小腦浦肯野細胞再生的再生醫(yī)學策略演講人01小腦浦肯野細胞再生的再生醫(yī)學策略02引言：浦肯野細胞再生的生物學意義與臨床挑戰(zhàn)03細胞替代療法：補充功能性浦肯野細胞的核心策略04神經(jīng)調(diào)控與微環(huán)境修飾：解除浦肯野細胞再生的“枷鎖”05基因編輯與分子干預：精準調(diào)控浦肯野細胞再生的“分子開關(guān)”06生物材料與組織工程：構(gòu)建浦肯野細胞再生的“三維微環(huán)境”07臨床轉(zhuǎn)化與未來展望：從實驗室到病床的跨越目錄01小腦浦肯野細胞再生的再生醫(yī)學策略02引言：浦肯野細胞再生的生物學意義與臨床挑戰(zhàn)引言：浦肯野細胞再生的生物學意義與臨床挑戰(zhàn)小腦浦肯野細胞（Purkinjecells,PCs）作為小腦皮質(zhì)中最大的神經(jīng)元，是唯一的輸出神經(jīng)元，通過其密集的樹突分支接收來自爬行纖維和攀緣纖維的興奮性輸入，并通過軸突投射至小腦深部核團，在運動協(xié)調(diào)、學習記憶、情感調(diào)控等高級神經(jīng)功能中扮演核心角色。然而，浦肯野細胞對多種病理刺激高度敏感，在遺傳性疾?。ㄈ缂顾栊∧X共濟失調(diào)1-3型、Friedreich共濟失調(diào)）、獲得性損傷（如酒精中毒、缺血缺氧、自身免疫性腦炎）以及神經(jīng)退行性疾?。ㄈ缗两鹕?、多系統(tǒng)萎縮）中，浦肯野細胞呈進行性丟失，導致嚴重的共濟失調(diào)、平衡障礙和運動遲緩等臨床癥狀。目前，針對浦肯野細胞丟失的治療手段以對癥支持為主，如物理康復、藥物改善運動功能等，均無法實現(xiàn)神經(jīng)元再生與功能修復。因此，探索浦肯野細胞再生的再生醫(yī)學策略，不僅具有填補神經(jīng)科學理論空白的學術(shù)價值，引言：浦肯野細胞再生的生物學意義與臨床挑戰(zhàn)更有望為共濟失調(diào)類患者提供疾病修飾治療的全新希望。然而，浦肯野細胞再生面臨多重挑戰(zhàn)：其一，成年哺乳動物小腦神經(jīng)發(fā)生能力極低，內(nèi)源性神經(jīng)干細胞難以有效分化為功能性浦肯野細胞；其二，浦肯野細胞在發(fā)育過程中需經(jīng)歷復雜的時空模式調(diào)控（如轉(zhuǎn)錄因子Atoh1、Pcp2/L7的時序表達），其軸突長距離投射和樹突棘的精準形成對再生微環(huán)境要求苛刻；其三，中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性微環(huán)境（如髓鞘相關(guān)抑制因子Nogo-A、MAG的存在）以及慢性炎癥反應，進一步阻礙了神經(jīng)突起再生與突觸重建。基于此，本文將從細胞替代、微環(huán)境修飾、基因編輯、生物材料及多策略整合等維度，系統(tǒng)闡述浦肯野細胞再生的再生醫(yī)學研究進展，并探討其臨床轉(zhuǎn)化面臨的瓶頸與未來方向。03細胞替代療法：補充功能性浦肯野細胞的核心策略細胞替代療法：補充功能性浦肯野細胞的核心策略細胞替代療法旨在通過移植外源性或激活內(nèi)源性神經(jīng)細胞，替代丟失的浦肯野細胞，重建小腦環(huán)路。這一策略的關(guān)鍵在于獲取具有浦肯野細胞特征的前體細胞，并確保其在移植后能夠存活、成熟、整合并發(fā)揮功能。內(nèi)源性神經(jīng)干/祖細胞的激活與定向分化成年哺乳動物小腦內(nèi)存在少量神經(jīng)干細胞/祖細胞（NSPCs），主要分布于小腦白質(zhì)、第四腦室室管膜下區(qū)（SVZ）以及浦肯野細胞層。這些細胞在生理狀態(tài)下處于靜止狀態(tài)，但在損傷或疾病刺激下可被激活，但其分化方向以膠質(zhì)細胞為主，浦肯野細胞分化效率極低（<1%）。因此，通過調(diào)控信號通路誘導內(nèi)源性NSPCs向浦肯野細胞定向分化，成為極具潛力的再生途徑。內(nèi)源性神經(jīng)干/祖細胞的激活與定向分化轉(zhuǎn)錄因子介導的譜系重編程轉(zhuǎn)錄因子Atoh1是浦肯野細胞發(fā)育中的核心調(diào)控因子，在胚胎期小腦發(fā)育中驅(qū)動神經(jīng)前體細胞向浦肯野細胞譜系分化。研究表明，在成年小鼠小腦內(nèi)過表達Atoh1，可激活室管膜下區(qū)和浦肯野細胞層的星形膠質(zhì)細胞/神經(jīng)干細胞，誘導其分化為浦肯野細胞樣神經(jīng)元（PCNs）。例如，Liu等通過腺相關(guān)病毒（AAV）載體介導Atoh1在小腦缺血損傷模型中過表達，發(fā)現(xiàn)新分化的PCNs表達浦肯野細胞標志物Calbindin-28kD和PCP2，并形成樹突樣結(jié)構(gòu)，部分動物的運動協(xié)調(diào)能力得到改善。然而，單純Atoh1誘導分化的PCNs往往存在成熟度不足、軸突投射異常等問題，需聯(lián)合其他轉(zhuǎn)錄因子（如Pcp2/L7、NeuroD1）優(yōu)化分化效率。內(nèi)源性神經(jīng)干/祖細胞的激活與定向分化生長因子與小分子調(diào)控多種生長因子可通過激活下游信號通路促進浦肯野細胞分化。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）不僅能促進浦肯野細胞存活，還能誘導神經(jīng)干細胞向浦肯野細胞譜系分化；表皮生長因子（EGF）和成纖維細胞生長因子2（FGF2）則可擴增神經(jīng)干細胞池，為后續(xù)分化提供細胞來源。此外，小分子化合物如CHIR99021（Wnt通路激動劑）、SB431542（TGF-β通路抑制劑）可模擬胚胎發(fā)育信號微環(huán)境，顯著提高Atoh1介導的浦肯野細胞分化效率。例如，Chen等構(gòu)建了“小分子雞尾酒”組合（CHIR99021+SB431542+BDNF），將小鼠胚胎干細胞來源的神經(jīng)干細胞分化為浦肯野細胞樣細胞，其表達標志物的陽性率從單一Atoh1誘導的20%提升至65%，且細胞形態(tài)更接近成熟浦肯野細胞。內(nèi)源性神經(jīng)干/祖細胞的激活與定向分化內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的時空特異性調(diào)控室管膜下區(qū)的神經(jīng)干細胞具有向小腦遷移的潛能，但其在成年后的遷移能力有限。通過調(diào)控趨化因子（如SDF-1/CXCR4軸）或細胞外基質(zhì)成分（如層粘連蛋白），可引導神經(jīng)干細胞向浦肯野細胞層定向遷移。例如，Zhang等發(fā)現(xiàn)，過表達SDF-1可促進室管膜下區(qū)神經(jīng)干細胞向小腦皮質(zhì)遷移，并在Atoh1誘導下分化為浦肯野細胞；同時，結(jié)合水凝膠載體模擬細胞外基質(zhì)，可進一步提高細胞遷移效率與存活率。外源性細胞移植：供體細胞的選擇與優(yōu)化外源性細胞移植通過將體外分化的浦肯野細胞前體細胞移植到小腦損傷區(qū)域，直接補充丟失的神經(jīng)元。其優(yōu)勢在于細胞來源明確、分化可控，且可避免內(nèi)源性神經(jīng)干細胞數(shù)量不足的局限。1.胚胎干細胞與誘導多能干細胞（iPSCs）來源的浦肯野細胞前體胚胎干細胞（ESCs）和iPSCs具有無限增殖和多向分化潛能，是浦肯野細胞前體的理想來源。目前，通過定向分化技術(shù)，已能將ESCs/iPSCs分化為表達Calbindin、PCP2、GAD67等浦肯野細胞標志物的細胞群。例如，Maroof等通過三階段分化法（擬胚體形成→神經(jīng)誘導→浦肯野細胞分化），將人ESCs分化為浦肯野細胞樣前體細胞，移植到共濟失調(diào)模型小鼠小腦后，細胞存活率達40%，并形成樹突-軸突結(jié)構(gòu)，部分整合到小腦環(huán)路中。iPSCs的優(yōu)勢在于可自體來源，避免免疫排斥，例如，Sakurai等利用患者自身皮膚來源的iPSCs分化為浦肯野細胞前體，移植后未引發(fā)明顯免疫反應，且改善了運動功能。外源性細胞移植：供體細胞的選擇與優(yōu)化神經(jīng)祖細胞與永生化浦肯野細胞系針對干細胞分化周期長、成本高的問題，神經(jīng)祖細胞（NPCs）或永生化浦肯野細胞系可作為替代供體。例如，小鼠-derived的C17.2神經(jīng)祖細胞在移植后可分化為浦肯野細胞樣神經(jīng)元，但其成熟度與功能整合能力有限；永化的浦肯野細胞系（如PC12細胞）雖可大量擴增，但存在致瘤風險，需通過基因編輯技術(shù)（如敲入端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶hTERT）實現(xiàn)“可控制永生化”。外源性細胞移植：供體細胞的選擇與優(yōu)化移植策略的優(yōu)化移植細胞的存活率與功能整合高度依賴于移植途徑、細胞載體及移植時機。立體定向注射是目前最常用的移植方法，可將細胞精準遞送至小腦皮質(zhì)浦肯野細胞層；結(jié)合水凝膠（如Matrigel、透明質(zhì)酸水凝膠）包裹細胞，可提供三維生長支架，減少細胞流失與機械損傷。移植時機方面，在急性損傷期（如缺血后7天）移植，可利用炎癥反應的“雙刃劍”效應——早期炎癥因子（如IL-6）可促進細胞存活，而慢性炎癥（如TNF-α過度表達）則抑制再生，因此需平衡移植時機與免疫調(diào)控。04神經(jīng)調(diào)控與微環(huán)境修飾：解除浦肯野細胞再生的“枷鎖”神經(jīng)調(diào)控與微環(huán)境修飾：解除浦肯野細胞再生的“枷鎖”浦肯野細胞再生不僅需要種子細胞，還需解除抑制性微環(huán)境的限制，促進突起生長與突觸重建。神經(jīng)調(diào)控與微環(huán)境修飾策略通過靶向抑制性信號通路、調(diào)節(jié)炎癥反應、改善神經(jīng)營養(yǎng)支持，為再生創(chuàng)造有利條件。抑制性信號通路的阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，髓鞘相關(guān)抑制因子（如Nogo-A、MAG、OMgp）與神經(jīng)元表面的Nogo受體（NgR1/P75/Troy復合物）結(jié)合，激活RhoA/ROCK信號通路，導致生長錐塌陷和神經(jīng)突起再生受阻。針對這一通路，已有多種干預策略：抑制性信號通路的阻斷Nogo-A抗體與NgR拮抗劑實驗證明，抗Nogo-A抗體（如IN-1）可促進脊髓損傷后皮質(zhì)脊髓軸突再生，在小腦損傷模型中，抗Nogo-A抗體能顯著提高移植浦肯野細胞的樹突分支復雜性和軸突投射距離。NgR拮抗劑（如NEP1-40）通過阻斷NgR與抑制因子的結(jié)合，解除RhoA/ROCK通路的激活，從而促進神經(jīng)突起生長。例如，Zhao等將NEP1-40與浦肯野細胞前體聯(lián)合移植，發(fā)現(xiàn)細胞存活率提高30%，樹突棘密度較單純移植組增加2倍。抑制性信號通路的阻斷RhoA/ROCK通路抑制劑ROCK抑制劑Y-27632是應用最廣泛的再生促進劑，可通過抑制ROCK活性，減少肌球蛋白輕鏈（MLC）磷酸化，穩(wěn)定細胞骨架，促進生長錐延伸。在小腦浦肯野細胞損傷模型中，Y-27632局部給藥可顯著內(nèi)源性激活的神經(jīng)干細胞分化為浦肯野細胞的軸突長度，且與BDNF聯(lián)用時具有協(xié)同作用。炎癥微環(huán)境的雙向調(diào)控小腦損傷后，小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞被激活，一方面釋放促炎因子（如TNF-α、IL-1β、NO）加劇神經(jīng)元損傷，另一方面釋放抗炎因子（如IL-10、TGF-β）和神經(jīng)營養(yǎng)因子（如BDNF）促進修復。因此，調(diào)控炎癥反應的“時空平衡”是再生關(guān)鍵。炎癥微環(huán)境的雙向調(diào)控小膠質(zhì)細胞的極化調(diào)控小膠質(zhì)細胞可極化為M1型（促炎）和M2型（抗炎/修復），M1型在損傷早期清除壞死組織，但長期存在則抑制再生；M2型通過分泌IL-10、TGF-β促進組織修復。通過激活PPAR-γ（如羅格列酮）或抑制NF-κB（如PDTC）信號通路，可誘導小膠質(zhì)細胞向M2型極化。例如，Li等發(fā)現(xiàn)，羅格列酮處理的小腦缺血模型小鼠，小膠質(zhì)細胞M2型標記物Arg1+細胞比例顯著升高，浦肯野細胞丟失減少40%，且運動功能改善。炎癥微環(huán)境的雙向調(diào)控星形膠質(zhì)細胞的反應性調(diào)控反應性星形膠質(zhì)細胞形成膠質(zhì)瘢痕，一方面物理阻擋神經(jīng)突起再生，另一方面分泌抑制性因子（如硫酸軟骨素蛋白多糖，CSPGs）。通過抑制GFAP表達或降解CSPGs（如注射軟骨素酶ABC），可降低膠質(zhì)瘢痕的屏障作用。例如，Cartwright等在浦肯野細胞損傷模型中聯(lián)合使用軟骨素酶ABC和抗Nogo-A抗體，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)突起穿越膠質(zhì)瘢痕的能力提高60%，且突觸蛋白PSD-95表達顯著增加。神經(jīng)營養(yǎng)因子與細胞外基質(zhì)修飾神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF、GDNF、NT-3等）是浦肯野細胞存活與突起生長的重要調(diào)控因子，但其半衰期短、局部濃度低，需通過遞送系統(tǒng)實現(xiàn)持續(xù)釋放。神經(jīng)營養(yǎng)因子與細胞外基質(zhì)修飾神經(jīng)營養(yǎng)因子的緩釋系統(tǒng)微球、納米顆粒和水凝膠是常用的神經(jīng)營養(yǎng)因子遞送載體。例如，PLGA微球包裹BDNF可實現(xiàn)局部緩釋（2-4周），移植到小腦后，浦肯野細胞存活率較單純BDNF注射提高2倍；透明質(zhì)酸水凝膠負載BDNF和GDNF，不僅可維持因子濃度，還可模擬細胞外基質(zhì)，促進細胞粘附與突起生長。神經(jīng)營養(yǎng)因子與細胞外基質(zhì)修飾細胞外基質(zhì)的仿生修飾細胞外基質(zhì)（ECM）通過整合素受體調(diào)控神經(jīng)元粘附、遷移與分化。通過修飾ECM成分（如增加層粘連蛋白、纖連蛋白表達，減少CSPGs沉積），可構(gòu)建“允許性”微環(huán)境。例如，Iijima等構(gòu)建了含有l(wèi)aminin-111的多肽水凝膠，移植后浦肯野細胞前體的樹突分支數(shù)量增加3倍，且突觸素synaptophysin表達水平顯著升高。05基因編輯與分子干預：精準調(diào)控浦肯野細胞再生的“分子開關(guān)”基因編輯與分子干預：精準調(diào)控浦肯野細胞再生的“分子開關(guān)”基因編輯技術(shù)（如CRISPR/Cas9）和小分子干預可精準調(diào)控浦肯野細胞再生相關(guān)基因的表達，糾正遺傳缺陷，優(yōu)化分化與再生效率?；蚓庉嫾m正遺傳缺陷遺傳性共濟失調(diào)（如脊髓小腦共濟失調(diào)1型，SCA1）是由ATXN1基因CAG重復擴增突變導致的浦肯野細胞變性。CRISPR/Cas9技術(shù)可靶向突變基因，通過敲低突變ATXN1表達或修復突變序列，延緩疾病進展。例如，Keiser等通過AAV載體遞送CRISPR/Cas9系統(tǒng)，特異性切割SCA1模型小鼠中的突變ATXN1基因，發(fā)現(xiàn)浦肯野細胞丟失減少70%，運動功能顯著改善；此外，堿基編輯器（BaseEditor）可精確糾正點突變（如Friedreich共濟失調(diào)的GAA重復擴增），為遺傳性共濟失調(diào)的基因治療提供新思路。表觀遺傳調(diào)控優(yōu)化分化效率表觀遺傳修飾（DNA甲基化、組蛋白乙酰化、非編碼RNA調(diào)控）在浦肯野細胞發(fā)育與再生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。例如，組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑（如伏立諾他）可開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，促進Atoh1等分化相關(guān)基因的表達；DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）抑制劑（如5-aza-CdR）可降低分化抑制基因的甲基化水平，提高神經(jīng)干細胞向浦肯野細胞的分化效率。非編碼RNA方面，miR-124可促進神經(jīng)干細胞向神經(jīng)元分化，而lncRNAMalat1可通過海綿作用吸附miR-124，其敲低可增強浦肯野細胞分化。信號通路的協(xié)同調(diào)控浦肯野細胞再生涉及多條信號通路的交叉調(diào)控，如Shh、Wnt、Notch通路。Shh信號在胚胎期小腦發(fā)育中促進浦肯野細胞前體增殖，成年后激活可內(nèi)源性神經(jīng)干細胞；Wnt信號通過β-catenin通路調(diào)控Atoh1表達；Notch信號則維持神經(jīng)干細胞未分化狀態(tài)，抑制其向神經(jīng)元分化。通過通路激動劑（如Shh激動劑SAG）或抑制劑（如Notch抑制劑DAPT）的協(xié)同干預，可優(yōu)化分化時序與效率。例如，Wang等發(fā)現(xiàn)，Shh激動劑與Wnt激動劑（CHIR99021）聯(lián)合應用，可使小鼠iPSCs來源的浦肯野細胞分化效率提升至80%，且細胞成熟度接近胚胎期浦肯野細胞。06生物材料與組織工程：構(gòu)建浦肯野細胞再生的“三維微環(huán)境”生物材料與組織工程：構(gòu)建浦肯野細胞再生的“三維微環(huán)境”生物材料與組織工程通過構(gòu)建具有生物活性的三維支架，模擬小腦微環(huán)境，為浦肯野細胞再生提供物理支撐與生物信號，實現(xiàn)“細胞-材料-信號”的協(xié)同調(diào)控。生物支架材料的選擇與功能化生物支架材料需具備良好的生物相容性、可降解性、合適的力學性能（模擬小腦組織的柔軟度，彈性模量約0.5-2kPa）以及多孔結(jié)構(gòu)（利于細胞遷移與營養(yǎng)交換）。常用材料包括：生物支架材料的選擇與功能化天然高分子材料膠原蛋白、纖維蛋白、透明質(zhì)酸、海藻酸鈉等天然材料具有良好的細胞粘附性，但力學強度較低。例如，膠原蛋白/透明質(zhì)酸復合水凝膠可模擬浦肯野細胞外基質(zhì)的成分，促進細胞粘附與突起生長；纖維蛋白凝膠可負載細胞生長因子，實現(xiàn)緩釋。生物支架材料的選擇與功能化合成高分子材料PLGA、PCL、PEG等合成材料具有可控的力學性能與降解速率，但細胞相容性較差。通過表面修飾（如接肽RGD序列）或與天然材料復合，可改善其生物活性。例如，PEG-PLGA嵌段共聚物水凝膠通過RGD修飾后，浦肯野細胞前體的存活率從50%提升至85%。生物支架材料的選擇與功能化導電材料浦肯野細胞電活動活躍，導電材料（如PEDOT:PSS、石墨烯、碳納米管）可模擬電傳導微環(huán)境，促進突觸形成與功能整合。例如，石墨烯/明膠復合支架可增強浦肯野細胞的動作電位發(fā)放頻率，移植后更易整合到小腦環(huán)路中。小腦類器官的構(gòu)建與移植小腦類器官是體外模擬小腦發(fā)育與功能的3D結(jié)構(gòu)，由iPSCs/ESCs分化而來，包含浦肯野細胞、顆粒細胞、星形膠質(zhì)細胞等多種細胞類型，以及類似小腦皮層的層狀結(jié)構(gòu)。其優(yōu)勢在于：1.模擬發(fā)育微環(huán)境：類器官中的細胞間相互作用可促進浦肯野細胞成熟與軸突投射，例如，類器官中的顆粒細胞可分泌Shh信號，促進浦肯野細胞分化。2.疾病建模與藥物篩選：患者來源的小腦類器官可recapitulate疾病表型，用于篩選促進浦肯野細胞再生的藥物。3.組織工程移植：將小腦類器官移植到小腦損傷區(qū)域，可形成“功能性組織塊”，重建局部環(huán)路。例如，Muguruma等構(gòu)建的小腦類器官移植到新生小鼠小腦后，浦肯野細胞軸突可投射至小腦深部核團，并形成功能性突觸連接。3D生物打印技術(shù)的應用3D生物打印技術(shù)可精確構(gòu)建具有復雜結(jié)構(gòu)的小腦組織支架，通過“生物墨水”（細胞+水凝膠）的層層堆積，模擬浦肯野細胞的spatial排列。例如，利用膠原蛋白/海藻酸鈉生物墨水打印含有浦肯野細胞前體的3D支架，可控制細胞的分布密度與生長方向，促進樹突網(wǎng)絡(luò)的形成；結(jié)合導電生物墨水（如PEDOT:PSS/明膠），可打印具有電傳導功能的小腦組織模型，用于研究浦肯野細胞的電活動與環(huán)路整合。07臨床轉(zhuǎn)化與未來展望：從實驗室到病床的跨越臨床轉(zhuǎn)化與未來展望：從實驗室到病床的跨越盡管浦肯野細胞再生的再生醫(yī)學策略在基礎(chǔ)研究中取得顯著進展，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：細胞來源的安全性（如致瘤性、免疫排斥）、移植效率的提升（細胞存活率、功能整合）、長期療效的驗證以及倫理法規(guī)的完善。臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵瓶頸1.細胞安全性與質(zhì)量控制：iPSCs來源的細胞存在致瘤風險（如殘留未分化干細胞），需通過流式分選、磁珠分選等技術(shù)純化浦肯野細胞前體；同時，建立標準化的細胞生產(chǎn)與質(zhì)控體系（如GMP級培養(yǎng)）是臨床應用的前提。3.疾病模型的差異：動物模型（如小鼠、大鼠）與人類小腦在解剖結(jié)構(gòu)、發(fā)育時序、疾病進展上存在差異，需在非人靈長類模型中驗證療效，并探索適用于人類的大動物模型。2.移植效率與功能整合：移植后細胞存活率通常不足20%，且僅少數(shù)細胞能整合到小腦環(huán)路并發(fā)揮功能。需通過聯(lián)合生物材料、神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)控微環(huán)境，提高移植效率；通過電刺激、康復訓練等促進突觸功能重建。4.倫理與監(jiān)管：胚胎干細胞的使用涉及倫理爭議，iPSCs雖可規(guī)避這一問題，但仍需嚴格遵循干細胞研究倫理指南；同時，需建立針對再生醫(yī)學產(chǎn)品的監(jiān)管框架，確保臨床試驗的安全性。未來發(fā)展方向1.多策略聯(lián)合應用：單一策略難以滿足浦肯野細胞再生的復雜需求，未來需探索“細胞移植+基因編輯+生物材料+神經(jīng)調(diào)控”的聯(lián)合模式。例如，將CRISPR/Cas9編輯的iPSCs來源浦肯野細胞前體，搭載神經(jīng)營養(yǎng)因子緩釋水凝膠，并聯(lián)合抗Nogo-A抗體治療，實現(xiàn)“細胞-基因-材料-信號”的