炎癥性腸病生物制劑失應(yīng)答的免疫治療進(jìn)展演講人CONTENTS生物制劑失應(yīng)答的機(jī)制解析：理解是治療的前提現(xiàn)有免疫治療策略：從“經(jīng)驗(yàn)性調(diào)整”到“機(jī)制導(dǎo)向”個(gè)體化治療探索：從“群體治療”到“精準(zhǔn)醫(yī)療”未來(lái)挑戰(zhàn)與展望：邁向“治愈”的漫漫長(zhǎng)路總結(jié)：回歸患者需求的免疫治療探索目錄炎癥性腸病生物制劑失應(yīng)答的免疫治療進(jìn)展作為炎癥性腸?。↖BD）領(lǐng)域的臨床研究者與臨床實(shí)踐者，我深刻體會(huì)到近二十年來(lái)生物制劑的問(wèn)世為IBD患者帶來(lái)的革命性改變——從反復(fù)發(fā)作、頻繁手術(shù)的困境，到長(zhǎng)期緩解、黏膜愈合的希望。然而，臨床工作中始終面臨一個(gè)棘手問(wèn)題：約30%-40%的患者在初始治療或長(zhǎng)期維持治療中會(huì)出現(xiàn)生物制劑失應(yīng)答（primarynon-response,PNR；secondarynon-response,SNR），這不僅影響患者生活質(zhì)量，更可能加劇疾病進(jìn)展、增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)。面對(duì)這一挑戰(zhàn)，免疫治療領(lǐng)域的持續(xù)探索為突破困境提供了新思路。本文將從生物制劑失應(yīng)答的機(jī)制解析入手，系統(tǒng)梳理現(xiàn)有免疫治療策略的進(jìn)展，并結(jié)合臨床實(shí)踐與前沿研究，展望個(gè)體化治療與未來(lái)方向，以期為臨床實(shí)踐與科研創(chuàng)新提供參考。01生物制劑失應(yīng)答的機(jī)制解析：理解是治療的前提生物制劑失應(yīng)答的機(jī)制解析：理解是治療的前提生物制劑失應(yīng)答的本質(zhì)是“治療目標(biāo)與機(jī)體免疫應(yīng)答的錯(cuò)配”，深入解析其機(jī)制是制定有效免疫治療策略的基礎(chǔ)。根據(jù)失應(yīng)答發(fā)生時(shí)間，可分為原發(fā)性失應(yīng)答（首次使用生物制劑即未能達(dá)到臨床緩解）和繼發(fā)性失應(yīng)答（初始有效后逐漸失效）。兩者機(jī)制既有交叉，也存在差異，需從藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、宿主因素等多維度解析。原發(fā)性失應(yīng)答的機(jī)制：初始“無(wú)效”的根源藥代動(dòng)力學(xué)因素：藥物“到不了”靶點(diǎn)生物制劑是大分子蛋白藥物，需通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)腸道炎癥部位發(fā)揮作用。部分患者因藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)導(dǎo)致藥物濃度不足：-藥物分布異常：IBD患者腸道黏膜血管通透性增加、水腫，可能影響藥物向炎癥局部的遞送；-清除率增加：高炎癥負(fù)荷狀態(tài)下，機(jī)體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)生物制劑的清除加速，如高CRP、糞鈣衛(wèi)蛋白水平患者的英夫利西單谷濃度顯著低于低炎癥狀態(tài)者；-中和抗體形成：部分患者（尤其是單抗類制劑）在首次用藥即產(chǎn)生抗藥抗體（ADA），加速藥物清除，如阿達(dá)木單抗的ADA發(fā)生率在PNR患者中可達(dá)15%-20%。原發(fā)性失應(yīng)答的機(jī)制：初始“無(wú)效”的根源藥效學(xué)因素：靶點(diǎn)“未被阻斷”或“通路繞行”生物制劑的靶點(diǎn)（如TNF-α、IL-12/23、整合素）并非炎癥唯一的驅(qū)動(dòng)因素，存在“通路代償”：-靶點(diǎn)冗余性：如TNF-α抑制劑未能阻斷其他促炎因子（如IL-6、IL-17）的過(guò)度表達(dá)，臨床研究顯示，約30%的PNR患者血清IL-17水平顯著升高；-信號(hào)通路旁激活：如JAK-STAT通路在TNF-α被抑制后仍被IL-6等因子激活，導(dǎo)致炎癥持續(xù)；-免疫細(xì)胞亞群異常：部分PNR患者外周血中Th1/Th17細(xì)胞比例顯著高于應(yīng)答者，提示固有免疫應(yīng)答主導(dǎo)的炎癥可能對(duì)TNF-α抑制劑不敏感。原發(fā)性失應(yīng)答的機(jī)制：初始“無(wú)效”的根源宿主因素：遺傳與微環(huán)境的“先天抵抗”-遺傳背景：全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)，NOD2/CARD15基因多態(tài)性與英夫利西單抗PNR相關(guān)，該基因參與細(xì)菌識(shí)別與NF-κB通路激活，突變可能導(dǎo)致機(jī)體對(duì)TNF-α抑制的先天耐受；-腸道菌群失調(diào)：PNR患者多存在腸道菌群多樣性降低、致病菌（如黏附侵襲性大腸桿菌）豐度增加，益生菌（如Faecalibacteriumprausnitzii）減少，菌群代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸）不足，削弱了生物制劑的療效基礎(chǔ)；-黏膜屏障功能障礙：PNR患者腸黏膜緊密連接蛋白（如occludin、claudin-1）表達(dá)下調(diào)，腸道通透性增加，抗原持續(xù)入血導(dǎo)致免疫激活，形成“炎癥-屏障破壞”的惡性循環(huán)。123繼發(fā)性失應(yīng)答的機(jī)制：有效后的“再失效”免疫原性：機(jī)體對(duì)藥物的“排斥反應(yīng)”繼發(fā)性失應(yīng)答的核心機(jī)制是ADA形成，其發(fā)生率與生物制劑種類、給藥方案、聯(lián)合用藥相關(guān)：-制劑類型：嵌合抗體（如英夫利西單抗）的ADA發(fā)生率（30%-60%）顯著高于人源化（如阿達(dá)木單抗，10%-20%）或全人源抗體（如維得利珠單抗，5%-10%）；-給藥間隔：間歇給藥（如按需給藥）比定期給藥更易誘導(dǎo)ADA，因藥物濃度波動(dòng)大，易被免疫系統(tǒng)識(shí)別為“異物”；-聯(lián)合免疫抑制劑：硫唑嘌呤、甲氨蝶呤可降低ADA形成率50%以上，其機(jī)制可能與抑制活化B細(xì)胞增殖、減少抗體分泌有關(guān)。繼發(fā)性失應(yīng)答的機(jī)制：有效后的“再失效”疾病進(jìn)展與異質(zhì)性：炎癥“升級(jí)”與“轉(zhuǎn)型”-疾病表型演變：部分IBD患者在治療過(guò)程中從炎癥性表型（如潰瘍、糜爛）逐漸轉(zhuǎn)化為纖維狹窄性表型，此時(shí)生物制劑的抗炎作用難以逆轉(zhuǎn)已形成的纖維化，導(dǎo)致臨床癥狀“看似復(fù)發(fā)”；01-免疫應(yīng)答轉(zhuǎn)型：如UC患者從初始的Th2優(yōu)勢(shì)應(yīng)答（依賴IL-13）向Th1/Th17應(yīng)答轉(zhuǎn)型，而抗TNF-α對(duì)Th2應(yīng)答更敏感，對(duì)Th17介導(dǎo)的炎癥效果有限；02-黏膜愈合延遲：長(zhǎng)期臨床緩解但黏膜未愈合的患者，隱窩膿腫、上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)持續(xù)存在，可能成為炎癥復(fù)發(fā)的“溫床”。03繼發(fā)性失應(yīng)答的機(jī)制：有效后的“再失效”環(huán)境與行為因素：治療依從性與合并影響-治療依從性差：自我注射類藥物（如阿達(dá)木單抗）的患者漏用率可達(dá)20%-30%，導(dǎo)致藥物谷濃度不達(dá)標(biāo)；-吸煙與飲食：吸煙是CD復(fù)發(fā)的高危因素，可增加TNF-α表達(dá)、削弱黏膜屏障；高脂、高糖飲食促進(jìn)腸道菌群失調(diào)，降低生物制劑療效；-合并感染：如巨細(xì)胞病毒（CMV）、艱難梭菌感染可模擬IBD復(fù)發(fā)，掩蓋真實(shí)失應(yīng)答原因，延誤治療調(diào)整。02現(xiàn)有免疫治療策略：從“經(jīng)驗(yàn)性調(diào)整”到“機(jī)制導(dǎo)向”現(xiàn)有免疫治療策略：從“經(jīng)驗(yàn)性調(diào)整”到“機(jī)制導(dǎo)向”基于對(duì)失應(yīng)答機(jī)制的解析，當(dāng)前免疫治療策略已從“盲目換藥”發(fā)展為“按機(jī)制干預(yù)”，涵蓋生物制劑優(yōu)化、小分子靶向藥物、聯(lián)合治療與微生態(tài)調(diào)節(jié)等多個(gè)維度，以下分類闡述其進(jìn)展與臨床應(yīng)用。生物制劑的優(yōu)化策略：提升“可及性”與“持久性”藥代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)的個(gè)體化給藥治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）是優(yōu)化生物制劑療效的核心，通過(guò)檢測(cè)藥物谷濃度（Cmin）和抗藥抗體（ADA）水平，指導(dǎo)劑量調(diào)整：01-低濃度/陰性ADA：提示藥物劑量不足，可考慮增加劑量（如阿達(dá)木單抗從40mg每2周增至80mg每2周）或縮短給藥間隔（如英夫利西單抗從每8周增至每6周）；02-高濃度/陽(yáng)性ADA：提示ADA介導(dǎo)的藥物清除，可聯(lián)用免疫抑制劑（如硫唑嘌呤）或換用非免疫原性制劑（如維得利珠單抗）；03-目標(biāo)濃度范圍：不同生物制劑的目標(biāo)濃度不同，如英夫利西單抗治療CD的目標(biāo)Cmin為5-10μg/mL，UC為3-7μg/mL，低于此值則復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。04生物制劑的優(yōu)化策略：提升“可及性”與“持久性”新型劑型與給藥途徑的改進(jìn)010203-皮下注射劑型優(yōu)化：如阿達(dá)木單抗的自動(dòng)注射筆、司庫(kù)奇尤單抗的預(yù)充式syringe，提高患者依從性，降低漏用率；-局部給藥探索：對(duì)于輕中度UC患者，抗TNF-α灌腸劑（如英夫利西單抗灌腸劑）可直接作用于直腸乙狀結(jié)腸，減少全身暴露，提高局部藥物濃度，臨床緩解率達(dá)60%以上；-長(zhǎng)效制劑研發(fā)：如PEG化阿達(dá)木單抗（給藥間隔延長(zhǎng)至4周）、Fc融合蛋白（如阿柏西普），減少給藥頻次，提高患者便利性。生物制劑的優(yōu)化策略：提升“可及性”與“持久性”非免疫原性生物制劑的開發(fā)-人源化/全人源抗體：如優(yōu)特克單抗（全人源抗α4β7整合素抗體）的ADA發(fā)生率<5%，顯著低于嵌合抗體；-聚乙二醇化（PEGylation）：通過(guò)修飾抗體結(jié)構(gòu)減少免疫原性，如PEG化英夫利西單抗，ADA發(fā)生率降低40%；-Fc段改造：如去除IgGFc段的C1q結(jié)合位點(diǎn)，既保留抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC），又降低補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC），減少免疫原性。小分子靶向藥物：口服便利與多通路抑制小分子藥物（如JAK抑制劑、S1P受體調(diào)節(jié)劑）因口服給藥、無(wú)免疫原性、可及性高，成為生物制劑失應(yīng)答患者的重要選擇，其核心優(yōu)勢(shì)是“穿透力強(qiáng)”與“靶點(diǎn)廣泛”。小分子靶向藥物：口服便利與多通路抑制JAK-STAT通路抑制劑JAK-STAT是細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心通路，IBD中多種促炎因子（如IL-6、IL-12、IL-23）均通過(guò)此通路發(fā)揮作用，JAK抑制劑可“一石多鳥”：-托法替布（pan-JAK抑制劑）：最早用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，2022年獲FDA批準(zhǔn)用于UC，臨床試驗(yàn)顯示，既往生物制劑失敗的患者中，托法替布10mgbid的臨床緩解率達(dá)18%-31%，黏膜愈合率12%-22%；-烏帕替尼（JAK1選擇性抑制劑）：對(duì)JAK1的選擇性更高（對(duì)JAK2、JAK3的選擇性分別為100倍、100倍），減少血液學(xué)抑制等副作用，UC臨床試驗(yàn)中，既往抗TNF-α失敗患者的緩解率達(dá)34%-46%；-非戈替尼（JAK1選擇性抑制劑）：最新獲批的IBD治療藥物，頭對(duì)頭試驗(yàn)顯示，優(yōu)于阿達(dá)木單抗，既往生物制劑失敗患者的緩解率達(dá)40%以上。小分子靶向藥物：口服便利與多通路抑制S1P受體調(diào)節(jié)劑通過(guò)調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞從淋巴結(jié)向外周血的遷移，減少腸道炎癥部位淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)：-奧帕奇諾（S1P1調(diào)節(jié)劑）：口服給藥，2023年獲FDA批準(zhǔn)用于UC，臨床試驗(yàn)顯示，既往生物制劑失敗患者的緩解率達(dá)26%-35%，且起效快（2周內(nèi)即出現(xiàn)癥狀改善）；-芬戈莫德（非選擇性S1P受體調(diào)節(jié)劑）：雖主要用于多發(fā)性硬化，但在IBD中顯示出潛力，可降低腸道黏膜中CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)50%以上。小分子靶向藥物：口服便利與多通路抑制其他小分子靶向藥物-TYK2抑制劑：如迪布替尼（deucravacitinib），選擇性抑制TYK2（IL-23信號(hào)通路關(guān)鍵分子），對(duì)IL-23介導(dǎo)的炎癥更精準(zhǔn)，III期臨床試驗(yàn)顯示，既往生物制劑失敗患者的緩解率達(dá)31%；-抗IL-23小分子抑制劑：如TAK-117，通過(guò)阻斷IL-23與受體結(jié)合，抑制Th17分化，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出優(yōu)于生物制劑的抗炎效果。聯(lián)合治療策略：協(xié)同增效與降低耐藥單一治療難以應(yīng)對(duì)IBD復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)，聯(lián)合治療通過(guò)“多靶點(diǎn)、多通路”干預(yù)，提高應(yīng)答率并延緩耐藥。聯(lián)合治療策略：協(xié)同增效與降低耐藥生物制劑+免疫抑制劑經(jīng)典聯(lián)合方案，可顯著降低ADA形成率，提高藥物濃度：-英夫利西單抗+硫唑嘌呤：SONIC研究顯示，聯(lián)合治療CD的臨床緩解率（60.2%）顯著高于單用英夫利西單抗（43.8%）或硫唑嘌呤（33.9%），且ADA發(fā)生率降低50%；-阿達(dá)木單抗+甲氨蝶呤：對(duì)于兒童IBD，聯(lián)合治療可降低ADA發(fā)生率至10%以下，維持黏膜愈合率提高20%。聯(lián)合治療策略：協(xié)同增效與降低耐藥生物制劑+小分子藥物生物制劑靶向細(xì)胞因子，小分子藥物抑制下游信號(hào)通路，協(xié)同阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)：-抗TNF-α+JAK抑制劑：初步臨床研究顯示，對(duì)于抗TNF-α繼發(fā)性失應(yīng)答患者，聯(lián)合托法替布的臨床緩解率達(dá)45%，高于換用另一種生物制劑（25%）；-維得利珠單抗+JAK抑制劑：針對(duì)整合素與JAK-STAT雙重通路，可減少腸道歸巢淋巴細(xì)胞活化，臨床應(yīng)答率提高30%。聯(lián)合治療策略：協(xié)同增效與降低耐藥微生態(tài)制劑+免疫治療腸道菌群失調(diào)是IBD失應(yīng)答的重要機(jī)制，微生態(tài)調(diào)節(jié)可作為輔助手段：-益生菌：如E.coliNissle1917（EcN），可增強(qiáng)腸黏膜屏障功能，減少細(xì)菌易位，臨床試驗(yàn)顯示，聯(lián)合生物制劑可降低UC復(fù)發(fā)率15%-20%；-糞菌移植（FMT）：對(duì)于菌群失調(diào)嚴(yán)重的難治性IBD，F(xiàn)MT可恢復(fù)菌群多樣性，部分患者實(shí)現(xiàn)“菌群-免疫”重置，應(yīng)答率達(dá)40%-50%，但療效穩(wěn)定性仍需長(zhǎng)期研究；-合生元：益生菌+益生元（如低聚果糖）的組合，可促進(jìn)益生菌定植，比單用益生菌提高療效20%以上。細(xì)胞治療與新型免疫調(diào)節(jié)：探索“根治”可能對(duì)于常規(guī)治療失敗的重度難治性IBD，細(xì)胞治療與新型免疫調(diào)節(jié)技術(shù)為“治愈”帶來(lái)曙光。細(xì)胞治療與新型免疫調(diào)節(jié)：探索“根治”可能調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）治療Treg是免疫耐受的核心細(xì)胞，通過(guò)分泌IL-10、TGF-β抑制炎癥反應(yīng)：1-自體Treg輸注：分離患者外周血Treg，體外擴(kuò)增后回輸，I期臨床試驗(yàn)顯示，部分難治性CD患者實(shí)現(xiàn)臨床緩解，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)；2-Treg體外誘導(dǎo)擴(kuò)增：利用抗CD3/CD28抗體+IL-2擴(kuò)增Treg，提高其抑制活性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可減輕結(jié)腸炎嚴(yán)重程度60%以上。3細(xì)胞治療與新型免疫調(diào)節(jié)：探索“根治”可能間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療MSC具有免疫調(diào)節(jié)、組織修復(fù)和抗凋亡作用：-異體MSC輸注：無(wú)需配型，來(lái)源廣泛，臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于合并瘺管的CD患者，MSC治療閉合率達(dá)50%-60%，且降低瘺管復(fù)發(fā)率；-MSC外泌體：含miRNA、生長(zhǎng)因子等活性物質(zhì)，可靶向調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化（M1→M2），減輕腸道炎癥，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出與MSC相當(dāng)?shù)寞熜?，且更安全。?xì)胞治療與新型免疫調(diào)節(jié)：探索“根治”可能嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）治療通過(guò)基因修飾T細(xì)胞，使其特異性靶向腸道炎癥相關(guān)抗原：-靶向整合素α4β7的CAR-T：α4β7是腸道歸lymphocyte的關(guān)鍵分子，CAR-T細(xì)胞可特異性清除腸道浸潤(rùn)的活化T細(xì)胞，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可完全緩解結(jié)腸炎；-靶向TNF-α的CAR-T：清除高表達(dá)TNF-α的免疫細(xì)胞，減少炎癥因子釋放，目前處于臨床前研究階段。03個(gè)體化治療探索：從“群體治療”到“精準(zhǔn)醫(yī)療”個(gè)體化治療探索：從“群體治療”到“精準(zhǔn)醫(yī)療”IBD的異質(zhì)性和失應(yīng)答機(jī)制的復(fù)雜性，決定了“一刀切”的治療模式難以奏效?；谏飿?biāo)志物的個(gè)體化治療，是實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)打擊”的關(guān)鍵。生物標(biāo)志物：預(yù)測(cè)與指導(dǎo)的“導(dǎo)航系統(tǒng)”血清生物標(biāo)志物-炎癥標(biāo)志物：糞鈣衛(wèi)蛋白（FCal）是黏膜炎癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”，>150μg/g提示黏膜未愈合，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加3倍；CRP、血清淀粉樣蛋白A（SAA）可反映全身炎癥，升高提示對(duì)生物制劑需求更高；01-細(xì)胞因子譜：如IL-6、IL-17、IL-23水平，可預(yù)測(cè)對(duì)不同生物制劑的應(yīng)答——高IL-17患者可能對(duì)抗TNF-α不敏感，但對(duì)IL-23抑制劑應(yīng)答良好。03-藥物濃度與ADA：如前所述，TDM是指導(dǎo)生物制劑調(diào)整的核心，研究顯示，基于TDM調(diào)整方案的患者，1年持續(xù)緩解率比經(jīng)驗(yàn)性用藥高25%；02生物標(biāo)志物：預(yù)測(cè)與指導(dǎo)的“導(dǎo)航系統(tǒng)”糞便生物標(biāo)志物-菌群標(biāo)志物：如F.prausnitzii豐度降低、E.coli豐度增加，提示菌群失調(diào)，可預(yù)測(cè)生物制劑失應(yīng)答風(fēng)險(xiǎn)；-代謝產(chǎn)物：短鏈脂肪酸（丁酸鹽、丙酸鹽）減少提示菌群代謝功能障礙，與黏膜愈合延遲相關(guān)，補(bǔ)充丁酸鈉可提高生物制劑療效。生物標(biāo)志物：預(yù)測(cè)與指導(dǎo)的“導(dǎo)航系統(tǒng)”遺傳與分子標(biāo)志物-易感基因：如NOD2、ATG16L1突變患者，自噬功能缺陷，對(duì)抗TNF-α應(yīng)答率降低，可優(yōu)先考慮IL-12/23抑制劑；-基因表達(dá)譜：通過(guò)RNA測(cè)序分析腸道黏膜基因表達(dá)，區(qū)分“炎癥型”“纖維化型”“免疫缺陷型”IBD，指導(dǎo)治療選擇——纖維化型患者需聯(lián)合抗纖維化藥物（如秋水仙堿）。基于機(jī)制的分型治療：“對(duì)因干預(yù)”的實(shí)踐根據(jù)失應(yīng)答機(jī)制和生物標(biāo)志物，將患者分為不同亞型，制定針對(duì)性治療方案：01-免疫原性主導(dǎo)型（高ADA、低藥物濃度）：換用非免疫原性生物制劑（如維得利珠單抗）或聯(lián)用免疫抑制劑；02-炎癥通路激活型（高IL-17、高IL-23）：換用IL-23抑制劑（如瑞莎珠單抗）或JAK抑制劑；03-菌群失調(diào)型（菌群多樣性低、致病菌豐度高）：聯(lián)合FMT或合生元調(diào)節(jié)菌群；04-纖維化進(jìn)展型（腸壁增厚、狹窄）：生物制劑聯(lián)合抗纖維化藥物（如吡非尼酮）或內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療。0504未來(lái)挑戰(zhàn)與展望：邁向“治愈”的漫漫長(zhǎng)路未來(lái)挑戰(zhàn)與展望：邁向“治愈”的漫漫長(zhǎng)路盡管免疫治療進(jìn)展顯著，但I(xiàn)BD的慢性、復(fù)發(fā)性特性決定了仍有許多挑戰(zhàn)需要克服：挑戰(zhàn)：機(jī)制未明與臨床轉(zhuǎn)化鴻溝1.耐藥機(jī)制的深度解析：現(xiàn)有研究多集中于“已知的”耐藥機(jī)制（如ADA、通路代償），但仍有30%-40%的失應(yīng)答患者機(jī)制不明，需借助單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組等新技術(shù)，揭示免疫細(xì)胞異質(zhì)性與微環(huán)境互作網(wǎng)絡(luò)；2.生物標(biāo)志物的臨床驗(yàn)證：多數(shù)生物標(biāo)志物仍處于研究階段，缺乏大樣本、多中心的前瞻性驗(yàn)證，需建立標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)流程與臨界值；3.治