臨床血液病理案例深入分析一、引言血液系統(tǒng)疾病的病理診斷是指導臨床診療的核心環(huán)節(jié)，尤其是慢性淋巴細胞白血?。–LL）等惰性淋巴瘤的“轉化”現象，往往伴隨疾病生物學行為的驟變，對患者預后產生顯著影響。Richter轉化（Richter’stransformation，RT）作為CLL最具侵襲性的并發(fā)癥之一，其病理機制復雜、診療難度高，深入剖析典型案例對提升臨床-病理協作水平具有重要意義。本文以1例CLL伴Richter轉化的臨床病理資料為基礎，從臨床表型、病理特征、診斷邏輯到治療預后展開系統(tǒng)分析，為相關診療實踐提供參考。二、臨床案例概況患者基本信息：男性，65歲，既往確診CLL（Binet分期A期）5年，長期接受“觀察等待”策略，近3月出現乏力加重、體重下降（6月內減重8kg），并伴隨頸部、縱隔淋巴結進行性腫大（最大直徑由1.5cm增至4.0cm），間斷低熱（體溫37.8-38.5℃）。實驗室檢查：血常規(guī)示白細胞計數18.2×10?/L（淋巴細胞占比65%，但鏡下可見約20%大細胞），血紅蛋白102g/L，血小板125×10?/L；乳酸脫氫酶（LDH）520U/L（參考值____U/L），β?-微球蛋白4.8mg/L（參考值＜3.5mg/L）。外周血涂片可見小淋巴細胞與大淋巴細胞（核仁明顯、胞質豐富）混合存在。影像學檢查：胸部CT示縱隔多發(fā)淋巴結腫大（短徑2-4cm），腹部超聲提示腹腔淋巴結腫大（最大短徑3.5cm），脾臟肋下2cm。三、病理特征分析（一）原發(fā)病理（CLL階段）回顧患者初診CLL時，骨髓活檢示小淋巴細胞彌漫性浸潤，細胞形態(tài)單一：核圓形、染色質濃集呈“椒鹽樣”，胞質稀少；免疫組化（IHC）表型為CD5?、CD19?、CD23?、CD43?，表面免疫球蛋白（sIg）弱表達（κ型），Ki-67增殖指數約5%；熒光原位雜交（FISH）未檢出17p-、11q-，IGHV基因測序提示為未突變型（與不良預后相關）。（二）轉化后病理（Richter轉化）特征1.形態(tài)學表現：頸部淋巴結活檢標本鏡下見原有小淋巴細胞背景中，出現大細胞彌漫性增生（占比約70%），大細胞形態(tài)以中心母細胞樣為主：核大、圓形或卵圓形，核仁明顯（1-3個），胞質嗜堿性，核分裂象易見（約15/10HPF）。小淋巴細胞與大細胞間無明顯過渡，呈“雙相”結構。2.免疫表型特征：免疫組化顯示大細胞表達CD20（強+）、CD79a?、CD10?、BCL6?、MUM1?，同時保留CD5?（與CLL表型重疊），Ki-67增殖指數驟升至80%；EBER原位雜交（EBV編碼RNA）陰性，排除EBV相關轉化。3.分子病理改變：二代測序（NGS）檢測發(fā)現，轉化后標本中TP53基因出現新發(fā)錯義突變（p.R248Q），同時MYC基因拷貝數增加（FISH示MYC/CEP8比值=3.2），而原CLL階段的IGHV未突變狀態(tài)持續(xù)存在。四、診斷思路與鑒別要點（一）診斷線索整合1.臨床線索：CLL病史基礎上，短期內出現淋巴結快速增大、LDH顯著升高、全身癥狀（發(fā)熱、消瘦），提示疾病生物學行為轉化。2.形態(tài)學線索：小淋巴細胞背景中出現大細胞（體積＞小淋巴細胞的2倍）彌漫浸潤，核仁明顯、核分裂活躍。3.免疫-分子線索：大細胞保留CLL相關標記（CD5?）但CD20強表達，伴隨高增殖指數（Ki-67＞50%）及TP53突變、MYC擴增等遺傳學異常。（二）鑒別診斷1.CLL的進行性轉化（PLL）：外周血出現＞55%的幼淋巴細胞（中等大小、核仁明顯），但淋巴結病理多為小淋巴細胞與幼淋巴細胞混合增生，無大細胞（中心母細胞樣）的彌漫浸潤；免疫表型CD23通常陰性或弱表達，與本例CD23?（轉化后大細胞）但CD5?、CD20強+的表型不同。2.繼發(fā)性彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）：無CLL病史，或CLL病史極短（＜1年）；免疫表型通常無CD5?，且分子遺傳學無CLL相關突變（如IGHV未突變、del(13q)等）的延續(xù)性。本例因存在5年CLL病史、CD5?表型及IGHV未突變的延續(xù)，支持“轉化”而非“新發(fā)”DLBCL。3.霍奇金淋巴瘤轉化：鏡下可見典型R-S細胞，免疫表型CD30?、CD15?，而本例大細胞為CD30?、CD15?，且形態(tài)學不符合R-S細胞特征，可排除。五、治療策略與預后評估（一）治療方案選擇結合病理診斷（CLL伴DLBCL型Richter轉化）及分子特征（TP53突變、MYC擴增），采用多學科協作（MDT）制定方案：一線治療：R-CHOP方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松）聯合伊布替尼（BTK抑制劑），旨在同時靶向CLL殘留細胞與轉化的DLBCL細胞。后續(xù)策略：若一線治療后殘留病灶＞5cm或出現進展，考慮橋接CAR-T細胞治療（如CD19CAR-T），或異基因造血干細胞移植（需評估患者體能狀態(tài)）。（二）預后相關因素本例患者預后不良因素包括：IGHV未突變（CLL階段即存在）、TP53突變（轉化后新發(fā)）、MYC擴增及轉化時LDH顯著升高。Richter轉化的總體中位生存期約12-24個月，但近年隨著BTK抑制劑、CAR-T等新藥應用，部分患者生存期可延長至3-5年。六、總結與臨床啟示1.病理診斷的核心價值：血液病理需結合形態(tài)學（小細胞背景+大細胞浸潤）、免疫表型（CD5?/CD20強+的重疊表達）、分子遺傳學（TP53/MYC異常+IGHV狀態(tài)延續(xù)），才能精準識別Richter轉化，避免誤診為CLL進展或新發(fā)淋巴瘤。2.臨床-病理的動態(tài)協作：當CLL患者出現“惰性→侵襲性”臨床表型驟變（如淋巴結速增、LDH升高、全身癥狀），需立即啟動病理活檢，結合分子檢測明確轉化類型，為治療決策提供依據。3.治療策略的個體化：針對Richter轉化的異質性（如DLBCL型、霍奇金型等），需根據病理亞型、分子特征（TP53、MYC、IGHV等）選擇化療聯合靶向、CAR-T或移植，同時關注患者體能狀態(tài)與合并癥。參考文獻（示例，可根據實際需求補充）：[1]CampoE,SwerdlowSH,HarrisNL,etal.*WHOClassificationofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues*(5thEdition)[M].Lyon:IARCPress,2022.[2]GhiaP,RawstronAC,HallekM,etal.Chroniclymphocyticleukemia[J].*NatRevDisPrimers*,2020,6(1):62.[3]Woy