慢性氣道疾病肺高壓的炎癥因子調(diào)控策略演講人2025-12-09

慢性氣道疾病肺高壓的炎癥因子調(diào)控策略總結(jié)與展望臨床挑戰(zhàn)與未來展望慢性氣道疾病肺高壓的炎癥因子調(diào)控策略炎癥因子在慢性氣道疾病肺高壓中的作用機(jī)制目錄01ONE慢性氣道疾病肺高壓的炎癥因子調(diào)控策略

慢性氣道疾病肺高壓的炎癥因子調(diào)控策略一、引言：慢性氣道疾病相關(guān)肺高壓的臨床挑戰(zhàn)與炎癥因子的核心地位在臨床實踐中，慢性氣道疾病（如慢性阻塞性肺疾病COPD、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張癥等）合并肺動脈高壓（PAH）是導(dǎo)致患者病情進(jìn)展、生活質(zhì)量下降及死亡的重要危險因素。數(shù)據(jù)顯示，約15%-40%的COPD患者可合并輕度肺高壓，而中重度患者中這一比例更高，且肺高壓的嚴(yán)重程度與患者預(yù)后直接相關(guān)。這類“氣道-血管”病變的核心病理特征在于慢性氣道炎癥向肺血管床的“蔓延”——?dú)獾郎掀p傷、免疫細(xì)胞浸潤及炎癥因子釋放不僅導(dǎo)致氣道重塑，更通過介導(dǎo)肺血管內(nèi)皮功能障礙、平滑肌細(xì)胞增殖、血管周圍纖維化及原位血栓形成，逐步推動肺血管結(jié)構(gòu)及功能重構(gòu)，最終形成不可逆的肺高壓。

慢性氣道疾病肺高壓的炎癥因子調(diào)控策略傳統(tǒng)治療策略（如支氣管舒張劑、氧療、肺動脈高壓靶向藥物）雖能在一定程度上改善癥狀，但難以從根本上逆轉(zhuǎn)炎癥驅(qū)動的血管病變。近年來，隨著對炎癥因子在慢性氣道疾病肺高壓發(fā)病機(jī)制中作用的深入解析，以“炎癥因子調(diào)控”為核心的靶向治療逐漸成為研究熱點(diǎn)。作為一名長期從事呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)的臨床研究者，我深刻體會到：只有精準(zhǔn)把握炎癥網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控節(jié)點(diǎn)，才能打破“氣道炎癥-血管重構(gòu)”的惡性循環(huán)，為患者帶來新的治療希望。本文將從炎癥因子的作用機(jī)制、現(xiàn)有調(diào)控策略、臨床挑戰(zhàn)及未來方向展開系統(tǒng)論述，以期為同行提供參考。02ONE炎癥因子在慢性氣道疾病肺高壓中的作用機(jī)制

炎癥因子在慢性氣道疾病肺高壓中的作用機(jī)制炎癥因子并非孤立發(fā)揮效應(yīng)，而是通過復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)互作，參與從氣道損傷到肺血管重構(gòu)的全過程。根據(jù)其生物學(xué)功能及作用靶點(diǎn)，可將其分為促炎因子、抗炎因子、趨化因子及生長因子四大類，它們共同構(gòu)成了推動疾病進(jìn)展的“炎癥引擎”。

促炎因子：驅(qū)動“炎癥-血管”惡性循環(huán)的核心效應(yīng)分子1.白細(xì)胞介素-6（IL-6）：作為經(jīng)典的促炎因子，IL-6由氣道上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等在炎癥刺激下分泌，通過膜結(jié)合型IL-6受體（mIL-6R）或可溶性IL-6受體（sIL-6R）介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活JAK/STAT、MAPK及PI3K/Akt等通路。在氣道層面，IL-6促進(jìn)黏液高分泌及杯狀細(xì)胞化生；在肺血管層面，它可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1），促進(jìn)單核細(xì)胞浸潤，并刺激肺動脈平滑肌細(xì)胞（PASMCs）增殖及遷移，同時抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致血管壁增厚。臨床研究顯示，COPD合并肺高壓患者血清及肺組織中IL-6水平顯著升高，且與肺動脈平均壓（mPAP）呈正相關(guān)，是預(yù)測疾病進(jìn)展的獨(dú)立生物標(biāo)志物。

促炎因子：驅(qū)動“炎癥-血管”惡性循環(huán)的核心效應(yīng)分子2.腫瘤壞死因子-α（TNF-α）：主要由活化的巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞分泌，其受體TNFR1廣泛分布于氣道上皮、內(nèi)皮細(xì)胞及PASMCs。TNF-α通過激活NF-κB通路，誘導(dǎo)多種炎癥因子（如IL-6、IL-8）的級聯(lián)釋放，放大炎癥反應(yīng)；同時，它可直接損傷肺血管內(nèi)皮，增加血管通透性，促進(jìn)血小板活化及血栓形成，并刺激PASMCs合成細(xì)胞外基質(zhì)（如膠原、纖維連接蛋白），推動血管周圍纖維化。動物實驗證實，TNF-α基因敲除小鼠在慢性氣道炎癥模型中肺高壓程度顯著減輕，進(jìn)一步證實了其核心作用。3.白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）：作為NLRP3炎性小體的下游效應(yīng)分子，IL-1β的釋放依賴于炎癥小體的組裝（如ATP、尿酸晶體等激活）。在慢性氣道疾病中，氣道上皮損傷釋放的損傷相關(guān)模式分子（DAMPs）可激活NLRP3，

促炎因子：驅(qū)動“炎癥-血管”惡性循環(huán)的核心效應(yīng)分子促進(jìn)IL-1β成熟并分泌。IL-1β不僅增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的趨化與活化，加重氣道炎癥，還可通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)內(nèi)皮素-1（ET-1）及一氧化氮合酶（iNOS）失衡，導(dǎo)致血管收縮與舒張功能失調(diào)。此外，IL-1β能促進(jìn)PASMCs的表型轉(zhuǎn)換（從收縮型向合成型轉(zhuǎn)變），加速血管重塑。

抗炎因子：炎癥調(diào)控中的“負(fù)反饋調(diào)節(jié)器”與促炎因子相對，抗炎因子在維持炎癥穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，其功能失調(diào)可加劇疾病進(jìn)展。1.白細(xì)胞介素-10（IL-10）：主要由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、M2型巨噬細(xì)胞分泌，通過抑制促炎因子（如IL-6、TNF-α）的合成及NF-κB通路的活化，減輕炎癥反應(yīng)。在肺高壓中，IL-10還可通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)、抑制PASMCs增殖，延緩血管重構(gòu)。然而，在慢性氣道疾病晚期，IL-10的產(chǎn)生能力常因免疫細(xì)胞功能耗竭而下降，導(dǎo)致促/抗炎因子失衡，推動疾病進(jìn)展。2.轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）：具有雙重作用，低濃度時發(fā)揮抗炎效應(yīng)，抑制巨噬細(xì)胞活化及T細(xì)胞增殖；高濃度時則促進(jìn)纖維化，是肺血管周圍纖維化的關(guān)鍵介質(zhì)。在慢性氣道疾病中，TGF-β由血小板、巨噬細(xì)胞及氣道上皮細(xì)胞分泌，通過Smad依賴及非依賴通路（如MAPK）誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，促進(jìn)膠原沉積，導(dǎo)致血管壁僵硬及順應(yīng)性下降。值得注意的是，TGF-β與IL-6、TNF-α存在交叉調(diào)控，可增強(qiáng)其他促炎因子的致纖維化作用。

趨化因子：招募免疫細(xì)胞的“交通向?qū)А壁吇蜃油ㄟ^介導(dǎo)免疫細(xì)胞向肺部及血管周圍浸潤，構(gòu)成炎癥微環(huán)境的基礎(chǔ)。1.CCL2（MCP-1）與CCR2軸：CCL2主要由氣道上皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌，通過與其受體CCR2結(jié)合，單核細(xì)胞從循環(huán)系統(tǒng)募集至肺組織，分化為巨噬細(xì)胞并釋放更多炎癥因子，形成“單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞-炎癥因子”的放大回路。在COPD相關(guān)肺高壓中，肺血管周圍CCL2及CCR2表達(dá)顯著升高，且與巨噬細(xì)胞浸潤程度及血管壁厚度正相關(guān)。2.CXCL8（IL-8）與CXCR1/2軸：CXCL8由氣道上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌，主要對中性粒細(xì)胞具有趨化作用，促進(jìn)其釋放彈性蛋白酶及活性氧（ROS），加重氣道上皮損傷及肺泡破壞。同時，CXCL8可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ET-1，促進(jìn)血管收縮，并通過自分泌方式刺激PASMCs增殖。

生長因子：血管重塑的“直接推手”生長因子通過促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移及基質(zhì)合成，直接參與肺血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)。1.血小板衍生生長因子（PDGF）：由血小板、巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞釋放，是PASMCs強(qiáng)烈的促分裂原。PDGF通過與PDGFR-β結(jié)合，激活PI3K/Akt及Ras/MAPK通路，促進(jìn)PASMCs從血管中層向內(nèi)膜遷移并增殖，導(dǎo)致內(nèi)膜增厚及血管腔狹窄。在COPD肺高壓患者的肺小動脈中，PDGF及PDGFR-β表達(dá)顯著上調(diào)，且與血管病變程度呈正相關(guān)。2.血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）：傳統(tǒng)認(rèn)為VEGF具有促進(jìn)血管生成的作用，但在慢性氣道疾病肺高壓中，其表達(dá)呈“雙相改變”——早期輕度升高以試圖修復(fù)受損血管，晚期則因缺氧及炎癥誘導(dǎo)異常表達(dá)，導(dǎo)致血管滲漏及不成熟血管形成。此外，VEGF還可通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EndMT），促進(jìn)成纖維細(xì)胞膠原合成，加重血管纖維化。03ONE慢性氣道疾病肺高壓的炎癥因子調(diào)控策略

慢性氣道疾病肺高壓的炎癥因子調(diào)控策略基于上述炎癥因子的作用機(jī)制，調(diào)控策略需圍繞“阻斷促炎信號、恢復(fù)抗炎平衡、抑制細(xì)胞浸潤及血管重塑”展開，目前主要包括靶向單因子/通路、多靶點(diǎn)聯(lián)合調(diào)控、細(xì)胞治療及微環(huán)境干預(yù)等方向。

靶向單因子/通路的生物制劑治療隨著對炎癥分子機(jī)制的深入，針對特定炎癥因子的生物制劑已成為研究熱點(diǎn)，其優(yōu)勢在于高特異性及較低全身毒性。1.抗IL-6治療：托珠單抗（tocilizumab）是IL-6R人源化單克隆抗體，可阻斷IL-6與sIL-6R的結(jié)合，抑制下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在COPD合并肺高壓的動物模型中，托珠單抗可顯著降低肺組織中IL-6、TNF-α水平，減輕肺血管炎癥及PASMCs增殖，改善肺動脈壓力。一項小規(guī)模臨床研究顯示，接受托珠單抗治療的COPD相關(guān)肺高壓患者，6分鐘步行距離（6MWD）較基線增加，血清NT-proBNP水平下降，提示其潛在療效。然而，其長期療效及安全性（如增加感染風(fēng)險）仍需大規(guī)模臨床試驗驗證。

靶向單因子/通路的生物制劑治療2.抗TNF-α治療：英夫利西單抗（infliximab）、阿達(dá)木單抗（adalimumab）等抗TNF-α抗體已廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病，其在慢性氣道疾病肺高壓中的應(yīng)用亦受到關(guān)注。動物實驗表明，抗TNF-α治療可減輕COPD模型大鼠的肺血管炎癥及膠原沉積，降低mPAP。但臨床研究顯示，TNF-α抑制劑可能增加COPD患者呼吸道感染風(fēng)險，因此需嚴(yán)格篩選適應(yīng)癥（如合并自身免疫病的肺高壓患者）。3.IL-1β/NLRP3炎性小體抑制劑：IL-1β單克隆抗體（如canakinumab）及NLRP3抑制劑（如MCC950）在動物模型中顯示出良好效果。MCC950可阻斷NLRP3炎性小體組裝，抑制IL-1β及IL-18釋放，減輕肺血管炎癥及重構(gòu)。此外，IL-1受體拮抗劑（anakinra）也在臨床前研究中表現(xiàn)出降低肺動脈壓力的作用，但其療效及安全性有待臨床進(jìn)一步評估。

靶向單因子/通路的生物制劑治療4.趨化因子受體拮抗劑：CCR2拮抗劑（如bindarit）可阻斷CCL2/CCR2軸，減少單核細(xì)胞浸潤，減輕肺血管炎癥。在博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型中，bindarit可降低肺組織羥脯氨酸含量，改善肺功能；在COPD相關(guān)肺高壓模型中，其可抑制PASMCs增殖，延緩血管重塑。目前，CCR2拮抗劑已進(jìn)入早期臨床研究階段，有望成為新的治療選擇。

多靶點(diǎn)聯(lián)合調(diào)控策略鑒于炎癥網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性，單一靶點(diǎn)治療往往難以完全阻斷疾病進(jìn)展，多靶點(diǎn)聯(lián)合調(diào)控成為必然趨勢。1.“抗炎+抗纖維化”聯(lián)合治療：例如，抗IL-6抗體（托珠單抗）聯(lián)合TGF-β中和抗體，可同時抑制促炎因子及致纖維化因子，協(xié)同減輕肺血管炎癥及纖維化。動物實驗顯示，該聯(lián)合方案較單藥治療更能顯著降低mPAP，改善血管重構(gòu)。2.“靶向炎癥+靶向肺高壓”聯(lián)合治療：將炎癥因子抑制劑與傳統(tǒng)肺動脈高壓靶向藥物（如內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦、PDE5抑制劑西地那非）聯(lián)合，可協(xié)同改善血管功能。例如，抗TNF-α聯(lián)合波生坦治療，既可減輕炎癥介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷，又可阻斷內(nèi)皮素-1的縮血管效應(yīng)，較單藥治療更有效改善肺動脈壓力及運(yùn)動耐力。

多靶點(diǎn)聯(lián)合調(diào)控策略3.“口服小分子+生物制劑”聯(lián)合治療：JAK/STAT通路是多種炎癥因子的共同下游信號，JAK抑制劑（如托法替布）可阻斷IL-6、IL-4、IFN-γ等多種因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮廣譜抗炎作用。聯(lián)合生物制劑（如抗IL-6抗體），可從“上游信號”與“下游效應(yīng)”雙層面調(diào)控炎癥網(wǎng)絡(luò)，提高療效并減少生物制劑用量，降低不良反應(yīng)風(fēng)險。

細(xì)胞治療與免疫細(xì)胞重編程通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，恢復(fù)炎癥微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，是近年來的新興策略。1.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）輸注：Tregs通過分泌IL-10、TGF-β等抑制性細(xì)胞因子，抑制促炎T細(xì)胞（如Th1、Th17）活化及巨噬細(xì)胞M1極化，減輕炎癥反應(yīng)。動物實驗顯示，輸注體外擴(kuò)增的Tregs可顯著降低COPD模型大鼠的肺血管炎癥及肺動脈壓力，且療效可持續(xù)較長時間。目前，Tregs治療在自身免疫性疾病中已進(jìn)入臨床研究，其在肺高壓中的應(yīng)用前景值得期待。2.巨噬細(xì)胞極化調(diào)控：肺組織中巨噬細(xì)胞分為促炎的M1型及抗炎/修復(fù)的M2型，慢性氣道疾病中M1/M2失衡導(dǎo)致炎癥持續(xù)及纖維化進(jìn)展。通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）激動劑（如羅格列酮）或IL-10誘導(dǎo)，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，增強(qiáng)其吞噬功能及抗炎分泌。臨床前研究表明，PPARγ激動劑可減輕COPD模型大鼠的肺血管炎癥及重構(gòu)，同時改善胰島素抵抗，實現(xiàn)“抗炎-代謝”雙重調(diào)控。

細(xì)胞治療與免疫細(xì)胞重編程3.間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療：MSCs通過旁分泌效應(yīng)（釋放IL-10、TGF-β、PGE2等）及直接接觸，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，促進(jìn)組織修復(fù)。在肺高壓模型中，MSCs可歸巢至肺組織，抑制PASMCs增殖，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，減輕血管重構(gòu)。此外，MSCs外泌體（攜帶miRNA、lncRNA等）亦具有類似效應(yīng)，且安全性更高。目前，MSCs治療已進(jìn)入肺高壓臨床II期研究，初步結(jié)果顯示其可改善患者血流動力學(xué)及運(yùn)動耐力。

表觀遺傳調(diào)控與炎癥因子表達(dá)干預(yù)表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控）在炎癥因子表達(dá)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，為調(diào)控策略提供了新靶點(diǎn)。1.DNA甲基化調(diào)控：促炎因子（如IL-6、TNF-α）啟動子區(qū)域的CpG島低甲基化可增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄表達(dá)。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（如5-氮雜胞苷）可逆轉(zhuǎn)這一過程，抑制炎癥因子釋放。動物實驗顯示，5-氮雜胞苷治療可降低COPD模型大鼠肺組織中IL-6、TNF-α水平，減輕肺血管炎癥。但其脫靶效應(yīng)及潛在致癌風(fēng)險限制了臨床應(yīng)用，需開發(fā)更特異的甲基化調(diào)控工具。2.組蛋白修飾調(diào)控：組蛋白乙?；?去乙?；胶庥绊懭旧|(zhì)開放度及轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合。組蛋白去乙?；敢种苿ㄈ绶⒅Z他）可增加組蛋白乙?；?，促進(jìn)抗炎因子（如IL-10）表達(dá)，抑制促炎因子釋放。在肺高壓模型中，伏立諾他可減輕PASMCs增殖，改善肺動脈壓力，且與內(nèi)皮素受體拮抗劑聯(lián)合具有協(xié)同效應(yīng)。

表觀遺傳調(diào)控與炎癥因子表達(dá)干預(yù)3.非編碼RNA調(diào)控：microRNAs（miRNAs）及長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）通過靶向mRNA降解或轉(zhuǎn)錄調(diào)控，影響炎癥因子表達(dá)。例如，miR-146a可靶向TRAF6/NF-κB通路，抑制IL-6、TNF-α釋放；miR-21可促進(jìn)PASMCs增殖及纖維化，其抑制劑在動物模型中可減輕肺高壓。lncRNAMALAT1通過miR-150/sirtuin1軸調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，其沉默可改善血管功能。非編碼RNA因其組織特異性及調(diào)控高效性，有望成為未來炎癥調(diào)控的“精準(zhǔn)武器”。

微環(huán)境干預(yù)：打破“炎癥-氧化應(yīng)激-代謝重編程”惡性循環(huán)慢性氣道疾病肺高壓的炎癥微環(huán)境中，氧化應(yīng)激與代謝重編程與炎癥因子存在雙向調(diào)控，干預(yù)微環(huán)境可協(xié)同抑制炎癥。1.抗氧化治療：Nrf2激動劑（如bardoxolone甲基）可激活抗氧化反應(yīng)元件（ARE），上調(diào)超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶表達(dá)，清除ROS，減輕氧化應(yīng)激介導(dǎo)的炎癥因子釋放。臨床前研究表明，Nrf2激動劑可降低COPD模型大鼠肺組織中IL-6、TNF-α水平，改善肺血管內(nèi)皮功能。2.代謝重編程干預(yù)：免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞）在炎癥激活時發(fā)生代謝重編程，從氧化磷酸化（OXPHOS）向糖酵解轉(zhuǎn)換，為炎癥反應(yīng)提供能量及中間產(chǎn)物。糖酵解抑制劑（如2-DG）或mTOR抑制劑（如雷帕霉素）可阻斷這一過程，抑制炎癥因子釋放。此外，脂肪酸氧化（FAO）增強(qiáng)劑（如PPARα激動劑）可促進(jìn)PASMCs從糖酵解向FAO轉(zhuǎn)換，抑制其增殖，減輕血管重塑。04ONE臨床挑戰(zhàn)與未來展望

臨床挑戰(zhàn)與未來展望盡管炎癥因子調(diào)控策略在基礎(chǔ)研究中取得顯著進(jìn)展，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：

個體化治療需求的迫切性慢性氣道疾病肺高壓的炎癥表型具有高度異質(zhì)性（如“中性粒細(xì)胞炎癥型”“巨噬細(xì)胞浸潤型”“纖維化主導(dǎo)型”），統(tǒng)一的治療方案難以滿足所有患者需求。未來需通過多組學(xué)技術(shù)（轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組）建立炎癥分型模型，結(jié)合生物標(biāo)志物（如血清IL-6、CCL2水平，肺泡灌洗液免疫細(xì)胞表型）篩選優(yōu)勢人群，實現(xiàn)“精準(zhǔn)調(diào)控”。

藥物遞送效率與安全性問題全身給予生物制劑或小分子藥物可能導(dǎo)致off-target效應(yīng)（如免疫抑制增加感染風(fēng)險）及藥物濃度不足（肺組織靶向性差）。開發(fā)肺部靶向遞送系統(tǒng)（如脂質(zhì)體、納米粒、吸入制劑）可