SGLT2i與胰島素聯(lián)合治療的臨床應(yīng)用口服降糖藥治療為主口服降糖藥±胰島素胰島素治療為主病程早期胰島素分泌量外源性胰島素需求量T2DM疾病進(jìn)程中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)中華糖尿病雜志.2021;13(4):體重增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)胰島素劑量上調(diào)體重增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加心腎并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)賀克強(qiáng).醫(yī)學(xué)綜述.2017.23:112-114.ORBIT研究顯示，約70%的患者采用胰島素+口服降糖藥治療方但血糖達(dá)標(biāo)的患者比例仍不高3個(gè)月隨訪中國(guó)6個(gè)月隨訪·ORBIT研究是一個(gè)多中心、觀察性、為期6個(gè)月的中國(guó)前瞻性研究。總計(jì)納入18995例口服降糖藥控制不佳的T2DM患者(HbA1a27.0%),其中11417例患者持續(xù)接受基礎(chǔ)胰島素治療，基礎(chǔ)胰島素類根據(jù)患者意愿，分別于治療3個(gè)月和6個(gè)月隨訪SGLT2抑制劑區(qū)別于傳統(tǒng)口服降糖藥，更適合與胰島素聯(lián)合使用脂肪脂肪胃腸道肝臟肝臟增加胰島素分泌抑制胰高糖素分泌刺激胰島素分泌抑制碳水化合物在小中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中華糖尿病雜志2021;13(4):317-411.基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白體重，同時(shí)減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)·指南與共識(shí)·(按姓氏筆畫(huà)排序)冉興無(wú)母義明朱大龍劉銘紀(jì)立農(nóng)李小英李啟富李焱李強(qiáng)楊文英楊立勇楊濤肖建中鄒大進(jìn)張俊清陸菊明陳莉明陳璐璐周智廣單忠艷趙家軍洪天配郭立新郭曉蕙姬秋和彭永德童南偉曾龍?bào)A基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2i)可減少胰島素劑量，同時(shí)減輕體重入>出■蛋白糖基化■■蛋白糖基化■氧化應(yīng)激■脂代謝中間產(chǎn)物堆積■炎癥因子α-糖苷酶抑制劑21.NolanCJ,etal.Diabetes2015;64:673-686SGLT2i是促進(jìn)葡萄糖排出的口服降糖藥使體內(nèi)多余的葡萄糖從尿液中排出，從而有效降低血糖VivianEM.DrugsContext.2014Dec19;3212264抑制劑促進(jìn)促進(jìn)葡萄糖排出YangY,etal.FrontEndocr糖尿和負(fù)能量平衡降低體重脂肪利用脂肪分解↑CO?降低體重脂肪利用脂肪分解極化M2巨噬細(xì)→胞逆轉(zhuǎn)脂肪細(xì)胞衍生激素減輕炎癥反應(yīng)→↓β胞凋亡抵抗功能能量代謝(酮，脂肪，葡萄糖)滲透性利尿↓動(dòng)脈硬悠肌細(xì)胞心臟重塑↓血壓一一安慰劑+胰島素±口服降糖藥(n=133);基線HbA?8.57%主24周變化值組間差值p=<0.0001YangW,etal.JDiabet基線(%)12個(gè)月(%)組間差異對(duì)比治療12個(gè)月，空腹血糖的變化情況***量達(dá)格列凈10mg+胰島素基線(mg/dL)12個(gè)月(mg/dL)組間差異對(duì)比·DV1研究是一項(xiàng)為期12個(gè)月的回顧性病例對(duì)照研究，納入184例接受胰島素治療血糖控制不佳(HbAna>7%,n=92)的2型糖尿病患者，隨機(jī)將患者分成兩組治療，一組在原有治療方案的基礎(chǔ)上加入達(dá)格列凈10mg/天，另一組在原有胰島素劑量的基礎(chǔ)上增加劑量(對(duì)比基線增加21.6%,n=92),主要重點(diǎn)是12個(gè)月時(shí)HbA1c自基線的變化，次要終點(diǎn)是空腹血糖、餐后血糖、胰島素需求及體重的變化，旨在評(píng)估達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素對(duì)比胰島素劑量升級(jí)治療血糖控制不佳患者的療效和安全性ShinY,etal.DiabetesResClinPract.2021Ma胰島素劑量升級(jí)組達(dá)格列凈10104周24周104周80周4周40.9達(dá)格列凈達(dá)格列凈安慰劑達(dá)格列凈體重體重降幅體重體重降幅0001223223.17SGLT2i降低2型糖尿病患者體重，基線越大減重幅度越多與利拉魯肽聯(lián)合胰島素相比，SGLT2i聯(lián)合胰島素降低HbA?c幅度更大，患者滿意度更高HbA?c自基線的變化與西格列汀聯(lián)合胰島素相比，HbA?c自基線的變化PPG自基線的變化達(dá)格列凈+MET+胰島素組西格列汀+MET+胰島素組達(dá)格列凈+MET+胰島素組西格列汀+MET+胰島素組郝兆虎，等.中華糖尿病雜志.2019;11(9):592-596.血糖達(dá)標(biāo)率(HbA?c<7%)情況達(dá)格列凈+MET+胰島素組西格列汀+MET+胰島素組郝兆虎，等.中華糖尿病雜志.2019;11(9):592-596.達(dá)格列凈+MET+胰島素組西格列達(dá)格列凈+MET+胰島素組西格列汀+MET+胰島素組11234體重(kg體重(kg)腰圍(cm腰圍(cm)5·一項(xiàng)為期24周的臨床研究，納入98例接受二甲雙胍及胰島素治療且合并超重及肥胖(BMI>24kg/m2;腰圍男>90cm;腰圍女>85cm)的2型糖尿病患者，將患者分為達(dá)格列凈10mg組(n=48)、西格列汀100mg組(n=50),評(píng)估治療前后血糖、HbA1?、胰島素用量、體重、腰圍等情況，旨在對(duì)比達(dá)格列凈、西格列汀對(duì)應(yīng)用胰島素治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者的療效郝兆虎，等.中華糖尿病雜志.2019;11(9):592-596.目錄DECLARE-TIMI58研究設(shè)計(jì)安慰劑(N=8578)中位隨訪次要終點(diǎn)1主要終點(diǎn)1雙終點(diǎn)**次要終點(diǎn)1·腎臟復(fù)合終點(diǎn)·全因死亡率·首次發(fā)生心血管死亡、心肌梗死或缺血性腦卒中中風(fēng)·腎臟復(fù)合終點(diǎn)·全因死亡率·首次發(fā)生因心力衰竭住院或心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)事件的時(shí)間DECLARE-TIMI58研究入選患者基線入選患者~60%僅合并心血管危險(xiǎn)因素***多重危險(xiǎn)因素確診ASCVD2達(dá)格列凈評(píng)估心血管事件的結(jié)局研究(DECLARE研究)是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究，旨在評(píng)估達(dá)格列凈與安慰劑相比添加到標(biāo)準(zhǔn)治療后對(duì)心血管結(jié)局的影響。17160例隨機(jī)患者中，6974例(40.6%)伴有確診的心血管疾病，10186例(59.4%)不伴有確診的心血管疾病。共有8582例患者隨機(jī)分配至達(dá)格列凈10mg組，8578例患者隨機(jī)分配至安慰劑治療組，患者中位隨訪1.WiviottSD,etal.NEnglJ2.RemoH.M,etal.Circulation3.KatoET,eal.Circulation.2019May28;139(22):4.MosenzonO,etal.LancetDiabetes基線平均eGFR值主要復(fù)合終點(diǎn)：在T2DM合并ASCVD或MRF人群中達(dá)格列凈降低因心衰而住院或心血管死亡發(fā)生率17%發(fā)生率優(yōu)于安慰劑17%優(yōu)效性P=0.005安慰劑3達(dá)格列凈72090010801安慰劑2復(fù)合終點(diǎn)與安慰劑相當(dāng)864優(yōu)效性P=0.17安慰劑達(dá)格列凈達(dá)格列凈評(píng)估心血管事件的結(jié)局研究(DECLARE研究)是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究，旨在評(píng)估達(dá)格列凈與安慰劑相比添加到標(biāo)準(zhǔn)治療后對(duì)心血管結(jié)局的影響。治療組，患者中位隨訪時(shí)間為4.2年。主要終點(diǎn)是首次發(fā)生心血管死亡、心肌梗死或缺血性腦卒中中風(fēng)(MACE)復(fù)合終點(diǎn)事件的時(shí)間，以及首次發(fā)生因心力衰竭住院或心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)事件的時(shí)間。次要終點(diǎn)是腎臟復(fù)合終點(diǎn)和全因死亡率。確診的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(eASCVD);心血管疾病的多重風(fēng)險(xiǎn)因素(MRF)在T2DM合并ASCVD或MRF人群中降低因心衰而住院的風(fēng)險(xiǎn)27%HRHR:0.73,95%Cl(0.61,0.88),安慰劑6達(dá)格列凈安慰劑7998達(dá)格列凈0主要復(fù)合終點(diǎn)中探索性終點(diǎn)(心血管死亡)vs.安慰劑：2.9%vs2.9%(HR0.98,95%CI,0.82,1.17).達(dá)格列凈評(píng)估心血管事件的結(jié)局研究(DECLARE研究)例隨機(jī)患者中，6974例(40.6%)伴有確診的心血管疾病，10186例(59.4%)不伴有確診的心血管疾病。共有8582例患者隨機(jī)分配至達(dá)格列凈10mg組，8578例患者隨機(jī)分配至安慰劑治療組，患大規(guī)模臨床研究DECLARE入組17,160例患者隨訪4.2年力證SGLT2i總體安全性與安慰劑相當(dāng)2925(34.1)不良事件導(dǎo)致試驗(yàn)方案終止693(8.1)酮癥酸中毒骨折440(5.1)血容量減少急性腎損傷生殖器感染9(0.1)腫瘤膀胱癌乳腺癌SGLT2i評(píng)估心血管事件的結(jié)局研究(DECLARE研究)是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究，旨在評(píng)估達(dá)格列凈與安慰劑相比添機(jī)患者中，6974例(40.6%)伴有確診的心血管疾病，10186例(59.4%)不伴有確診的心血管疾病。共有8582例患者隨機(jī)分配至達(dá)格列凈10mg組，8578例患者隨機(jī)分配至安慰劑治療組，患者中位隨SGLT-2i被國(guó)內(nèi)外各大指南一致推薦優(yōu)選《ADA《ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》1《2021ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南》8《中國(guó)糖尿病腎臟病防治指南》91.AmericanDiabetesAssocia2.GarberAJ,etal.EndocrPract.2020Jan;26(3.中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中華糖尿病雜志，2021,13(04):315-409.4.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCa5.2019國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化代謝性疾病管理中心建設(shè)規(guī)范及管理指南.ChinJE