抗狂犬病病毒單克隆抗體臨床應(yīng)用專家共識(2025年版)抗狂犬病病毒單克隆抗體(RmAb)是利用現(xiàn)代基因工程技術(shù)開發(fā)毒表面G蛋白上的抗原位點結(jié)合，阻斷病毒與細胞表面受體的結(jié)合，量可控、質(zhì)量穩(wěn)定、安全性高、比活性好等優(yōu)勢。目前，全球已有4種RmAb產(chǎn)品獲批上市。針對臨床醫(yī)生對RmAb認識傷害救治分會組織中國專家，收集最新證據(jù)，參考國內(nèi)外相關(guān)規(guī)范、共識背景狂犬病(rabies)是由麗沙病毒屬(Lyssavirus)病毒感染引起的一種人獸共患急性傳染病，最常見的是由狂犬病病毒(rabiesvirus,RABV)感染引起1。目前，狂犬病尚無有效的臨床治療方法，一旦發(fā)病，病死率幾乎100%,全球每年造成約59000例死亡，主要發(fā)生在亞洲和非洲，我國為狂犬病主要流行國家之一[2]。歷史上我國各省份均報告過人患狂犬病，近20年來，我國狂犬病報告發(fā)病數(shù)的高峰為2007年，報告3300例，而后逐年下降。在連續(xù)17年下降后的2024年發(fā)病數(shù)出現(xiàn)反彈，共報告狂犬病病例167例，與2023年報告的122例相比，上升了36.9%[3-礎(chǔ)性策略6?？袢”┞逗箢A(yù)防(post-exposureprophylaxis,PEP)用狂犬病被動免疫制劑7。由于首劑狂犬病疫苗接種至主動免疫起效存在1~2周的空窗期，對于狂犬病暴露風(fēng)險高、潛伏期可能較短的用對于預(yù)防狂犬病發(fā)病尤為重要8。我國《狂犬病暴露預(yù)防處置工作規(guī)范(2023年版)》明確提出[9,對于首次狂犬?、蠹壉┞墩?、分狂犬病高發(fā)省份的監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，90%以上的暴露就診人群為Ⅱ級和Ⅲ級暴露，其中Ⅲ級暴露約占40%,而Ⅲ級暴露者中僅有15%使用了被動免疫制劑6。目前，狂犬病被動免疫制劑主要包括傳統(tǒng)的抗狂犬病血清(equinerabiesimmunoglobulin,ERIG)、狂犬病人免疫球蛋白(humanrabiesimmunoglobulin,HRIG)和新型的抗狂犬病病毒單克隆抗體(anti-rabiesvirus和HRIG分別是從經(jīng)狂犬病疫苗免疫的馬或人的血清通過分離與純化是目前臨床上主要使用的被動免疫制劑。RmAb是采用重組技術(shù)生產(chǎn)的人免疫球蛋白，因其良好的安全性及可獲得性成為狂犬病預(yù)防中最臨床普及和患者認知不足，缺乏全面論述RmAb的共識或規(guī)范。本共識專家組基于現(xiàn)有研究證據(jù)并結(jié)合臨床實踐，就我國RmAb用于PEP的相關(guān)內(nèi)容達成共識，為臨床工作提供科學(xué)和規(guī)范的建議。一、本共識制定方法學(xué)EMBASE、BMJBestPractice、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺。檢索文獻時間為各庫建庫至2025年5月1日。檢索關(guān)鍵詞：狂犬病(rabies)、單克隆抗體(monoclonal檢索內(nèi)容包括已正式發(fā)表的相關(guān)指南、專家共識、證據(jù)總結(jié)、系統(tǒng)評價及原始研究。遵循改良Delphi原則，在執(zhí)筆專家組形成初步推薦意見后，由經(jīng)過遴選的愿意參與共識制定的相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域的82名專家組成審閱組，對推薦意見進行逐條討論及修改，每條推薦意見獲得≥90%的專家贊成方可成立。本共識采用推薦的分級、評估、制定與評價(gradingofrecommendations,assessment,developmentandA:非常確信估計的效應(yīng)值接近真實的效應(yīng)值，進一步研究也不可能改變該估計效應(yīng)值的可信度；證據(jù)級別B:對估計的效應(yīng)值確信程度進一步研究有可能改變該估計效應(yīng)值的可信度；證據(jù)級別C:對估計步研究極有可能改變該估計效應(yīng)值的可信度；證據(jù)級別D:對估計的截然分開6,12]。人狂犬病潛伏期通常1~3個月，可短至數(shù)天，極少超過1年，潛伏期的長短取決于病毒量、受傷部位和嚴重程度等，病要意義。WHO的狂犬病疫苗立場文件指出，人接種狂犬病疫苗后血清狂犬病中和抗體(rabiesvirusneutralizingantibody,RVNA)不低于0.5IU/ml時可認為達到有效保護，否則應(yīng)予加強免疫，直至達到保護水平[12]。狂犬病暴露者在接種首劑狂犬病疫苗后至機體主動免疫產(chǎn)生抗體通常需要7~14d[15]。因此自接種疫苗至抗體達到保護水平存在1~2周的空窗期，狂犬病被動免疫制劑則在免疫空窗期發(fā)揮關(guān)鍵作用?？袢”粍用庖咧苿o須機體免疫應(yīng)答過程就能夠?qū)ABV進行即時中和。其作用原理是在傷口周圍浸潤注射的被動免疫制劑可使傷口局部獲得高濃度的中和抗體，以降低進入機體的病毒數(shù)量，其作用迅速但短暫；而疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體雖需1~2周的時間，但抗體可持續(xù)存在數(shù)年[7]。按規(guī)范PEP處置方式，HRIG和一種在中國上市的RmAb(澤美洛韋瑪佐瑞韋單抗注射液)同狂犬病疫苗聯(lián)合免疫后0~28d,以及狂犬病疫苗單獨免疫后0~28d誘導(dǎo)產(chǎn)生的RVNA變化趨勢見圖1。+注：V代表狂犬病疫苗接種；一代表抗狂犬病病毒單克隆抗體(RmAb)與狂犬病疫苗聯(lián)合使用；一代表HRIG與狂犬病疫苗聯(lián)合使用(數(shù)據(jù)來源于澤美洛韋瑪佐瑞韋單抗注射液Ⅲ期臨時試驗數(shù)據(jù));—代表狂犬病疫苗單獨使用韋單抗注射液聯(lián)合狂犬病疫苗的作用效果的抗體水平明顯增高(圖中綠線),而RmAb因組織滲透性好可使外周循環(huán)中的抗體水平很快達到保護水平(圖中藍線),14d后外周循環(huán)中的中和抗體水平增高主要依賴于疫苗注射后產(chǎn)生的主動免疫犬病暴露預(yù)防處置工作規(guī)范(2023年版)》[9規(guī)定如未能在接種狂犬病疫苗的當天使用被動免疫制劑，接種首針傳統(tǒng)的狂犬病被動免疫制劑包括ERIG和HRIG,是從經(jīng)狂犬病疫的馬源狂犬病免疫球蛋白F(ab')?片段出現(xiàn)，減少了過敏等不良反應(yīng)的發(fā)生，然而近期泰國的一項研究表明，仍有1.6%的患者出現(xiàn)血RmAb是近幾十年來利用現(xiàn)代基因工程技術(shù)開發(fā)和生產(chǎn)的新一代類型及特征抗狂犬病血清(ERIG)狂犬病人免疫球蛋白(HRIG)抗狂犬病病毒單克隆抗體(RmAb)生產(chǎn)與供應(yīng)馬血漿(經(jīng)狂犬病毒固定毒免疫后采集)健康人血漿(經(jīng)疫苗免疫后采集)酶消化(如胃蛋白酶)切除Fe段，純化低溫乙醇蛋白基因工程合成(如CHO細胞表達)因重組技術(shù)表達特異性抗體，純HRIG相當(<1%)主，剩余劑量肌注F(ab')?片段(需皮試)過敏反應(yīng)率<1%,但存在傳播血源性病原體的目前，全球共有4款RmAb上市，包括①印度血清研究所的SIIRmab(Rabishield);②印度ZydusCadila的二株單抗組合抗體藥物(Twinrab°);③中國華北制藥的奧木替韋單抗注射液(迅可);④中國興盟生物醫(yī)藥的澤美洛韋瑪佐瑞韋單抗注射液(克瑞畢°)。動物模型的中和能力相當于或優(yōu)于HRIG27;同時起效迅速，在注射后24h內(nèi)即迅速達到保護性抗體水平(0.5U/ml),在注射后第3天的RVNA幾何平均滴度即達到4.413U/ml,陽性率高達99.9%,在疫苗起效前的空窗期為高風(fēng)險暴露者提供快速起效的足量中和抗體見表2。2016年12月(印度)Twinab?(RabiMabs,docara和miromavimab)2019年9月(印度)兩種鼠源IgG1和IgG2bmAb混合物奧木替韋單抗(迅可)2022年1月(中國)糖蛋白，抗原位點I200IU(1ml/瓶)(克瑞畢◎2024年6月(中國)IgGIkappa抗體推薦意見1:狂犬?、蠹壉┞?，以及須按照Ⅲ級暴露處置的Ⅱ級暴露者，應(yīng)盡早規(guī)范使用狂犬病被動免疫制劑進行PEP,如因各種原因PEP延遲，條件允許情況下優(yōu)先使用RmAb,以盡快獲得保護。(證據(jù)級別A,推薦強度：強推薦)表3WHO狂犬病暴露類型及推薦的暴露后免疫裸露的皮膚被輕咬，或者無明顯出血的輕微抓傷、擦傷如果病史可靠*,無需處置·立即接種人用狂犬病疫苗·如果動物在10d觀察期"內(nèi)保持健康或經(jīng)可靠的實驗室使用恰當?shù)脑\斷技術(shù)證實該動物未患狂犬病，則停止后續(xù)治療·如果暴露于蝙蝠，按Ⅲ級處置Ⅲ接接觸蝙蝠·在立即啟動暴露后免疫預(yù)防措施時盡快接種人用狂犬病疫苗并使用狂犬病被動免疫制劑·狂犬病被動免疫制劑可在首劑疫苗接種后7d內(nèi)使用·如果動物在10d觀察期內(nèi)保持健康或由可靠的實驗室使用恰當?shù)脑\斷技術(shù)證實該動物未患狂犬病，則停止后續(xù)治療瀕危物種外，其他疑似感染狂犬病的家養(yǎng)動物和野生動物應(yīng)實施安樂死，并通過適當?shù)膶嶒炇壹夹g(shù)對其組織進行狂犬病抗原檢測);“頭部、頸國家疾病預(yù)防控制局綜合司與國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳聯(lián)合發(fā)布的《狂犬病暴露預(yù)防處置工作規(guī)范(2023年版)》[?]對狂犬病推薦使用RmAb進行PEP。(證據(jù)級別A,推薦強度：強推薦)暴露預(yù)防處置工作規(guī)范(2023年版)》[9明確指出，已知對同類產(chǎn)部分患者可能在既往使用血源性免疫球蛋白后出現(xiàn)過敏反應(yīng)(如蕁麻疹、過敏性休克等),此類患者注射RIG后出現(xiàn)過敏反應(yīng)的風(fēng)險較高；此外，在極少數(shù)情況下，選擇性IgA缺乏癥患者可能攜帶抗IgA抗體。這類患者在接受含有IgA成分的血液制品或免疫球蛋白治推薦意見3:對于頭面頸部，或全身多處嚴重咬傷的狂犬病暴露據(jù)級別A,推薦強度：強推薦)部、面部、頸部、手部及生殖器部位)予以特別關(guān)注，并將這些部位RmAb的優(yōu)勢包括起效更快、保護效力更高，而且澤美洛韋瑪佐推薦意見4:對于老年人、孕婦和兒童等特殊暴露人群，推薦優(yōu)度：強推薦)抗注射液的Ⅲ期臨床研究中納入137例≥60歲的狂犬?、蠹壉┞墩?，其中100例接受了RmAb聯(lián)合狂犬疫苗治療。結(jié)果顯示，≥60歲老年人在不同觀察時間點的RVNA陽性率與18~59歲人群相近，尤其在用妊娠不是狂犬病PEP的禁忌證，因狂犬病致死率接近100%,且安全[41]。澤美洛韋瑪佐瑞韋單抗注射液的Ⅲ期臨床研究中，已有7[31]。奧木替韋單抗注射液的Ⅲ期臨床研究中，觀察到1例妊娠1個月的女性及其胎兒，隨訪1年未發(fā)現(xiàn)狂犬病發(fā)病和不良反應(yīng)[30]。因有研究發(fā)現(xiàn)，狂犬病暴露人群中，<20歲個體的比例超過30%,咬，出現(xiàn)頭面頸部等高危傷口概率較大，且傷后主訴不清，易導(dǎo)致PEP延遲。因此，兒童對被動免疫制劑的有效性、安全性和及時性需性和有效性，2024年5月，國家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)《中華人民共澤美洛韋瑪佐瑞韋單抗注射液在0~17歲兒童注冊臨床研究結(jié)果顯示，RmAb(0.3mg/kg)聯(lián)合疫苗組在用藥后18周內(nèi)各時間點血清陽轉(zhuǎn)率均為100%,在第3~7天顯著高于HRIG(20IU/kg)聯(lián)合疫苗組的陽轉(zhuǎn)率(6.3%和18.8%)。RmAb組整體不良反應(yīng)發(fā)生率為19.4%,顯著推薦意見5:對于正在接種或計劃接種其他減毒活疫苗的狂犬病發(fā)生在接種疫苗后1~2周，如果接種任何減毒活疫苗與使用含抗體產(chǎn)處置工作規(guī)范(2023年版)》[9]也明確指出，注射HRIG者應(yīng)按要求說明書明確指出：接種該品前3個月內(nèi)避免使用免疫球蛋白或血液制需擔心。進行PEP。(證據(jù)級別A,推薦強度：一般推薦)RIG為血液制品，對于不適用血制品人群，如擔心血源性疾病感推薦意見7:暴露部位如解剖學(xué)結(jié)構(gòu)允許，應(yīng)盡量按照體質(zhì)量計進行浸潤注射。注射時先在傷口內(nèi)滴入適量RmAb,然后從傷口周圍起為宜。(證據(jù)級別B,推薦強度：強推薦)薦計算患者可接受的最大量的RmAb,并確保不超過最大量，以免影響主動免疫。應(yīng)盡可能將全部或盡可能多的劑量深部浸潤注射到所有傷口或暴露部位，傷口周圍浸潤注射的RmAb可以直接中和殘留在傷口內(nèi)的RABV,是最為有效的。但也應(yīng)避免過量注射而出現(xiàn)任何骨筋膜室綜合征[9]。《狂犬病暴露預(yù)防處置工作規(guī)范(2023年版)》[9對狂犬病被動免疫制劑的使用進行了規(guī)范，要求暴露部位如解剖學(xué)結(jié)構(gòu)允許，應(yīng)按照計算劑量將被動免疫制劑盡量全部浸潤注射到傷口周圍，所有傷口無論大小均應(yīng)進行浸潤注射。局部傷口浸潤被動免疫制劑的最佳體積仍有爭論，應(yīng)根據(jù)傷口的具體位置、大小及嚴重程度進行個體化調(diào)整[50-51]。目前對于浸潤注射的最佳操作方法研究有限，臨床專家根據(jù)經(jīng)驗建議注射時推薦先用注射器在傷口內(nèi)滴入適量RmAb,以便直接中和傷口內(nèi)殘留的RABV52,然后從傷口周圍正常組織進針，因RmAb黏度低，彌散效果好、吸收快，可稍遠離傷口部位進針，避免藥液直接自傷口溢出，造成浪費，進針深度應(yīng)超過傷口深度，回抽注射器確認未進入血管，然后充分浸潤注射，以傷口內(nèi)可見少量液體滲出，傷口周圍組織輕度泛白隆起為宜[53。審閱專家建議對于比較長的表淺傷口，可將注射器與傷口約15°從傷口兩端分別進針，沿傷口走行方向進行浸潤注射；對于比較深的穿刺傷口，可將注射器與傷口約45°~60°從傷口旁進針進行浸潤注射；對于比較深大的不規(guī)則傷口，可根據(jù)具體情況進行規(guī)劃，將注射器與傷口約45°~60°從傷口旁幾個點分別進針，包繞傷口進行浸潤注射。推薦意見8:對于手指、腳趾、鼻尖、耳廓及男性外生殖器等特表面。(證據(jù)級別A,推薦強度：強推薦)制劑的高濃度特性使其在達到相同治療效果時所需的