純合型家族性高膽固醇血癥診療指南主要內(nèi)容純合型家族性高膽固醇血癥（HomozygousFamilialHypercholesterolemia,HoFH）是一種罕見的遺傳性脂代謝紊亂疾病，因低密度脂蛋白受體（LDLR）相關(guān)基因雙等位突變或功能缺失，導(dǎo)致低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）代謝嚴重障礙，血漿LDL-C水平顯著升高，患者早期即出現(xiàn)嚴重動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）及相關(guān)并發(fā)癥，需通過多學(xué)科協(xié)作進行規(guī)范化診療與長期管理。一、病因與發(fā)病機制HoFH主要由LDLR、APOB、PCSK9或LDLRAP1基因的雙等位致病突變引起，其中LDLR基因突變占比超過90%。LDLR基因純合或復(fù)合雜合突變可導(dǎo)致LDLR完全缺失或功能嚴重受損（<2%正?；钚裕籄POB基因突變（如p.Arg3527Gln）通過降低LDL與LDLR的結(jié)合能力致??；PCSK9基因功能獲得性突變（如p.D374Y）則通過加速LDLR降解減少其數(shù)量；LDLRAP1基因突變（如p.Arg152Trp）可阻礙LDLR在細胞內(nèi)的再循環(huán)。上述機制共同導(dǎo)致肝臟對LDL-C的清除能力喪失，血漿LDL-C水平顯著升高（未治療時通常≥13mmol/L或500mg/dL），進而促進動脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積、泡沫細胞形成及粥樣斑塊進展，最終引發(fā)冠狀動脈、頸動脈、主動脈等部位的早發(fā)狹窄或閉塞。二、臨床表現(xiàn)與評估（一）典型癥狀與體征1.黃色瘤：為HoFH的特征性表現(xiàn)，多在兒童期（<10歲）出現(xiàn)，常見于跟腱（跟腱黃色瘤）、手/肘/膝伸側(cè)肌腱（肌腱黃色瘤）及眼瞼（瞼黃色瘤），質(zhì)地硬韌，隨年齡增長逐漸增大。2.角膜弓：角膜周圍脂質(zhì)沉積形成的白色環(huán)狀渾濁，多見于青少年期（<20歲），可早于ASCVD癥狀出現(xiàn)。3.心血管系統(tǒng)表現(xiàn)：-早發(fā)ASCVD：約50%患者在10-20歲出現(xiàn)心絞痛、心肌梗死或缺血性腦卒中，部分病例因冠狀動脈主干嚴重狹窄在兒童期即發(fā)生猝死。-主動脈瓣病變：LDL-C沉積可導(dǎo)致主動脈瓣增厚、鈣化，進展為主動脈瓣狹窄（AS），表現(xiàn)為活動后呼吸困難、暈厥，聽診可聞及收縮期噴射樣雜音。-主動脈根部及升主動脈粥樣硬化：可引起主動脈擴張或動脈瘤，超聲心動圖或CT可見主動脈內(nèi)徑增寬。（二）實驗室與影像學(xué)檢查1.血脂檢測：空腹LDL-C水平是核心指標，未治療患者通?！?3mmol/L（500mg/dL），部分患者可達20mmol/L（800mg/dL）以上；總膽固醇（TC）與LDL-C水平基本一致，甘油三酯（TG）多正?；蜉p度升高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）通常正常。2.基因檢測：推薦對疑似患者及一級親屬進行LDLR、APOB、PCSK9、LDLRAP1基因全外顯子測序，明確雙等位致病突變（純合或復(fù)合雜合）。3.影像學(xué)評估：-頸動脈超聲：檢測內(nèi)膜中層厚度（IMT）及斑塊，評估早期動脈粥樣硬化。-心臟超聲：評估主動脈瓣結(jié)構(gòu)、跨瓣壓差及左心室功能；測量主動脈根部內(nèi)徑（≥40mm提示擴張）。-冠狀動脈影像學(xué)：兒童或青少年患者推薦冠狀動脈CT血管造影（CTA）或磁共振血管成像（MRA）；成年患者可考慮冠狀動脈造影明確狹窄程度。三、診斷標準HoFH需結(jié)合臨床特征、血脂水平及基因檢測綜合診斷，具體標準如下：1.臨床指標：-未接受調(diào)脂治療時，LDL-C≥13mmol/L（500mg/dL）；或接受最大耐受劑量調(diào)脂治療后，LDL-C仍≥8mmol/L（300mg/dL）。-早發(fā)肌腱/跟腱黃色瘤（<10歲）。-一級親屬中有雜合型家族性高膽固醇血癥（HeFH）或近親婚配史；或一級/二級親屬中存在早發(fā)ASCVD（男性<50歲、女性<60歲）。2.基因檢測：檢測到LDLR、APOB、PCSK9或LDLRAP1基因的雙等位致病突變（純合或復(fù)合雜合）。符合臨床指標中任意2項，或基因檢測陽性即可確診。四、治療原則與方案HoFH的治療目標是快速、持續(xù)降低LDL-C水平，延緩或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化進展，預(yù)防ASCVD事件。目標值推薦：-兒童（<18歲）：LDL-C<5.6mmol/L（215mg/dL）；-成人：LDL-C<3.5mmol/L（135mg/dL），若已合并ASCVD或主動脈瓣狹窄，目標值需進一步降至<2.6mmol/L（100mg/dL）。（一）生活方式干預(yù)1.飲食管理：嚴格限制飽和脂肪酸（<7%總熱量）及反式脂肪酸（<1%總熱量）攝入，每日膽固醇攝入<200mg；增加可溶性膳食纖維（25-30g/d）及植物固醇（2-3g/d）攝入，可降低LDL-C約10%-15%。2.運動與體重控制：推薦每周至少150分鐘中等強度有氧運動（如快走、游泳），避免劇烈運動（如舉重、短跑）以防主動脈瓣狹窄患者發(fā)生暈厥或心臟事件；維持體重指數(shù)（BMI）18.5-24.9kg/m2。3.戒煙限酒：吸煙可加重內(nèi)皮損傷，顯著增加ASCVD風險，需嚴格戒煙；酒精攝入需限制（男性<25g/d，女性<15g/d）。（二）藥物治療1.他汀類藥物：為基礎(chǔ)治療，通過抑制HMG-CoA還原酶減少膽固醇合成。需使用最大耐受劑量（如瑞舒伐他汀20-40mg/d，阿托伐他汀80mg/d），盡管單藥對HoFH的LDL-C降幅有限（約10%-20%），但可延緩斑塊進展并改善內(nèi)皮功能。需監(jiān)測肌酸激酶（CK）及肝酶（ALT/AST），避免與環(huán)孢素、克拉霉素等強CYP3A4抑制劑聯(lián)用。2.膽固醇吸收抑制劑：依折麥布（10mg/d）通過抑制小腸NPC1L1蛋白減少膽固醇吸收，與他汀聯(lián)用可額外降低LDL-C15%-20%，安全性良好，腎功能不全患者無需調(diào)整劑量。3.PCSK9抑制劑：阿利西尤單抗（75-150mg/2周）或依洛尤單抗（140mg/2周或420mg/月）通過結(jié)合循環(huán)中的PCSK9，減少LDLR降解，可使LDL-C進一步降低30%-60%。需注意注射部位反應(yīng)（如紅斑、瘙癢），長期使用的安全性數(shù)據(jù)支持其在HoFH中的應(yīng)用。4.微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白（MTP）抑制劑：洛美他派（lomitapide）初始劑量5mg/d，逐步滴定至最大20mg/d，通過抑制極低密度脂蛋白（VLDL）組裝減少LDL-C生成，可降低LDL-C40%-50%。主要不良反應(yīng)為肝脂肪變性（需定期監(jiān)測肝臟超聲及ALT），禁用于妊娠及嚴重肝病患者。5.載脂蛋白B（ApoB）反義寡核苷酸：米泊美生（mipomersen）200mg/周皮下注射，通過抑制ApoBmRNA翻譯減少LDL顆粒數(shù)量，LDL-C降幅約25%-35%。常見注射部位反應(yīng)及流感樣癥狀，需監(jiān)測血小板計數(shù)及肝功能。6.新型療法：-Inclisiran：siRNA藥物，每6個月皮下注射一次，通過長效抑制PCSK9合成降低LDL-C，III期研究顯示其在HoFH中可降低LDL-C約30%。-Bempedoicacid：ATP檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑，通過減少肝臟膽固醇合成降低LDL-C，與他汀聯(lián)用可額外降低LDL-C15%-20%，適用于他汀不耐受患者。（三）特殊治療手段1.脂蛋白血漿置換（LPE）：為HoFH的關(guān)鍵治療手段，通過體外清除LDL、脂蛋白(a)[Lp(a)]及纖維蛋白原，快速降低LDL-C水平。推薦指征：-藥物治療后LDL-C仍未達標（成人≥3.5mmol/L，兒童≥5.6mmol/L）；-合并早發(fā)ASCVD（如心肌梗死、缺血性腦卒中）或嚴重主動脈瓣狹窄（跨瓣壓差≥40mmHg）；-急性冠脈綜合征（ACS）急性期需快速降低LDL-C。LPE頻率通常為每周1-2次，每次清除血漿量約2-3L，可使LDL-C降低60%-70%，治療后需聯(lián)合藥物維持療效。2.肝移植：僅適用于終末期肝病（如肝硬化）或LPE聯(lián)合藥物治療仍無法控制LDL-C且反復(fù)發(fā)生ASCVD事件的患者。肝移植可恢復(fù)LDLR功能，術(shù)后LDL-C可降至接近正常水平（2.0-3.0mmol/L），但手術(shù)風險高（5年生存率約70%），需嚴格評估患者全身狀況及供肝來源。五、長期管理與隨訪（一）多學(xué)科團隊協(xié)作建立由心血管科、遺傳科、兒科、營養(yǎng)科及心理科組成的診療團隊，制定個體化管理方案。遺傳科負責家系篩查及基因咨詢，指導(dǎo)生育干預(yù)（如胚胎植入前遺傳學(xué)檢測）；營養(yǎng)科提供飲食指導(dǎo)；心理科關(guān)注患者因慢性病及外貌改變（如黃色瘤）產(chǎn)生的焦慮、抑郁情緒。（二）定期監(jiān)測1.血脂與安全性指標：每4-8周檢測空腹血脂（LDL-C、TC、TG、HDL-C）、肝酶（ALT/AST）、肌酶（CK）及腎功能（血肌酐、估算腎小球濾過率eGFR），調(diào)整藥物劑量或處理不良反應(yīng)。2.心血管結(jié)構(gòu)與功能：每6-12個月行頸動脈超聲（評估IMT及斑塊）、心臟超聲（評估主動脈瓣功能、左心室射血分數(shù)及主動脈內(nèi)徑）；每1-2年行冠狀動脈CTA或MRA（兒童患者首選），成人患者根據(jù)癥狀可考慮冠狀動脈造影。3.黃色瘤評估：每年記錄黃色瘤的大小、數(shù)量及部位變化，作為疾病活動度的輔助指標。（三）妊娠與生育管理女性患者妊娠前需評估心血管風險（如主動脈內(nèi)徑>45mm或主動脈瓣狹窄跨瓣壓差>30mmHg者妊娠風險高），調(diào)整治療方案：-他汀類、洛美他派、米泊美生禁用于妊娠期；-依折麥布及PCSK9抑制劑妊娠期使用數(shù)據(jù)有限，需權(quán)衡利弊；-LPE可在孕期繼續(xù)，維持LDL-C<5.6mmol/L以降低胎兒暴露于高膽固醇環(huán)境的風險。建議妊娠前3個月及哺乳期使用LPE聯(lián)合依折麥布控制LDL-C，產(chǎn)后逐步恢復(fù)其他藥物治療。六、患者教育與家族篩查1.疾病認知教育：向患者及家屬解釋HoFH的遺傳特性（常染色體隱性或顯性遺傳）、終身管理的必要性及未規(guī)范治療的嚴重后果（如早發(fā)心肌梗死、猝死）。2.治療依從性教育：強調(diào)藥物及LPE治療需長期堅持，不可因短期癥狀改善自行停藥；指導(dǎo)患者正確注射PCSK9抑制劑及米泊美生，記錄用藥反應(yīng)。3.癥狀監(jiān)測