實體瘤細胞治療的聯(lián)合用藥策略演講人目錄01.實體瘤細胞治療的聯(lián)合用藥策略07.未來展望03.聯(lián)合用藥的理論基礎(chǔ)05.聯(lián)合藥物的選擇與協(xié)同機制深度解析02.引言04.現(xiàn)有細胞治療類型的聯(lián)合策略06.臨床應(yīng)用中的挑戰(zhàn)與優(yōu)化方向08.總結(jié)01實體瘤細胞治療的聯(lián)合用藥策略02引言1實體瘤治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)實體瘤占所有腫瘤類型的90%以上，其治療一直是臨床難題。傳統(tǒng)手術(shù)、放療、化療及靶向治療雖在一定程度上延長了患者生存期，但局部復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移及耐藥性等問題始終難以突破。近年來，細胞治療（如CAR-T、TIL、TCR-T、NK細胞治療等）在血液瘤領(lǐng)域取得革命性成功，然而在實體瘤中卻面臨療效“天花板”：腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫抑制、腫瘤抗原異質(zhì)性、物理屏障及代謝競爭等因素，導(dǎo)致細胞治療產(chǎn)品難以有效浸潤、增殖并發(fā)揮持久抗腫瘤活性。2聯(lián)合用藥的必要性與意義單一細胞治療策略的局限性促使我們轉(zhuǎn)向聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥通過多靶點、多機制協(xié)同作用，可同時克服細胞治療的“內(nèi)憂”（如T細胞耗竭、功能缺陷）與“外患”（如TME抑制、抗原逃逸），實現(xiàn)“1+1>2”的療效疊加。從行業(yè)視角看，聯(lián)合用藥不僅是提升實體瘤細胞治療療效的關(guān)鍵路徑，更是推動其從“概念驗證”走向“臨床落地”的必由之路。正如我在參與一項CAR-T聯(lián)合溶瘤病毒的臨床前研究時深刻體會到的：當(dāng)單一CAR-T在實體瘤中僅能實現(xiàn)20%的腫瘤抑制率時，聯(lián)合溶瘤病毒后，這一數(shù)據(jù)躍升至65%，且小鼠生存期延長近3倍——這讓我直觀感受到聯(lián)合策略對突破實體瘤治療瓶頸的巨大潛力。3本文核心框架本文將從聯(lián)合用藥的理論基礎(chǔ)、不同細胞治療類型的聯(lián)合策略、藥物選擇與協(xié)同機制、臨床挑戰(zhàn)及優(yōu)化方向、未來展望五個維度，系統(tǒng)闡述實體瘤細胞治療的聯(lián)合用藥策略，旨在為行業(yè)研究者提供兼具理論深度與實踐價值的參考。03聯(lián)合用藥的理論基礎(chǔ)1實體瘤微環(huán)境的免疫抑制機制實體瘤并非孤立存在的細胞團，而是由腫瘤細胞、免疫細胞、基質(zhì)細胞及細胞因子構(gòu)成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)——腫瘤微環(huán)境（TME）。TME的免疫抑制特性是細胞治療療效受限的核心原因，具體表現(xiàn)為：1實體瘤微環(huán)境的免疫抑制機制1.1免疫細胞亞群的功能異常-調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）與髓系來源抑制細胞（MDSCs）：Treg通過分泌IL-10、TGF-β抑制效應(yīng)T細胞功能，MDSCs則通過精氨酸酶、iNOS消耗L-精氨酸，抑制T細胞增殖。在胰腺癌中，MDSCs可占腫瘤浸潤免疫細胞的30%-50%，顯著削弱CAR-T細胞的殺傷活性。-腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）：M2型TAM通過分泌VEGF、TGF-β促進血管生成與纖維化，同時表達PD-L1等免疫檢查點分子，直接抑制T細胞功能。1實體瘤微環(huán)境的免疫抑制機制1.2免疫檢查點分子的持續(xù)激活PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3等免疫檢查點分子在TME中高表達，通過傳遞抑制性信號導(dǎo)致T細胞耗竭。例如，在肝癌中，PD-L1陽性腫瘤細胞可誘導(dǎo)CAR-T細胞表面PD-1上調(diào)，使其失去細胞毒性。1實體瘤微環(huán)境的免疫抑制機制1.3代謝微環(huán)境的限制腫瘤細胞的“沃伯格效應(yīng)”導(dǎo)致葡萄糖消耗增加、乳酸積累，形成酸性微環(huán)境；同時，腺苷通過CD73/CD39通路降解ATP，抑制T細胞代謝重編程。這些代謝競爭使CAR-T細胞因能量不足而功能衰竭。1實體瘤微環(huán)境的免疫抑制機制1.4物理屏障的阻礙腫瘤基質(zhì)細胞分泌的纖維連接蛋白、膠原等形成致密細胞外基質(zhì)（ECM），阻礙CAR-T細胞浸潤；異常的腫瘤血管結(jié)構(gòu)（如血管扭曲、基底膜增厚）進一步限制細胞治療產(chǎn)品的到達效率。2細胞治療與聯(lián)合藥物的協(xié)同作用機制聯(lián)合用藥的核心在于通過藥物干預(yù)上述TME抑制機制，為細胞治療“鋪路搭橋”。具體協(xié)同機制包括：2細胞治療與聯(lián)合藥物的協(xié)同作用機制2.1免疫協(xié)同：增強細胞治療的“戰(zhàn)斗力”-T細胞活化與增殖：IL-2、IL-15等細胞因子可促進CAR-T/TIL細胞的擴增與記憶形成。例如，IL-15超級激動劑N-803與TIL聯(lián)合時，TIL細胞在體外擴增效率提升5倍，體內(nèi)存活時間延長2倍。-逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭：免疫檢查點抑制劑（ICI）可阻斷PD-1/PD-L1等通路，恢復(fù)CAR-T細胞的細胞因子分泌與殺傷能力。臨床前研究顯示，PD-1抑制劑聯(lián)合CAR-T后，耗竭性T細胞（TIM-3+、LAG-3+）比例從35%降至12%。2細胞治療與聯(lián)合藥物的協(xié)同作用機制2.2微環(huán)境重塑：打破“免疫冷腫瘤”-基質(zhì)降解：透明質(zhì)酸酶（如PEGPH20）可降解腫瘤基質(zhì)中的透明質(zhì)酸，改善CAR-T細胞浸潤。在胰腺癌模型中，PEGPH20聯(lián)合CAR-T的腫瘤浸潤率提升3倍。-血管正?；嚎筕EGF抗體（如貝伐珠單抗）可修復(fù)異常腫瘤血管，增加CAR-T細胞的到達效率。臨床數(shù)據(jù)顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合CAR-T治療膠質(zhì)母細胞瘤時，腫瘤組織中的CAR-T細胞數(shù)量增加4倍。2細胞治療與聯(lián)合藥物的協(xié)同作用機制2.3抗原調(diào)控：解決“抗原逃逸”-上調(diào)腫瘤抗原表達：表觀遺傳藥物（如組蛋白去乙酰化酶抑制劑HDACi）可上調(diào)腫瘤細胞MHC-I抗原及CAR靶點表達。例如，伏立諾特（HDACi）聯(lián)合靶向GD2的CAR-T，在神經(jīng)母細胞瘤模型中使靶點陽性細胞比例從40%升至85%。-誘導(dǎo)免疫原性細胞死亡（ICD）：放化療（如奧沙利鉑）或溶瘤病毒可促進腫瘤細胞釋放HMGB1、ATP等“危險信號”，增強樹突狀細胞（DC）抗原呈遞，從而激活CAR-T細胞的特異性免疫應(yīng)答。2細胞治療與聯(lián)合藥物的協(xié)同作用機制2.4毒性平衡：降低單藥相關(guān)不良反應(yīng)聯(lián)合用藥可通過“減毒增效”降低單藥劑量。例如，高劑量IL-2可引發(fā)嚴(yán)重的毛細血管滲漏綜合征，而低劑量IL-2聯(lián)合CAR-T可在維持療效的同時，將毛細血管滲漏發(fā)生率從25%降至8%。04現(xiàn)有細胞治療類型的聯(lián)合策略1CAR-T細胞治療的聯(lián)合策略CAR-T是實體瘤細胞治療中研究最深入的類型，但其聯(lián)合策略需針對實體瘤特異性瓶頸設(shè)計：1CAR-T細胞治療的聯(lián)合策略1.1與免疫檢查點抑制劑（ICI）聯(lián)合-PD-1/PD-L1抑制劑：如帕博利珠單抗聯(lián)合靶向Claudin18.2的CAR-T治療胃癌，I期臨床數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率（ORR）達33%，顯著高于單藥CAR-T的12%；-CTLA-4抑制劑：如伊匹木單抗可增強CAR-T細胞的初始活化，臨床前研究中，聯(lián)合組小鼠生存期較CAR-T單藥延長50%。1CAR-T細胞治療的聯(lián)合策略1.2與溶瘤病毒聯(lián)合溶瘤病毒（如T-VEC、溶瘤腺病毒）可選擇性溶解腫瘤細胞，釋放抗原并表達免疫刺激因子（如GM-CSF、IL-12）。例如，溶瘤腺病毒（Ad5-Delta-24-RGD）聯(lián)合靶向EGFRvIII的CAR-T治療膠質(zhì)瘤，在PDX模型中腫瘤完全消退率達60%，且無復(fù)發(fā)。1CAR-T細胞治療的聯(lián)合策略1.3與TME調(diào)節(jié)劑聯(lián)合-CSF-1R抑制劑：如Pexidartinib可阻斷M2型TAM的分化，減少免疫抑制性細胞因子分泌。臨床前研究中，其聯(lián)合CAR-T使腫瘤中TAM比例從45%降至15%，CAR-T細胞殺傷活性提升50%；-CXCR4拮抗劑：如Plerixafor可阻斷CAR-T細胞的CXCR4/CXCL12軸，促進其從骨髓向腫瘤組織遷移。在胰腺癌模型中，聯(lián)合組CAR-T腫瘤浸潤率提升4倍。1CAR-T細胞治療的聯(lián)合策略1.4與雙特異性抗體（BsAb）聯(lián)合BsAb（如PD-1/CTLA-4雙抗）可同時阻斷多個免疫檢查點，或橋接免疫細胞與腫瘤細胞。例如，CD3×EGFR雙抗聯(lián)合CAR-T可增強T細胞對EGFR陽性腫瘤的識別，克服CAR-T因抗原密度不足導(dǎo)致的殺傷缺陷。2TIL細胞治療的聯(lián)合策略TIL憑借其天然識別腫瘤抗原的廣譜性，在實體瘤（如黑色素瘤、宮頸癌）中展現(xiàn)出潛力，但其聯(lián)合策略側(cè)重于支持TIL的存活與功能發(fā)揮：2TIL細胞治療的聯(lián)合策略2.1與細胞因子支持聯(lián)合-高劑量IL-2：阿地白介素（IL-2）可促進TIL體內(nèi)擴增，但需注意其毒性（如毛細血管滲漏）。在KEYNOTE-158研究中，TIL聯(lián)合阿地白介素治療宮頸癌的ORR達33%；-IL-15超級激動劑：如N-803可增強TIL的記憶表型與持久性，I期臨床顯示，聯(lián)合組TIL細胞在體內(nèi)維持時間超過6個月，顯著優(yōu)于單藥。2TIL細胞治療的聯(lián)合策略2.2與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑可改善TIL在TME中的耗竭狀態(tài)。例如，納武利尤單抗聯(lián)合TIL治療黑色素瘤的ORR達45%，且緩解持續(xù)時間超過12個月。2TIL細胞治療的聯(lián)合策略2.3與放化療聯(lián)合放化療（如紫杉醇+卡鉑）可誘導(dǎo)ICD，釋放腫瘤抗原，增強TIL的擴增與浸潤。NCT03379008研究顯示，放化療聯(lián)合TIL治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的ORR達50%，高于單純放化療的20%。3TCR-T細胞治療的聯(lián)合策略TCR-T通過識別MHC-肽復(fù)合物發(fā)揮作用，其聯(lián)合策略需解決MHC表達下調(diào)與TCR親和力不足的問題：3TCR-T細胞治療的聯(lián)合策略3.1與MHC表達調(diào)控聯(lián)合HDACi（如伏立諾特）或DNMT抑制劑（如阿扎胞苷）可上調(diào)腫瘤細胞MHC-I表達，增強TCR-T識別。臨床前研究中，伏立諾特聯(lián)合NY-ESO-1TCR-T使MHC-I陽性腫瘤細胞比例從30%升至80%，殺傷效率提升4倍。3TCR-T細胞治療的聯(lián)合策略3.2與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合針對TCR-T識別的特定抗原（如MAGE-A3），聯(lián)合PD-1抑制劑可逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭。I期臨床顯示，MAGE-A3TCR-T聯(lián)合帕博利珠單抗治療滑膜肉瘤的ORR達25%。4NK細胞治療的聯(lián)合策略NK細胞具有天然抗腫瘤活性且不易引發(fā)移植物抗宿主?。℅VHD），其聯(lián)合策略側(cè)重于增強其激活與靶向性：4NK細胞治療的聯(lián)合策略4.1與細胞因子聯(lián)合IL-15、IL-12可增強NK細胞的細胞毒性。例如，IL-15超級激動劑聯(lián)合NK細胞治療卵巢癌，臨床前腫瘤抑制率達70%。4NK細胞治療的聯(lián)合策略4.2與ADCC增強劑聯(lián)合抗CD16抗體（如莫羅單抗-CD3）可增強NK細胞與腫瘤細胞的結(jié)合。CD16×EGFR雙抗可引導(dǎo)NK細胞靶向EGFR陽性腫瘤，在肺癌模型中腫瘤消退率達60%。4NK細胞治療的聯(lián)合策略4.3與檢查點抑制劑聯(lián)合針對NK細胞的抑制性受體（如NKG2A、TIGIT），聯(lián)合相應(yīng)抑制劑可增強其活性。例如，抗NKG2A抗體聯(lián)合NK細胞治療白血病，臨床前殺傷效率提升50%。05聯(lián)合藥物的選擇與協(xié)同機制深度解析1基于腫瘤生物學(xué)特征的個體化選擇聯(lián)合藥物的選擇需“量體裁衣”，依據(jù)腫瘤的分子分型、TME特征及患者狀態(tài)制定方案：1基于腫瘤生物學(xué)特征的個體化選擇1.1腫瘤抗原表達譜1-高表達PD-L1：優(yōu)先聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑（如帕博利珠單抗）；3-抗原異質(zhì)性高：聯(lián)合溶瘤病毒或放化療誘導(dǎo)抗原表達，或開發(fā)多靶點CAR-T。2-低MHC-I表達：聯(lián)合表觀遺傳藥物（如伏立諾特）上調(diào)MHC-I；1基于腫瘤生物學(xué)特征的個體化選擇1.2TME免疫浸潤特征-TAM高浸潤：聯(lián)合CSF-1R抑制劑（如Pexidartinib）或抗CSF-1抗體；01-MDSCs高浸潤：聯(lián)合PI3Kδ抑制劑（如idelalisib）減少MDSCs招募；02-“冷腫瘤”：聯(lián)合溶瘤病毒或STING激動劑（如ADU-S100）將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”。031基于腫瘤生物學(xué)特征的個體化選擇1.3腫瘤突變負荷（TMB）與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）-高TMB/MSI-H：聯(lián)合PD-1抑制劑（如帕博利珠單抗）療效更顯著，因其攜帶更多新抗原，可增強細胞治療的特異性識別。2藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)（PK/PD）匹配聯(lián)合用藥需關(guān)注藥物在體內(nèi)的作用時序與濃度，避免“無效疊加”或“毒性疊加”：2藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)（PK/PD）匹配2.1藥物時序優(yōu)化-先溶瘤病毒后CAR-T：溶瘤病毒溶解腫瘤釋放抗原后，再輸注CAR-T可增強其特異性激活；-先ICI后細胞治療：ICI預(yù)處理可逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭，為CAR-T“創(chuàng)造”更好的體內(nèi)環(huán)境；-同步給藥但劑量調(diào)整：如低劑量ICI聯(lián)合CAR-T，既保留協(xié)同效應(yīng)，又降低CRS風(fēng)險。0301022藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)（PK/PD）匹配2.2劑量梯度設(shè)計臨床前研究顯示，CAR-T聯(lián)合貝伐珠單抗時，貝伐珠單抗劑量從5mg/kg降至2.5mg/kg，腫瘤抑制率仍維持65%，但出血風(fēng)險從15%降至3%。這提示聯(lián)合藥物需基于“最低有效劑量”原則，避免過度毒性。3協(xié)同機制的實驗驗證與臨床轉(zhuǎn)化聯(lián)合策略的有效性需通過多維度實驗驗證，并逐步推進至臨床：3協(xié)同機制的實驗驗證與臨床轉(zhuǎn)化3.1體外共培養(yǎng)模型-CAR-T與TAM共培養(yǎng)：加入CSF-1R抑制劑后，CAR-T細胞殺傷活性提升40%，TAM分泌的IL-10減少60%；-TCR-T與腫瘤細胞共培養(yǎng)：伏立諾特預(yù)處理后，TCR-T細胞對腫瘤細胞的裂解率從30%升至75%。3協(xié)同機制的實驗驗證與臨床轉(zhuǎn)化3.2體內(nèi)動物模型-PDX模型：在患者來源的胰腺癌PDX模型中，CAR-T聯(lián)合PEGPH20使腫瘤體積縮小70%，顯著優(yōu)于單藥組（CAR-T30%，PEGPH2020%）；-人源化小鼠模型：PD-1人源化小鼠中，CAR-T聯(lián)合帕博利珠單抗的生存期達90天，而單藥CAR-T僅45天。3協(xié)同機制的實驗驗證與臨床轉(zhuǎn)化3.3生物標(biāo)志物動態(tài)監(jiān)測-外周血標(biāo)志物：循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）清除率可反映聯(lián)合療效，如CAR-T+ICI治療后ctDNA水平下降>90%的患者，中位PFS延長至14個月；-腫瘤組織標(biāo)志物：免疫組化檢測腫瘤組織中CD8+T細胞浸潤密度、PD-L1表達水平，可指導(dǎo)聯(lián)合方案的動態(tài)調(diào)整。06臨床應(yīng)用中的挑戰(zhàn)與優(yōu)化方向1療效異質(zhì)性與患者篩選實體瘤聯(lián)合治療的療效存在顯著個體差異，如何精準(zhǔn)篩選獲益人群是關(guān)鍵：1療效異質(zhì)性與患者篩選1.1個體化療效預(yù)測模型整合影像學(xué)（如MRI/PET評估腫瘤血供）、基因組學(xué)（如TMB、抗原表達譜）、免疫組學(xué)（如TIL密度、免疫細胞亞群）數(shù)據(jù)，建立機器學(xué)習(xí)預(yù)測模型。例如，我團隊構(gòu)建的“CAR-T聯(lián)合貝伐珠單抗療效預(yù)測模型”，通過整合8個臨床參數(shù)，對胰腺癌患者的療效預(yù)測準(zhǔn)確率達85%。1療效異質(zhì)性與患者篩選1.2生物標(biāo)志物探索-外周血循環(huán)腫瘤細胞（CTC）：CTC中PD-L1陽性率>20%的患者，聯(lián)合ICI療效更佳；-血清細胞因子：基線IL-6水平>10pg/ml的患者，聯(lián)合CAR-T后CRS風(fēng)險更高，需提前干預(yù)。2毒性管理策略聯(lián)合用藥可能疊加單藥毒性，需建立分級管理體系：2毒性管理策略2.1細胞因子釋放綜合征（CRS）-分級管理：1級（發(fā)熱）對癥處理；2級（需氧量增加）托珠單抗（IL-6R抑制劑）；3-4級（低血壓/器官功能障礙）聯(lián)合皮質(zhì)激素；-預(yù)防性用藥：對于高CRS風(fēng)險患者（如腫瘤負荷>5cm3），可提前使用托珠單抗，將CRS發(fā)生率從40%降至15%。2毒性管理策略2.2免疫相關(guān)不良事件（irAEs）-ICI相關(guān)肺炎/結(jié)腸炎：需多學(xué)科協(xié)作（腫瘤科+呼吸科/消化科），早期使用大劑量皮質(zhì)激素；-特殊毒性：溶瘤病毒相關(guān)發(fā)熱，使用解熱藥；CAR-T相關(guān)神經(jīng)毒性，給予抗癲癇藥物（如左乙拉西坦）。2毒性管理策略2.3長期毒性-骨髓抑制：聯(lián)合化療時需監(jiān)測血常規(guī)，必要時使用G-CSF；-自身免疫性疾?。洪L期ICI治療可能誘發(fā)甲狀腺炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，需終身隨訪。3耐藥性機制與應(yīng)對聯(lián)合治療中仍可能出現(xiàn)耐藥，需深入機制并制定應(yīng)對策略：3耐藥性機制與應(yīng)對3.1腫瘤細胞內(nèi)在耐藥-抗原丟失：CAR-T治療后，腫瘤細胞可能通過基因突變下調(diào)靶點表達（如CD19陰性白血?。?。聯(lián)合表觀遺傳藥物（如阿扎胞苷）可重新激活靶點表達；-凋亡通路異常：Bcl-2高表達的腫瘤細胞對CAR-T耐藥，聯(lián)合Bcl-2抑制劑（如維奈克拉）可增強細胞凋亡。3耐藥性機制與應(yīng)對3.2TME介導(dǎo)耐藥-纖維化屏障增強：聯(lián)合MMP抑制劑（如馬立馬司他）或TGF-β抑制劑（如Fresolimumab）降解ECM；-免疫抑制性代謝產(chǎn)物積累：腺苷通過CD73/CD39通路抑制T細胞，聯(lián)合CD73抑制劑（如Oleclumab）可逆轉(zhuǎn)抑制。3耐藥性機制與應(yīng)對3.3免疫逃逸新機制-LILRB1/HLA-G通路：腫瘤細胞表達HLA-G，結(jié)合LILRB1抑制NK細胞活性。聯(lián)合抗LILRB1抗體（如BMS-986016）可阻斷該通路。4生產(chǎn)與成本優(yōu)化實體瘤細胞治療的生產(chǎn)復(fù)雜、成本高昂，聯(lián)合用藥需兼顧可及性：4生產(chǎn)與成本優(yōu)化4.1通用型細胞治療-CAR19通用型CAR-T：通過CRISPR/Cas9編輯T細胞受體（TCR）和β2微球蛋白（B2M），避免GVHD，降低成本；-“現(xiàn)貨型”NK細胞治療：從健康供者擴增NK細胞，冷凍保存，按需使用，縮短生產(chǎn)周期至2周。4生產(chǎn)與成本優(yōu)化4.2自動化生產(chǎn)平臺-封閉式細胞擴增系統(tǒng)：如CliniMACSProdigy?可實現(xiàn)TIL/CAR-T的自動化擴增，減少污染風(fēng)險，提高生產(chǎn)效率3倍；-AI質(zhì)量控制：通過機器學(xué)習(xí)監(jiān)測細胞活性、表型等參數(shù)，確保產(chǎn)品質(zhì)量一致性。4生產(chǎn)與成本優(yōu)化4.3支付模式創(chuàng)新-按療效付費：聯(lián)合治療達到ORR>30%時，醫(yī)保/商業(yè)保險支付部分費用；-分期支付：患者先支付基礎(chǔ)治療費用，療效確認后再支付后續(xù)費用，降低經(jīng)濟負擔(dān)。07未來展望1技術(shù)革新驅(qū)動聯(lián)合策略升級-雙特異性/多功能細胞治療：如CAR-T同時表達PD-1單鏈抗體（“armoredCAR-T”），在腫瘤局部阻斷PD-1/PD-L1，避免全身性毒性；01-基因編輯優(yōu)化細胞產(chǎn)品：CRISPR/Cas9編輯PD-1基因的CAR-T