復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并未分化結(jié)締組織病的診治2026未分化結(jié)締組織病(undifferentiatedconnectivetissuedisease,UCTD)是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其特征是具有系統(tǒng)性自身免疫病標(biāo)準(zhǔn)[1-2]。UCTD會(huì)增加復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrentspontaneousobortion,RSA)等不良妊娠事件風(fēng)險(xiǎn)，而且妊娠也可能誘導(dǎo)UCTD疾病活動(dòng)和進(jìn)展[2-7]。UCTD的診斷、評(píng)估和治療缺乏共識(shí)和指南，為RSA合并UCTD患者的臨床管理帶來(lái)了挑戰(zhàn)。因此，本文將圍繞UCTD1UCTD的診斷和評(píng)估[1],識(shí)別疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)一直是研究重點(diǎn)[8-9]。當(dāng)滿足以下全部標(biāo)準(zhǔn)disease,CTD)的體征或癥狀，但不符合特定CTD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)2次獨(dú)立檢測(cè)抗核抗體(antinuclearantibodies,ANA)陽(yáng)性。(3)病程持續(xù)至少3年[10]。而所謂“進(jìn)展型”UCTD指起病時(shí)間較短且型的系統(tǒng)性自身免疫疾病，很可能在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)展為明確的結(jié)締組織病1.1“進(jìn)展型”UCTD約30%～40%的UCTD患者在3～5年間會(huì)進(jìn)展為確定的結(jié)締組織病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、混合性結(jié)締組織病、系統(tǒng)性血管炎、肌炎等[7,11-12]。一些典型的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的組合，往往高度提示這類“進(jìn)展型”患者，例如：多關(guān)節(jié)炎和抗U1核糖核蛋白(U1RNP)抗體預(yù)示混合性結(jié)締組織病(MCTD);雷諾現(xiàn)象和抗核仁型ANA預(yù)示硬皮?。欢嚓P(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕陽(yáng)性預(yù)示類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA);發(fā)熱和均質(zhì)型ANA或抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體預(yù)示系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)等[12]。1.2“穩(wěn)定型”UCTD約50%～70%的UCTD患者可長(zhǎng)期維持未分化狀態(tài)，這類患者臨床表現(xiàn)多種多樣，常見(jiàn)不明節(jié)炎、輕度雷諾現(xiàn)象、輕度貧血或血小板減少、皮疹(網(wǎng)狀青斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、蕁麻疹)、非特異性間質(zhì)性肺炎(non-specificinterstitialpneumonia,NSIP)以及甲狀腺功能減退等[7,11-12]。血清學(xué)上表現(xiàn)為抗核抗體弱陽(yáng)性，或孤立的自身抗體陽(yáng)性(常見(jiàn)的有抗Ro/SSA和抗RNP抗體)?！胺€(wěn)定型”UCTD通常僅需輕度治療干預(yù)即可[13],但腎損傷、肺間質(zhì)纖維化等)[7,11-12]。而且UCTD患者在心理層面和生活質(zhì)量上存在一定程度的受損[14]。因而，此類患者仍然需要謹(jǐn)慎地臨床評(píng)估和監(jiān)測(cè)，尤其是在疾病可能被誘發(fā)或進(jìn)展的情況下(如妊娠、感染等因素)。2妊娠和UCTD的相互影響2.1RSA等不良妊娠事件是UCTD妊娠的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)UCTD是妊娠期間最常見(jiàn)的風(fēng)濕免疫疾病。研究發(fā)現(xiàn)，UCTD占比約2.5%[15]。表1中筆者總結(jié)了有關(guān)UCTD患者妊娠結(jié)局的主要研究結(jié)果。從研究報(bào)道看，UCTD妊娠總在適當(dāng)干預(yù)和密切監(jiān)督情況下活產(chǎn)率可達(dá)到97.1%[8]。隊(duì)列Mosca等[7]66例UCTD相關(guān)133例UCTD患者，224例妊娠3例妊娠(5.4%)以流產(chǎn)告終，胎膜早破5例、子癇前22次妊娠足月分娩(88%),3次(12%)早期流產(chǎn)；11例妊娠(11%)在孕早期流產(chǎn)，其余89例(89%)實(shí)現(xiàn)活產(chǎn)；在89例成功妊娠中，26例(29%)出現(xiàn)產(chǎn)科并發(fā)癥，包括子癇前期1例(1%);部分妊娠合并多66次活產(chǎn)(97.1%),2次早期流產(chǎn)，317%早產(chǎn)，6%子癇前期，7%小于胎齡兒UCTD患者相比健康人至少1次自然流產(chǎn)率更高胎齡兒(SGA)(12/40例vs.11/80例；P=0.05),妊娠并發(fā)癥總發(fā)生率(包括孕周<37周的早產(chǎn)、小于胎齡兒、子癇前期及晚期胎死宮內(nèi))在病例組中達(dá)39%(16/41),顯著高于對(duì)照組的13.4%(11/82)(調(diào)整后OR=3.98,95%CI1.59~9.49)2例自發(fā)性流產(chǎn)(3.23%,對(duì)照組0.95%),7例子癇前期(11.29%,對(duì)照組1.42%),2例妊娠期糖尿病(3.23%,對(duì)照組0.47%),5例胎兒生長(zhǎng)受限(1.9%,對(duì)照組8.06%),2例早于34周的早產(chǎn)(3.23%,對(duì)照組0.47%),12例小于胎齡兒(19.35%,對(duì)照組177例(79%)活產(chǎn)，45例(20.1%)早期流產(chǎn)，2例(0.9%)妊娠20周后胎兒死亡，6例(2.7%)胎兒生長(zhǎng)受限，5例(2.2%)子癇前期，11例(4.9%)妊娠期高血壓，12例(5.4%)妊娠期糖尿病16例患者(32%)在妊娠期或產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)結(jié)締組織病13例患者(13%)在妊娠期或產(chǎn)褥期出現(xiàn)疾病活動(dòng)加重，其中3例(3%)發(fā)生重度活動(dòng)并進(jìn)展為伴有腎臟受累的SLE,抗ds-DNA抗體陽(yáng)性和向SLE進(jìn)展顯著正相關(guān)(P<0.01)2例(4.9%)進(jìn)展為明確的結(jié)締組織病[1例SLE,1例抗磷脂綜合征(APS)]12%的UCTD患者在平均(5.3±2.8)年內(nèi)進(jìn)展為明確CTD,首次妊娠后總隨訪1417患者年，平均每88患者年出現(xiàn)1例進(jìn)展為明確CTD出。尤其是早期流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于健康人群(3.23%～20.1%)。Spinillo等[15]報(bào)道，UCTD組產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率為39%,健康對(duì)照組為13.4%,調(diào)整后比值比(OR)3.98;95%置信區(qū)間(CI)1.59～9.49。這些并發(fā)癥和合并癥主要包括子癇前期、妊娠期高血壓對(duì)于妊娠前未被診斷、產(chǎn)后多年才被確診為確診為SLE的患者，在確診前(即“pre-SLE”階段)妊娠時(shí)，其不良妊娠事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于普通人群，但低于已確診的SLE患者。該綜述共分析了14項(xiàng)關(guān)于pre-SLE妊娠結(jié)局的研究，涉及超過(guò)1000次妊娠。大多數(shù)研究的證據(jù)質(zhì)量被評(píng)為“低”或“非常低”,主要是因?yàn)檠芯糠椒ê罄m(xù)確診為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(即“pre-RA”階段)的患者，其妊娠期間不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和健康人是相似的[20]。由此可見(jiàn)，不同的“臨床前”2.2妊娠增加UCTD患者疾病活動(dòng)或進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)UCTD患者妊娠期與產(chǎn)遍報(bào)告了較高的UCTD疾病活動(dòng)或進(jìn)展為明確自身免疫病的風(fēng)險(xiǎn)(發(fā)生率在13%～32%之間)[2,16-19]。有研究指出，12%的UCTD患者在平均(5.3±2.8)年內(nèi)進(jìn)展為明確CTD[19]。處于自身免疫性疾病早期的女性，有后續(xù)妊娠者，進(jìn)展為明確自身免疫疾病的比率為47.1% (48/102),而無(wú)后續(xù)妊娠者的進(jìn)展率為24.5%(26/106)(調(diào)整后OR=4.9,95%CI2.4～10)。妊娠期間子癇前期的發(fā)生是進(jìn)展為明確自身免疫疾病的額外獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(調(diào)整后OR=4.3,95%CI1.2～14.8)一項(xiàng)針對(duì)加拿大超過(guò)170萬(wàn)次單胎妊娠的大型隊(duì)列研究表明，妊娠并自身免疫病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，且風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)獨(dú)特的“L”型時(shí)間模式——在分娩后最初3年內(nèi)最為突出(風(fēng)險(xiǎn)增加22%～36%),隨后雖有所下降但持續(xù)處于較高水平。至隨訪中期(中位10.9年),有并發(fā)癥組的自身免疫病累積發(fā)生率為3.1%,高于無(wú)并發(fā)癥組的2.6%[22]。這項(xiàng)研究由此可見(jiàn)，妊娠可能是自身免疫病發(fā)生的重要警惕UCTD患者妊娠期與產(chǎn)褥期疾病活動(dòng)和進(jìn)展。3RSA合并UCTD的治療良妊娠事件風(fēng)險(xiǎn)和疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[12],并盡可能確保整個(gè)孕期處于對(duì)于RSA合并UCTD的治療，目前尚未達(dá)成共識(shí)或形成指南。鑒于阿司匹林和低分子量肝素(LMWH)改善妊娠結(jié)局[23]。小劑量阿司匹林(LDA)在孕16周前使用對(duì)于妊娠具有明確的保護(hù)作用(預(yù)防重度子癇前期等),相應(yīng)的RSA合并UCTD患者也將從中獲益。一項(xiàng)納入5篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的薈萃分析比較了肝素聯(lián)合LDA相比單獨(dú)使用LDA對(duì)RSA合并抗磷脂抗體(aPLs)陽(yáng)性患者的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組活產(chǎn)率顯著提高(74.27%vs.55.83%,RR1.30,95%CI1.04~及妊娠全程使用羥氯喹(HCQ),以預(yù)防孕婦妊娠期疾病活動(dòng)[25-27];而且HCQ還被證明能夠延緩SLE發(fā)生[28]。因此，UCTD患者妊娠期使用HCQ可減少疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。此外，低劑量糖皮質(zhì)激素(潑尼松或潑尼松龍10mg/d)