替利珠單抗）；-免疫抑制型：ICI聯(lián)合化療（如帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類）或聯(lián)合抗血管生成治療（如阿替利珠單抗+貝伐珠單抗）；-驅(qū)動基因陽性：靶向治療（如奧希替尼）聯(lián)合免疫治療（探索階段），或靶向治療進展后根據(jù)PD-L1表達選擇ICI。個體化治療策略的選擇與動態(tài)調(diào)整2.療效監(jiān)測與動態(tài)調(diào)整：-早期療效評估：治療2-4周通過ctDNA水平變化預(yù)測療效，ctDNA快速下降者繼續(xù)原方案；-中期療效評估：治療12周通過影像學(xué)（RECIST1.1標(biāo)準）評估，疾病控制者繼續(xù)治療，疾病進展者通過活檢明確耐藥機制（如新突變、免疫檢查點上調(diào)），調(diào)整方案（如聯(lián)合新型ICI或靶向藥物）；-irAEs管理：根據(jù)irAEs分級（CTCAE5.0）及受累器官，個體化使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑（如英夫利昔單抗）或免疫調(diào)節(jié)劑（如JAK抑制劑），平衡抗腫瘤療效與安全性。05不同瘤種個體化免疫調(diào)節(jié)的臨床實踐與案例分享不同瘤種個體化免疫調(diào)節(jié)的臨床實踐與案例分享在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容個體化免疫調(diào)節(jié)方案的構(gòu)建需結(jié)合瘤種特點，以下以NSCLC、黑色素瘤、消化道腫瘤為例，闡述其臨床實踐要點。01NSCLC是免疫治療獲益最大的瘤種之一，但需根據(jù)驅(qū)動基因狀態(tài)與PD-L1表達進行個體化選擇：1.驅(qū)動基因陰性NSCLC： -PD-L1TPS≥50%：帕博利珠單抗單藥（一線）； -PD-L1TPS1%-49%：帕博利珠單抗+化療（一線）或阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（非鱗癌）； -PD-L1TPS<1%：化療±貝伐珠單抗，進展后根據(jù)PD-L1表達選擇ICI。（一）非小細胞肺癌（NSCLC）：基于驅(qū)動基因與PD-L1的分層治療02不同瘤種個體化免疫調(diào)節(jié)的臨床實踐與案例分享2.驅(qū)動基因陽性NSCLC（EGFR/ALK/ROS1等）：-優(yōu)先選擇靶向治療（如奧希替尼、阿來替尼），疾病進展后需檢測T790M、C797S等耐藥突變；-對于靶向治療失敗且PD-L1高表達（TPS≥50%）的患者，可嘗試PD-1抑制劑±化療，但需警惕irAEs風(fēng)險（如間質(zhì)性肺炎）。案例分享：男性，58歲，肺腺癌，EGFRexon19del突變，一線奧希替尼治療18個月后進展，ctDNA檢測顯示T790M陰性，C797S陽性，PD-L1TPS30%。結(jié)合患者PS評分0分、無腦轉(zhuǎn)移，給予“奧希替尼（減量）+帕博利珠單抗”聯(lián)合治療，6個月后影像學(xué)評估部分緩解（PR），ctDNA水平下降80%，提示“靶向+免疫”聯(lián)合對特定耐藥患者的潛力。黑色素瘤：從單藥到聯(lián)合的個體化序貫策略黑色素瘤是免疫治療響應(yīng)率最高的瘤種之一，但需根據(jù)TMB、LDH水平及BRAF突變狀態(tài)制定方案：1.BRAF突變陽性：-優(yōu)先選擇BRAF/MEK抑制劑靶向治療（如達拉非尼+曲美替尼），疾病進展后根據(jù)PD-L1表達選擇ICI±靶向治療；-高?；颊撸ㄈ鏛DH升高、腦轉(zhuǎn)移）可考慮“靶向+免疫”一線聯(lián)合（如達拉非尼+曲美替尼+帕博利珠單抗）。黑色素瘤：從單藥到聯(lián)合的個體化序貫策略2.BRAF野生型：-高TMB（≥10mut/Mb）且PD-L1陽性：PD-1抑制劑單藥（如帕博利珠單抗、納武利尤單抗）；-低TMB或免疫抑制型：PD-1抑制劑+CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗+納武利尤單抗），ORR可達50%-60%，但irAEs風(fēng)險增加（3-4級irAEs發(fā)生率約30%）。消化道腫瘤：MSI-H為基石，聯(lián)合策略拓展適應(yīng)癥消化道腫瘤（如胃癌、結(jié)直腸癌、食管癌）的免疫治療響應(yīng)率相對較低，但MSI-H/dMMR患者是明確獲益人群：1.MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌：-一線：PD-1抑制劑（如帕博利珠單抗、納武利尤單抗）±化療，ORR可達40%-60%；-二線：PD-1抑制劑單藥，適用于既往化療失敗者。2.MSS/pMMR胃癌/食管癌：-聯(lián)合策略是關(guān)鍵：PD-1抑制劑+化療（如帕博利珠單抗+順鉑+5-FU）或+抗血管生成治療（如信迪利單抗+貝伐珠單抗），ORR可達20%-30%；-生物標(biāo)志物探索：CLDN18-2融合、HER2陽性等特定分子亞群，可能從“靶向+免疫”聯(lián)合中獲益（如CLDN18-2CAR-T+PD-1抑制劑）。06個體化免疫調(diào)節(jié)面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略個體化免疫調(diào)節(jié)面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略盡管個體化免疫調(diào)節(jié)方案展現(xiàn)出巨大潛力，但在臨床實踐中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需通過技術(shù)創(chuàng)新與多學(xué)科協(xié)作應(yīng)對。生物標(biāo)志物的標(biāo)準化與檢測質(zhì)控問題當(dāng)前，生物標(biāo)志物的檢測存在平臺差異（如不同NGSpanel、IHC抗體）、判讀標(biāo)準不統(tǒng)一（如PD-L1的TPS/CPS/TC評分）等問題，導(dǎo)致結(jié)果可比性差。應(yīng)對策略包括：-推廣標(biāo)準化檢測流程：建立瘤種特異性的生物標(biāo)志物檢測指南（如NSCLC的PD-L122C3抗體檢測）；-開發(fā)多組學(xué)整合算法：通過機器學(xué)習(xí)整合基因、蛋白、微環(huán)境等多維度數(shù)據(jù)，提高預(yù)測準確性；-加強質(zhì)控體系建設(shè)：建立區(qū)域性檢測中心，開展室間質(zhì)評，確保檢測結(jié)果可靠性。耐藥機制的復(fù)雜性與個體化應(yīng)對耐藥是個體化免疫調(diào)節(jié)的核心難題，包括原發(fā)性耐藥（初始無效）和繼發(fā)性耐藥（治療有效后進展）。應(yīng)對策略需基于耐藥機制的精準解析：01-原發(fā)性耐藥：多與免疫排斥（如MHC-I表達缺失）、抗原提呈缺陷（如B2M突變）相關(guān)，可考慮聯(lián)合表觀遺傳調(diào)控劑（如去甲基化藥物）或過繼性細胞治療（如TILs療法）；02-繼發(fā)性耐藥：常見機制包括免疫檢查點上調(diào)（如LAG-3、TIM-3）、腫瘤克隆進化（新突變驅(qū)動），可通過動態(tài)液體活檢監(jiān)測耐藥突變，調(diào)整聯(lián)合方案（如PD-1抑制劑+LAG-3抑制劑）。03免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）的個體化管理1irAEs可累及全身多器官（如肺炎、結(jié)腸炎、內(nèi)分泌毒性），嚴重者可危及生命。個體化管理需關(guān)注：2-風(fēng)險預(yù)測：基于遺傳背景（如HLA-DRB104:01等位基因與irAEs相關(guān)）、共病狀態(tài)（如基礎(chǔ)甲狀腺疾?。┘吧飿?biāo)志物（如基線IL-6水平）預(yù)測irAEs風(fēng)險；3-分級管理：1級irAEs密切觀察，2級需暫停免疫治療并使用糖皮質(zhì)激素，3-4級需永久停藥并強化免疫抑制（如英夫利昔單抗、血漿置換）；4-器官特異性管理：如irAEs相關(guān)性肺炎需與腫瘤進展鑒別，采用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療；內(nèi)分泌毒性（如甲狀腺功能減退）需終身激素替代。醫(yī)療資源可及性與個體化治療的平衡STEP4STEP3STEP2STEP1個體化免疫調(diào)節(jié)依賴于多組學(xué)檢測與動態(tài)監(jiān)測，但基層醫(yī)院檢測能力有限，治療成本較高。應(yīng)對策略包括：-推廣“精準-普惠”模式：開發(fā)簡化版檢測方案（如靶向NGSpanel、便攜式PD-L1檢測），降低檢測成本；-強化多學(xué)科協(xié)作（MDT）：建立“中心醫(yī)院-基層醫(yī)院”MDT聯(lián)盟，實現(xiàn)遠程會診與結(jié)果解讀；-真實世界研究（RWS）積累證據(jù)：通過RWS驗證個體化方案在不同資源環(huán)境下的療效與經(jīng)濟性，推動醫(yī)保政策覆蓋。07未來展望：個體化免疫調(diào)節(jié)的新方向與突破未來展望：個體化免疫調(diào)節(jié)的新方向與突破隨著基礎(chǔ)研究的深入與技術(shù)的進步，個體化免疫調(diào)節(jié)方案將向“更精準、更動態(tài)、更普惠”的方向發(fā)展，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：新型免疫檢查點與靶點的發(fā)現(xiàn)與靶向除PD-1/PD-L1、CTLA-4外，LAG-3、TIM-3、TIGIT、STING等新型免疫檢查點及靶點的發(fā)現(xiàn)，為聯(lián)合治療提供了更多選擇。例如，TIGIT抑制劑（如Tiragolumab）聯(lián)合PD-1抑制劑在NSCLC中顯示出顯著療效，ORR可達31%，且T細胞炎癥基因表達高的患者獲益更明顯。腫瘤疫苗與過繼性細胞治療的個體化定制1.新抗原疫苗：通過WES預(yù)測腫瘤特異性新抗原，定制個性化mRNA疫苗或多肽疫苗，激活特異性T細胞應(yīng)答。例如，黑色素瘤新抗原疫苗聯(lián)合PD-1抑制劑的治療響應(yīng)率可達70%，顯著高于單藥免疫治療。2.過繼性細胞治療：CAR-T、TCR-T、TILs等細胞療法可特異性殺傷腫瘤細胞。實體瘤CAR-T治療的難點在于腫瘤微環(huán)境抑制，