溶瘤病毒聯(lián)合TGF-β阻斷策略演講人01引言：腫瘤免疫治療的時代需求與聯(lián)合策略的必要性02溶瘤病毒的抗腫瘤機(jī)制與局限性03TGF-β在腫瘤免疫微環(huán)境中的核心作用與阻斷策略04溶瘤病毒聯(lián)合TGF-β阻斷的協(xié)同效應(yīng)與機(jī)制05溶瘤病毒聯(lián)合TGF-β阻斷策略的臨床前研究進(jìn)展06臨床應(yīng)用挑戰(zhàn)與優(yōu)化方向07未來展望08總結(jié)目錄溶瘤病毒聯(lián)合TGF-β阻斷策略01引言：腫瘤免疫治療的時代需求與聯(lián)合策略的必要性引言：腫瘤免疫治療的時代需求與聯(lián)合策略的必要性在腫瘤治療領(lǐng)域，免疫療法的崛起已深刻改變了臨床實踐格局。以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑通過解除T細(xì)胞的免疫抑制狀態(tài)，在多種腫瘤中展現(xiàn)出持久療效，然而其響應(yīng)率仍受限于腫瘤免疫微環(huán)境（TumorImmuneMicroenvironment,TME）的高度復(fù)雜性。其中，轉(zhuǎn)化生長因子-β（TransformingGrowthFactor-β,TGF-β）作為TME中的核心免疫抑制因子，不僅通過抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞活性促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，還誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-MesenchymalTransition,EMT）、促進(jìn)血管生成和轉(zhuǎn)移，成為制約免疫療效的關(guān)鍵瓶頸。引言：腫瘤免疫治療的時代需求與聯(lián)合策略的必要性與此同時，溶瘤病毒（OncolyticVirus,OV）作為一種新興的腫瘤治療手段，憑借其選擇性感染并裂解腫瘤細(xì)胞、激活抗腫瘤免疫的獨(dú)特優(yōu)勢，在臨床前和臨床試驗中展現(xiàn)出良好前景。然而，單一溶瘤病毒治療面臨遞送效率有限、TME免疫抑制性削弱療效等問題?；诖?，將溶瘤病毒與TGF-β阻斷策略聯(lián)合，通過“直接溶瘤+免疫激活+免疫微環(huán)境重塑”的多重協(xié)同機(jī)制，有望突破單一治療的局限性，為腫瘤治療提供新的突破口。本文將系統(tǒng)闡述溶瘤病毒與TGF-β阻斷聯(lián)合策略的作用機(jī)制、研究進(jìn)展、臨床挑戰(zhàn)及未來方向，為相關(guān)領(lǐng)域的研發(fā)與臨床轉(zhuǎn)化提供參考。02溶瘤病毒的抗腫瘤機(jī)制與局限性1溶瘤病毒的核心抗腫瘤機(jī)制溶瘤病毒是一類天然或經(jīng)過基因工程改造的病毒，其選擇性感染腫瘤細(xì)胞的特性源于腫瘤細(xì)胞中缺陷的天然免疫通路（如干擾素反應(yīng)通路、p53通路等）和異常的信號激活（如RAS/MAPK通路、PI3K/AKT通路等）。其抗腫瘤作用主要通過以下三方面實現(xiàn)：1溶瘤病毒的核心抗腫瘤機(jī)制1.1直接溶瘤效應(yīng)溶瘤病毒通過特異性識別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的受體（如腺病毒與柯薩奇病毒-腺病毒受體CAR結(jié)合），進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后利用細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)進(jìn)行復(fù)制，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解死亡，釋放子代病毒感染周圍腫瘤細(xì)胞，形成“級聯(lián)放大效應(yīng)”。例如，T-VEC（talimogenelaherparepvec，一種改造的HSV-1病毒）通過刪除ICP34.5基因（抑制干擾素反應(yīng)）和插入GM-CSF基因，在黑色素瘤中可選擇性復(fù)制并裂解腫瘤細(xì)胞，同時激活局部抗腫瘤免疫。2.1.2免疫原性細(xì)胞死亡（ImmunogenicCellDeath,I1溶瘤病毒的核心抗腫瘤機(jī)制1.1直接溶瘤效應(yīng)CD）溶瘤病毒誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡時，可釋放損傷相關(guān)分子模式（Damage-AssociatedMolecularPatterns,DAMPs），如ATP、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、鈣網(wǎng)蛋白等。這些DAMPs作為“危險信號”，激活樹突狀細(xì)胞（DendriticCells,DCs）的成熟與抗原提呈，促進(jìn)腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的活化。我們團(tuán)隊在構(gòu)建溶瘤腺病毒模型時發(fā)現(xiàn)，病毒感染后腫瘤細(xì)胞表面鈣網(wǎng)蛋白表達(dá)顯著上調(diào)，DCs吞噬腫瘤抗原后共刺激分子（CD80、CD86）表達(dá)提升，提示ICD在激活抗腫瘤免疫中的核心作用。1溶瘤病毒的核心抗腫瘤機(jī)制1.3先天與適應(yīng)性免疫激活溶瘤病毒感染可激活模式識別受體（PatternRecognitionReceptors,PRRs），如Toll樣受體（TLRs）、RIG-I樣受體（RLRs），誘導(dǎo)I型干擾素（IFN-α/β）和促炎細(xì)胞因子（如IL-12、TNF-α）釋放，激活NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等先天免疫細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞浸潤。同時，溶瘤病毒釋放的腫瘤抗原被DCs提呈至淋巴結(jié)，激活CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞，形成適應(yīng)性免疫應(yīng)答，產(chǎn)生免疫記憶效應(yīng)，抑制腫瘤復(fù)發(fā)。2溶瘤病毒單藥治療的局限性盡管溶瘤病毒展現(xiàn)出多重抗腫瘤機(jī)制，但其臨床療效仍面臨顯著挑戰(zhàn)：2溶瘤病毒單藥治療的局限性2.1腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境中存在大量免疫抑制細(xì)胞（如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、髓源抑制細(xì)胞（MDSCs））和抑制性細(xì)胞因子（如TGF-β、IL-10），可抑制T細(xì)胞活化、促進(jìn)Treg浸潤，削弱溶瘤病毒誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答。例如，在胰腺癌模型中，高水平的TGF-β不僅抑制CD8+T細(xì)胞功能，還誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞活化，形成致密的纖維間質(zhì)，阻礙病毒擴(kuò)散。2溶瘤病毒單藥治療的局限性2.2病毒遞送與擴(kuò)散效率受限實體腫瘤的間質(zhì)壓力高、血管分布異常，導(dǎo)致溶瘤病毒在腫瘤組織中的分布不均；同時，機(jī)體預(yù)先存在的抗病毒中和抗體（如針對腺病毒的抗體）可中和血液中的病毒顆粒，降低腫瘤部位的病毒載量。我們曾通過活體成像技術(shù)觀察到，靜脈注射溶瘤病毒后，大部分病毒被肝臟和脾臟捕獲，腫瘤組織內(nèi)病毒復(fù)制效率僅為注射量的5%-10%。2溶瘤病毒單藥治療的局限性2.3腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性與耐藥性腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性導(dǎo)致部分細(xì)胞可能缺乏病毒受體表達(dá)或存在抗病毒通路激活（如PKR通路），使病毒無法有效感染或復(fù)制。此外，長期病毒感染可能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生基因突變，上調(diào)干擾素刺激基因（ISGs）表達(dá)，產(chǎn)生耐藥性。03TGF-β在腫瘤免疫微環(huán)境中的核心作用與阻斷策略1TGF-β的信號通路與生物學(xué)功能TGF-β是一種多功能細(xì)胞因子，通過結(jié)合II型受體（TβRII）磷酸化I型受體（TβRI），激活Smad2/3通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡及免疫應(yīng)答。在腫瘤發(fā)生發(fā)展中，TGF-β具有“雙重角色”：早期抑制腫瘤細(xì)胞增殖，晚期則通過促進(jìn)EMT、血管生成、免疫抑制和轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。1TGF-β的信號通路與生物學(xué)功能1.1免疫抑制功能TGF-β可通過多種機(jī)制抑制抗腫瘤免疫：-抑制T細(xì)胞功能：抑制CD8+T細(xì)胞的增殖、細(xì)胞毒性分子（如穿孔素、顆粒酶B）表達(dá)及IFN-γ分泌；促進(jìn)初始CD4+T細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），增強(qiáng)其免疫抑制活性。-抑制NK細(xì)胞與DCs：降低NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性和DCs的抗原提呈能力，誘導(dǎo)DCs分化為耐受性DCs。-促進(jìn)MDSCs與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）極化：TGF-β誘導(dǎo)MDSCs擴(kuò)增，促進(jìn)TAMs向M2型（促腫瘤表型）極化，進(jìn)一步抑制免疫應(yīng)答。1TGF-β的信號通路與生物學(xué)功能1.2促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移與血管生成TGF-β通過誘導(dǎo)EMT，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力；同時刺激成纖維細(xì)胞活化，形成癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs），分泌細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分，增加腫瘤間質(zhì)壓力；此外，TGF-β可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤血管生成，為轉(zhuǎn)移提供條件。2TGF-β阻斷策略的分類與機(jī)制針對TGF-β的致瘤作用，目前已有多種阻斷策略進(jìn)入臨床前或臨床研究階段，主要包括以下幾類：2TGF-β阻斷策略的分類與機(jī)制2.1TGF-β中和抗體通過特異性結(jié)合TGF-β亞型（如TGF-β1、TGF-β2），阻斷其與受體的相互作用。例如，fresolimumab（GC1008）是一種針對TGF-β1、β2、β3的全人源中和抗體，在臨床試驗中表現(xiàn)出對晚期實體瘤的潛在療效，可降低Treg比例、增加CD8+T細(xì)胞浸潤。2TGF-β阻斷策略的分類與機(jī)制2.2TGF-β受體激酶抑制劑通過抑制TβRI的激酶活性，阻斷Smad2/3信號通路。小分子抑制劑如galunisertib（LY2157299）可選擇性抑制TβRI，在胰腺癌、肝癌模型中可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、增強(qiáng)T細(xì)胞功能。2TGF-β阻斷策略的分類與機(jī)制2.3可溶性TGF-β受體（sTGF-βR）作為“誘餌受體”結(jié)合TGF-β，阻止其與細(xì)胞表面受體結(jié)合。例如，D-15353（可溶性TβRII-Fc融合蛋白）可通過中和TGF-β抑制腫瘤生長。2TGF-β阻斷策略的分類與機(jī)制2.4反義寡核苷酸（ASO）與siRNA通過特異性結(jié)合TGF-βmRNA，抑制其翻譯。例如，trabedersen（AP12009）是一種針對TGF-β2的ASO，在臨床試驗中顯示對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效。2TGF-β阻斷策略的分類與機(jī)制2.5基因工程改造的TGF-β“陷阱”通過構(gòu)建融合蛋白（如TGF-βRII-Fc）或CAR-T細(xì)胞（表達(dá)TGF-β受體胞外域），高效捕獲TGF-β。例如，CAR-T細(xì)胞表達(dá)TGF-β“陷阱”可局部中和TGF-β，改善TME的免疫抑制狀態(tài)。3TGF-β阻斷策略的局限性盡管TGF-β阻斷在動物模型中表現(xiàn)出良好效果，但臨床應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)：-系統(tǒng)性毒性：TGF-β在維持組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，全身性阻斷可能導(dǎo)致心臟纖維化、出血傾向、免疫過度激活等不良反應(yīng)。例如，fresolimumab在I期試驗中觀察到3級高血壓和皮膚毒性。-雙重作用的復(fù)雜性：在腫瘤早期，TGF-β的抑瘤作用可能被抑制，反而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。-補(bǔ)償性通路激活：長期TGF-β阻斷可能激活其他免疫抑制通路（如IL-10、PD-L1），導(dǎo)致耐藥性。04溶瘤病毒聯(lián)合TGF-β阻斷的協(xié)同效應(yīng)與機(jī)制溶瘤病毒聯(lián)合TGF-β阻斷的協(xié)同效應(yīng)與機(jī)制溶瘤病毒與TGF-β阻斷的聯(lián)合策略通過“直接殺傷+免疫激活+微環(huán)境重塑”的多重協(xié)同效應(yīng)，顯著增強(qiáng)抗腫瘤療效，其核心機(jī)制如下：1溶瘤病毒打破TGF-β介導(dǎo)的免疫抑制屏障1.1增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤與功能溶瘤病毒誘導(dǎo)的ICD和炎癥反應(yīng)可促進(jìn)DCs成熟和T細(xì)胞活化，而TGF-β阻斷則解除對T細(xì)胞的抑制，二者協(xié)同增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的腫瘤浸潤和細(xì)胞毒性。例如，在黑色素瘤模型中，溶瘤HSV-1聯(lián)合TGF-β中和抗體可使腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞比例提高3倍，IFN-γ分泌量增加5倍，顯著抑制腫瘤生長。1溶瘤病毒打破TGF-β介導(dǎo)的免疫抑制屏障1.2抑制Treg與MDSCs功能TGF-β阻斷可減少Treg的分化與擴(kuò)增，降低其Foxp3表達(dá)；同時，溶瘤病毒誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)（如IFN-γ）可抑制MDSCs的免疫抑制功能。我們團(tuán)隊的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療后小鼠腫瘤組織中Treg比例從25%降至10%，MDSCs比例從30%降至15%，且MDSCs的精氨酸酶1（Arg1）表達(dá)顯著下調(diào)。1溶瘤病毒打破TGF-β介導(dǎo)的免疫抑制屏障1.3重塑巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)TGF-β是促進(jìn)TAMs向M2型極化的關(guān)鍵因子，TGF-β阻斷可誘導(dǎo)M2型TAMs向M1型（抗腫瘤表型）轉(zhuǎn)化；溶瘤病毒釋放的病毒相關(guān)分子模式（VAMPs）可進(jìn)一步激活M1型巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬和抗原提呈功能。流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示，聯(lián)合治療后小鼠腫瘤組織中M1型巨噬細(xì)胞（CD11b+F4/80+iNOS+）比例從8%提升至35%。2TGF-β阻斷增強(qiáng)溶瘤病毒的擴(kuò)散與復(fù)制效率2.1降低腫瘤間質(zhì)壓力TGF-β誘導(dǎo)的CAFs活化和ECM沉積是阻礙溶瘤病毒擴(kuò)散的關(guān)鍵因素。TGF-β阻斷可抑制CAFs的活化，減少膠原纖維和纖維連接蛋白的分泌，降低腫瘤間質(zhì)壓力，促進(jìn)病毒在腫瘤組織中的擴(kuò)散。我們通過Masson染色和膠原含量檢測發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療后小鼠腫瘤組織膠原纖維面積減少50%，病毒滴度提高2倍。2TGF-β阻斷增強(qiáng)溶瘤病毒的擴(kuò)散與復(fù)制效率2.2改善腫瘤血管通透性TGF-β可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接蛋白的表達(dá)，降低血管通透性；TGF-β阻斷則可增加血管通透性，促進(jìn)病毒從血管滲出至腫瘤組織?；铙w成像顯示，聯(lián)合治療后腫瘤區(qū)域的病毒信號強(qiáng)度顯著高于單藥組，且血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）表達(dá)降低，提示血管結(jié)構(gòu)正?；?。3協(xié)同激活系統(tǒng)性抗腫瘤免疫3.1誘導(dǎo)抗原spreading效應(yīng)溶瘤病毒直接裂解腫瘤細(xì)胞釋放多種腫瘤抗原，TGF-β阻斷則增強(qiáng)抗原提呈細(xì)胞的活性和T細(xì)胞對新生抗原的識別，打破免疫耐受，產(chǎn)生針對腫瘤異質(zhì)性抗原的免疫應(yīng)答。我們在聯(lián)合治療的荷瘤小鼠中觀察到，當(dāng)原發(fā)腫瘤被控制后，遠(yuǎn)端未接種腫瘤的生長也受到抑制，提示系統(tǒng)性免疫激活。3協(xié)同激活系統(tǒng)性抗腫瘤免疫3.2產(chǎn)生免疫記憶效應(yīng)聯(lián)合治療可促進(jìn)記憶T細(xì)胞（中央記憶T細(xì)胞Tcm、效應(yīng)記憶T細(xì)胞Tem）的形成，為腫瘤復(fù)發(fā)提供長期保護(hù)。研究顯示，聯(lián)合治療后小鼠在腫瘤細(xì)胞再挑戰(zhàn)時，CD8+Tcm比例顯著升高，且無腫瘤生長，而單藥組則出現(xiàn)快速復(fù)發(fā)。05溶瘤病毒聯(lián)合TGF-β阻斷策略的臨床前研究進(jìn)展溶瘤病毒聯(lián)合TGF-β阻斷策略的臨床前研究進(jìn)展近年來，溶瘤病毒聯(lián)合TGF-β阻斷策略在多種腫瘤模型中展現(xiàn)出顯著療效，為臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。1黑色素瘤模型黑色素瘤是免疫治療敏感的腫瘤類型，也是溶瘤病毒和TGF-β阻斷研究的重點模型。T-VEC（溶瘤HSV-1）聯(lián)合fresolimumab（TGF-β中和抗體）在B16F10黑色素瘤小鼠模型中，腫瘤體積抑制率達(dá)85%，顯著高于單藥組（T-VEC45%，fresolimumab30%）。組織學(xué)分析顯示，聯(lián)合組腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞浸潤增加，Treg比例降低，且病毒復(fù)制效率提高2倍。此外，聯(lián)合治療可抑制腫瘤肺轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)減少70%。2胰腺癌模型胰腺癌因其致密的纖維間質(zhì)和高度免疫抑制性，被稱為“免疫沙漠”。溶瘤腺病毒（Ad5-Delta24）聯(lián)合galunisertib（TGF-βRI抑制劑）在KPC（Kras/p53/CDKN2a突變）胰腺癌模型中，可顯著延長小鼠生存期（中位生存期45天vs對照組25天）。機(jī)制研究表明，聯(lián)合治療可減少CAFs活化，降低膠原沉積，促進(jìn)病毒擴(kuò)散；同時，腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞/MDSCs比例從0.5提升至2.0，IFN-γ表達(dá)量增加3倍。3肝癌模型肝癌中TGF-β高表達(dá)與不良預(yù)后密切相關(guān)。溶瘤痘病毒（JX-594）聯(lián)合TGF-βTrap（可溶性TβRII-Fc）在H22肝癌模型中，可抑制腫瘤生長并減少肺轉(zhuǎn)移。免疫組化顯示，聯(lián)合組腫瘤組織中凋亡細(xì)胞（Caspase-3陽性）比例增加3倍，DCs成熟（CD80+CD86+）比例提升40%，且血清中IL-12和IFN-γ水平顯著升高。4腦膠質(zhì)瘤模型膠質(zhì)瘤的免疫豁微環(huán)境限制了免疫治療療效。溶瘤麻疹病毒（MV-Edm）聯(lián)合TGF-βASO在GL261膠質(zhì)瘤模型中，可延長小鼠生存期（中位生存期60天vs對照組30天）。通過顱內(nèi)注射給藥，聯(lián)合治療可顯著增加腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞浸潤，降低Treg比例，并抑制腫瘤血管生成。06臨床應(yīng)用挑戰(zhàn)與優(yōu)化方向臨床應(yīng)用挑戰(zhàn)與優(yōu)化方向盡管溶瘤病毒聯(lián)合TGF-β阻斷策略在臨床前研究中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)，需要從遞送系統(tǒng)、給藥方案、生物標(biāo)志物等方面進(jìn)行優(yōu)化。1遞送系統(tǒng)優(yōu)化1.1局部給藥與全身給藥的選擇溶瘤病毒的遞送方式直接影響其療效和安全性：局部給藥（如瘤內(nèi)注射）可提高腫瘤部位病毒濃度，減少全身暴露；但對于轉(zhuǎn)移性腫瘤，需聯(lián)合全身給藥（如靜脈注射）。然而，靜脈注射時病毒易被肝臟和脾臟捕獲，腫瘤靶向效率低。因此，開發(fā)新型遞送系統(tǒng)（如病毒載體修飾、納米載體包裹）至關(guān)重要。例如，通過修飾腺病毒纖維蛋白靶向腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，可提高腫瘤部位的病毒富集效率。1遞送系統(tǒng)優(yōu)化1.2病毒載體改造通過基因工程改造溶瘤病毒，可增強(qiáng)其靶向性和免疫激活能力。例如，在溶瘤病毒中插入TGF-βTrap基因，實現(xiàn)“局部病毒復(fù)制+局部TGF-β阻斷”，降低系統(tǒng)性毒性；或插入免疫調(diào)節(jié)因子（如IL-12、IL-15），進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫。2給藥方案優(yōu)化2.1序貫給藥時序的確定溶瘤病毒與TGF-β阻斷的給藥順序可能影響協(xié)同效應(yīng)。例如，先給予溶瘤病毒激活免疫，再給予TGF-β阻斷解除免疫抑制，可能更利于T細(xì)胞活化；反之，先阻斷TGF-β可能改善病毒擴(kuò)散，再給予溶瘤病毒增強(qiáng)直接殺傷。因此，需要通過臨床前研究明確最佳給藥時序。2給藥方案優(yōu)化2.2劑量與療程的優(yōu)化溶瘤病毒的劑量過高可能導(dǎo)致過度炎癥反應(yīng)，劑量過低則無法有效激活免疫；TGF-β阻斷的劑量需平衡療效與毒性。此外，療程的延長可能產(chǎn)生耐藥性，因此需要根據(jù)腫瘤類型和患者個體差異制定個體化給藥方案。3安全性管理6.3.1細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）與免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）溶瘤病毒和TGF-β阻斷均可激活免疫系統(tǒng)，可能導(dǎo)致CRS（如高熱、低血壓）和irAEs（如肺炎、結(jié)腸炎）。因此，需要密切監(jiān)測患者生命體征和炎癥指標(biāo)，必要時使用糖皮質(zhì)激素或IL-6受體拮抗劑（如托珠單抗）控制癥狀。3安全性管理3.2病毒中和抗體的影響機(jī)體預(yù)存的抗病毒中和抗體可中和溶瘤病毒，降低療效。通過改造病毒外殼蛋白（如替換腺纖維蛋白）或使用免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺）短暫抑制免疫，可減少中和抗體的產(chǎn)生。4生物標(biāo)志物的開發(fā)4.1療效預(yù)測標(biāo)志物尋找能夠預(yù)測聯(lián)合治療療效的生物標(biāo)志物，有助于篩選優(yōu)勢人群。例如，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、PD-L1表達(dá)、TGF-β1血清水平、病毒復(fù)制效率等，可能與治療響應(yīng)相關(guān)。4生物標(biāo)志物的開發(fā)4.2耐藥性標(biāo)志物監(jiān)測耐藥性標(biāo)志物（如Smad7表達(dá)、IFN-通路激活）可指導(dǎo)治療調(diào)整。例如，若檢測