膽道微生態(tài)與膽總管結(jié)石相關(guān)性研究進(jìn)展2026膽結(jié)石是一種常見的膽道疾病，可發(fā)生在膽囊活方式和飲食習(xí)慣的改變，其發(fā)病率逐漸上升。膽結(jié)石的患病率為10%~15%,其中膽總管結(jié)石占膽結(jié)石的10%～20%。根據(jù)結(jié)石形成的位置不一、膽道微生物定植的途徑作用、膽鹽的抑菌作用及免疫系統(tǒng)的存在。進(jìn)步，研究者發(fā)現(xiàn)膽汁中存在獨(dú)特的微生物群。目有以下兩個(gè)來(lái)源：一是十二指腸中的腸道微膽道和十二指腸微生物組成的相似性支持十二指腸微生物逆物組成與十二指腸液中微生物組成的相似度高于與胃液或唾液微生物的相似度。這與Han等的研究結(jié)果相似。在Han等的研究中，Spearman相關(guān)分析顯示，10例膽總管結(jié)石患者膽道微生物群與十二指腸微生物群早在1991年，Sung等就通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了細(xì)菌可經(jīng)門靜脈循環(huán)進(jìn)入膽道。膽道內(nèi)壓力增加會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞之間緊密膽道中存在一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的微生物群落，然而存在特定的差異。以往研究表明厚壁菌門(Firmicutes)、擬桿菌門 (Proteobacteria)和梭桿菌門(Fusobacteria)在膽道微生物中占主導(dǎo)地位。健康人群有著穩(wěn)定的膽道核心微生物組成，但差異。Molinero等分析了26例肝臟捐獻(xiàn)者的膽道微生物群，并與膽石癥(Prevotellaceae)、紫單胞菌科(Porphyromonadaceae)和韋榮氏菌膽總管結(jié)石患者膽汁微生物多樣性下降。Lee等通過(guò)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng) (polymerasechainreaction,PCR)擴(kuò)增細(xì)菌16SrRNA基因V3~V4區(qū)，對(duì)17例膽總管結(jié)石患者和8例非膽總管結(jié)石患者膽道微生物組進(jìn)患者膽汁中的微生物多樣性下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。線性判別分析表明膽總管結(jié)石患者的膽汁微生物群落中腸球菌科 (Enterococcaceae)和腸球菌屬(Enterococcus)的豐度較高。通過(guò)和甲酸鹽。這說(shuō)明膽總管結(jié)石患者膽汁中乙在差異。原發(fā)性膽總管結(jié)石患者膽汁中微生物的結(jié)石患者明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015);同時(shí)丙酸桿菌科 菌屬在膽囊結(jié)石患者與膽總管結(jié)石患者膽道微生態(tài)中存在差異。Cai等研 (Escherichia-Shigella)和克雷伯菌屬(Klebsiella)豐度高，而膽囊結(jié)石患者膽汁中乳桿菌屬(Lactobacillus)、奈瑟菌屬(Neisseria)和羅優(yōu)勢(shì)微生物群的改變與膽總管結(jié)石反復(fù)發(fā)生有關(guān)。Ye等通過(guò)對(duì)27例復(fù)發(fā)膽總管結(jié)石患者和19例無(wú)結(jié)石患者的膽汁微生物進(jìn)行分析，在門水平上，復(fù)發(fā)膽總管結(jié)石患者膽汁中變形菌門相對(duì)豐度升高(86.72%vs.64.92%,P=0.037),擬桿菌門(3.16%vs.8.53%,P=0.001)和放線菌門(0.29%Vs.6.74%,P=0.001)相對(duì)豐度降低。在屬水平上，原發(fā)和復(fù)發(fā)膽總管致病菌，其豐度升高可以增加患病的風(fēng)險(xiǎn)。培伯菌和兩種細(xì)菌皆有的患者膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的概率分別為細(xì)菌培養(yǎng)陰性的患者的5.16倍、6.06倍和5.61倍。膽汁中缺乏乳桿菌與膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。Li等對(duì)43例行結(jié)石清除治療的患者術(shù)后隨訪1年，有4例患者出現(xiàn)膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)患者膽道微生物中梭桿菌屬(Fusobacterium)和奈瑟菌屬相對(duì)豐度高于病情穩(wěn)定患者[(56.61%±14.81%)vs.(3.47%±1.10%),(8.95%±3.42%)vs.(0.69%±0.32%),均P<0.05],而乳桿菌屬的相對(duì)豐度則低于病情穩(wěn)定患者[(1.48%±1.28%)vs.(25.04%±4.76%),P<0.05]。1.內(nèi)鏡十二指腸乳頭括約肌切開術(shù)(endoscopicsphi手術(shù)史：EST可以對(duì)Oddi括約肌造成損害，導(dǎo)致十二指腸內(nèi)容物反流，腸道微生物進(jìn)入膽管，從而改變膽管的微環(huán)境，最終可cholangiopancreatography,ERCP)可以使口腔微生物轉(zhuǎn)移至膽道中。有研究顯示在有EST手術(shù)史的11個(gè)(55%)膽汁樣本中均檢測(cè)到唯一增在33%的患者咽喉和膽汁樣本中發(fā)現(xiàn)了相同的微生物種類，這表明在內(nèi)鏡十二指腸憩室與膽總管結(jié)石存在相關(guān)性。十的特征得以保留。Shen等通過(guò)16SRNA測(cè)序技術(shù)對(duì)使用過(guò)抗生素治療有EST病史且接受了抗生素治療的患者膽道微生物中，7個(gè)菌屬與EST菌屬(Citrobacter)的豐度降低(P<0.05),與沒有接受過(guò)抗生素治療且有EST病史的患者不一致。不同的飲食結(jié)構(gòu)會(huì)對(duì)不同微生物種群產(chǎn)生影響。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)(64.3%)膽石癥患者在日常飲食中缺乏豆類、乳制品、膽汁是肝細(xì)胞產(chǎn)生的復(fù)雜分泌物，通過(guò)膽管上入膽囊濃縮儲(chǔ)存或直接輸送到腸腔。膽汁具有抗的表面性質(zhì)和代謝水平。此外，膽汁還可以通過(guò)氧化應(yīng)激造成細(xì)菌DNA細(xì)菌黏液具有促進(jìn)細(xì)菌黏附和保護(hù)細(xì)菌生物抗體、吞噬作用、抗生素和表面活性劑的影響致死濃度的膽汁。有研究發(fā)現(xiàn)，膽汁中大腸埃原發(fā)性膽總管結(jié)石多為膽紅素結(jié)石，是由膽紅素鈣、棕櫚酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽和硬脂酸鹽組成的。而繼發(fā)性膽總管結(jié)糖醛酸，游離膽紅素的羧基與膽汁中的鈣結(jié)合形成膽紅素鈣。許多細(xì)菌，脂多糖是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的組成成分，進(jìn)結(jié)石形成。研究發(fā)現(xiàn)，色素結(jié)石的膽囊上皮中黏蛋白3、黏蛋白5AC、黏蛋白5B和黏蛋白6高表達(dá)。此外，膽結(jié)石患者膽管樣本中黏蛋白5AC的染色陽(yáng)性率約為90%,高于正常膽管樣本，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。感染部位，分泌一種具有抗菌活性的彈性蛋可以誘導(dǎo)活性氧生成，上調(diào)黏蛋白5AC基因的表達(dá)。石形成。膽管內(nèi)脂多糖濃度升高與膽總管結(jié)促進(jìn)腫瘤壞死因子-a(tumor色素結(jié)石中含有大量的棕櫚酸鈣。細(xì)菌可以產(chǎn)生磷脂酶，其中磷脂可以水解卵磷脂的第1位酯酰鍵，釋放出棕櫚酸，然后與離子化的鈣結(jié)合形成棕櫚酸鈣。磷脂酶A2則能夠水解第2位酯酰鍵，產(chǎn)生溶血卵磷脂和游離脂肪酸。與卵磷脂相比，溶血卵磷脂溶解5.中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophilextracellulartrap,NET):活化的中性粒細(xì)胞會(huì)釋放NET,以應(yīng)對(duì)各種刺激。NET的成分是非特異胞外陷阱和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的形成，以及免疫細(xì)胞肽基精氨酸脫亞胺酶4(peptidylargininedeiminase4,PADI4)在中性粒細(xì)胞中表達(dá)，是一種NET過(guò)程中的關(guān)鍵酶。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，缺乏細(xì)菌引起的慢性感染可能促進(jìn)膽結(jié)石的形成六、微生物群調(diào)節(jié)與膽總管結(jié)石預(yù)防可以通過(guò)降低肝臟中3-羥基-3-甲戊二酸單酰輔酶A還原酶的表達(dá)來(lái)降低膽固醇，還可以抑制黏蛋白5AC和黏蛋白5B的表達(dá)，發(fā)酵乳桿菌MF27receptor,FXR)來(lái)調(diào)控膽汁酸的代謝，從而降低膽結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這黃芪多糖是中藥黃芪的主要活性成分，具有抗炎物群和免疫等作用。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)抗氧化、抗炎及抗病毒等作用。有研