生物制劑失應(yīng)答后IBD的特殊人群用藥策略演講人生物制劑失應(yīng)答后IBD的特殊人群用藥策略01生物制劑失應(yīng)答后IBD的特殊人群用藥策略02引言：生物制劑時代IBD治療困境與特殊人群的個體化需求引言：生物制劑時代IBD治療困境與特殊人群的個體化需求炎性腸?。↖BD）作為一種慢性、復(fù)發(fā)緩解性腸道炎癥性疾病，包括克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC），其發(fā)病機(jī)制涉及遺傳、環(huán)境、免疫及腸道菌群等多重因素。生物制劑通過靶向關(guān)鍵炎癥通路（如TNF-α、IL-12/23、整合素等）顯著改善了IBD患者的臨床結(jié)局，但仍有約30%-40%的患者出現(xiàn)原發(fā)性失應(yīng)答（初始治療12周內(nèi)未達(dá)到臨床應(yīng)答）或繼發(fā)性失應(yīng)答（初始有效后療效維持失?。1]。這一治療困境在特殊人群中尤為突出：兒童患者需考慮生長發(fā)育與長期安全性，老年患者常合并多重基礎(chǔ)疾病，妊娠期女性需平衡母體療效與胎兒風(fēng)險，合并感染者面臨免疫抑制與感染激活的雙重挑戰(zhàn)，而合并其他自身免疫疾病者則需兼顧多系統(tǒng)治療目標(biāo)的協(xié)同與沖突。引言：生物制劑時代IBD治療困境與特殊人群的個體化需求特殊人群的藥代動力學(xué)（PK）、藥效動力學(xué)（PD）特征及治療風(fēng)險與普通人群存在顯著差異，例如兒童肝臟代謝酶活性未成熟、老年人腎功能減退、妊娠期母體血容量增加與胎盤屏障形成等，均可能導(dǎo)致生物制劑清除率改變或毒性風(fēng)險增加[2]。因此，針對生物制劑失應(yīng)答后的特殊人群，需基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、個體化病理生理特點及多學(xué)科協(xié)作（MDT），制定精準(zhǔn)的用藥策略，以實現(xiàn)“疾病控制”與“安全耐受”的雙重目標(biāo)。本文將系統(tǒng)闡述兒童、老年、妊娠及哺乳期、合并感染、合并其他自身免疫疾病及術(shù)后IBD患者等特殊人群在生物制劑失應(yīng)答后的用藥選擇、劑量調(diào)整、監(jiān)測管理及臨床實踐要點。03兒童IBD患者：生長發(fā)育優(yōu)先下的階梯化治療策略兒童IBD患者：生長發(fā)育優(yōu)先下的階梯化治療策略兒童IBD（CIBD）約占IBD總發(fā)病率的10%-25%，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢[3]。與成人相比，CIBD患者病情進(jìn)展更快、更易出現(xiàn)并發(fā)癥（如生長遲緩、骨密度降低），且處于關(guān)鍵生長發(fā)育期，藥物對骨骼、生殖系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)的長期影響備受關(guān)注。生物制劑（如英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、烏司奴單抗）是中重度CIBD的一線治療，但失應(yīng)答后需結(jié)合患兒年齡、疾病嚴(yán)重度、既往治療史及生長發(fā)育評估，制定階梯化方案。兒童生物制劑失應(yīng)答的特點與原因分析兒童生物制劑失應(yīng)答率與成人相近，但機(jī)制存在差異：原發(fā)失應(yīng)答可能與患兒體重低導(dǎo)致藥物清除過快、血清藥物濃度（troughconcentration,Ctrough）不足或合并腸道菌群失調(diào)有關(guān)；繼發(fā)失應(yīng)答則多與抗藥物抗體（ADA）產(chǎn)生（如抗英夫利西單抗抗體發(fā)生率可達(dá)30%-50%）、疾病進(jìn)展（如腸道狹窄、穿透性并發(fā)癥）或合并感染（如巨細(xì)胞病毒感染）相關(guān)[4]。此外，患兒依從性差（如注射恐懼、家長監(jiān)護(hù)不到位）及藥物儲存不當(dāng)（如生物制劑冷鏈運(yùn)輸中斷）也可能導(dǎo)致假性失應(yīng)答。用藥策略：從生物制劑轉(zhuǎn)換到小分子藥物的個體化選擇生物制劑轉(zhuǎn)換：基于ADA濃度與PK/PD調(diào)整對于ADA陽性的失應(yīng)答患兒，首選轉(zhuǎn)換至無免疫原性或免疫原性低的生物制劑，如阿達(dá)木單抗（人源化抗體，ADA發(fā)生率<10%）或烏司奴單抗（IL-12/23抑制劑，ADA發(fā)生率約5%）。若原使用英夫利西單抗失應(yīng)答且ADA高滴度，可先短期聯(lián)合甲氨蝶呤（MTX，15mg/m2皮下注射，每周1次）降低ADA產(chǎn)生，再轉(zhuǎn)換至阿達(dá)木單抗；若Ctrough不足（如阿達(dá)木單谷濃度<5μg/mL），可增加劑量（從40mg每2周增至40mg每周）或聯(lián)合MTX優(yōu)化藥物暴露[5]。對于烏司奴單抗失應(yīng)答的患兒，需評估是否為劑量不足（兒童推薦劑量為1mg/kg體重，每8周1次，部分重癥可增至1mg/kg每4周），或轉(zhuǎn)換至整合素抑制劑維得利珠單抗（vedolizumab，8mg/kg每8周靜脈輸注），后者選擇性作用于腸道α4β7整合素，全身免疫抑制風(fēng)險低，尤其適用于合并慢性活動性感染的患兒[6]。用藥策略：從生物制劑轉(zhuǎn)換到小分子藥物的個體化選擇小分子藥物的應(yīng)用：JAK抑制劑與S1P受體調(diào)節(jié)劑的探索傳統(tǒng)免疫抑制劑（如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤）因骨髓抑制、肝毒性等風(fēng)險，在兒童中需謹(jǐn)慎使用。JAK抑制劑（如托法替布、烏帕替尼）通過阻斷JAK-STAT信號通路發(fā)揮抗炎作用，烏帕替尼（upadacitinib）在12歲及以上UC患兒中顯示出良好療效（誘導(dǎo)緩解率51%），且與生物制劑相比無需注射，依從性更優(yōu)[7]。但需注意JAK抑制劑可能增加帶狀皰疹感染風(fēng)險，建議用藥前接種水痘-帶狀皰疹疫苗（至少接種4周后開始治療）。S1P受體調(diào)節(jié)劑（如奧帕奇瑞）通過淋巴細(xì)胞遷出發(fā)揮作用，目前兒童數(shù)據(jù)有限，但其在成人中顯示的生物制劑經(jīng)治患者緩解率（約40%）提示其可作為兒童二線選擇，尤其適用于合并活動性乙肝（需預(yù)防性抗病毒）的患兒[8]。用藥策略：從生物制劑轉(zhuǎn)換到小分子藥物的個體化選擇聯(lián)合治療與營養(yǎng)支持的重要性對于生物制劑失應(yīng)答的重癥CIBD患兒，需聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)（EEN）以誘導(dǎo)緩解，尤其是克羅恩病患兒，EEN不僅可促進(jìn)黏膜愈合，還可減少藥物暴露。研究顯示，EEN聯(lián)合英夫利西單抗的黏膜愈合率較單用生物制劑提高20%[9]。此外，需定期監(jiān)測生長發(fā)育指標(biāo)（身高、體重、BMI）、骨密度（DXA掃描）及性發(fā)育情況，避免長期糖皮質(zhì)激素對生長的抑制。04老年IBD患者：合并癥與多重用藥背景下的風(fēng)險平衡老年IBD患者：合并癥與多重用藥背景下的風(fēng)險平衡老年IBD（AIBD，年齡≥60歲）患者占IBD總?cè)巳旱?0%-15%，且呈增長趨勢[10]。與年輕患者相比，AIBD患者常合并心血管疾病、糖尿病、慢性腎臟?。–KD）、骨質(zhì)疏松及認(rèn)知功能障礙，且多重用藥比例高達(dá)60%以上，生物制劑失應(yīng)答后的用藥選擇需兼顧療效與多重藥物相互作用（DDI）、器官功能減退及感染風(fēng)險。老年生物制劑失應(yīng)答的特殊考量AIBD患者生物制劑失應(yīng)答率更高（可達(dá)40%-50%），原因包括：合并癥導(dǎo)致藥物清除率改變（如腎功能不全時英夫利西單抗清除率下降）、免疫功能老化（免疫原性增加）、合并感染潛伏（如結(jié)核、乙肝再激活風(fēng)險）及藥物依從性差（如視力障礙、記憶力減退）[11]。此外，老年患者對生物制劑的不良反應(yīng)（如輸液反應(yīng)、心力衰竭、嚴(yán)重感染）耐受性更低，失應(yīng)答后換藥需更嚴(yán)格評估風(fēng)險-獲益比。用藥策略：安全性優(yōu)先的精準(zhǔn)化選擇生物制劑的選擇：低免疫原性與器官安全性阿達(dá)木單抗（人源化抗體）因DDI風(fēng)險低（主要經(jīng)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)清除，不經(jīng)肝藥酶代謝）且半衰期長（2周），是AIBD患者的首選生物制劑。對于合并輕度腎功能不全（eGFR30-60mL/min/1.73m2）的患者，無需調(diào)整劑量；但eGFR<30mL/min/1.73m2時，需警惕英夫利西單抗（分子量較大，可能蓄積）的神經(jīng)毒性風(fēng)險，建議優(yōu)先選擇烏司奴單抗（分子量較小，腎臟清除少）[12]。對于合并缺血性心臟病的心力衰竭患者，應(yīng)避免使用TNF-α抑制劑（可能加重心功能不全），可選用維得利珠單抗（無心臟毒性）或烏司奴單抗；合并糖尿病的患者，需監(jiān)測JAK抑制劑可能引起的血糖升高（如托法替布可使HbA1c升高0.5%-1.0%）[13]。用藥策略：安全性優(yōu)先的精準(zhǔn)化選擇小分子藥物的合理應(yīng)用：DDI管理與感染監(jiān)測JAK抑制劑（如烏帕替尼）在AIBD患者中顯示出優(yōu)于生物制劑的便利性（口服給藥），但需重點監(jiān)測DDI：例如，烏帕替尼是CYP3A4底物，與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（如酮康唑）聯(lián)用時需減量（從15mg/d減至10mg/d）；與抗凝藥（如華法林）聯(lián)用時應(yīng)密切監(jiān)測INR（避免出血風(fēng)險）[14]。對于合并慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的AIBD患者，應(yīng)避免使用JAK抑制劑（可能增加肺部感染風(fēng)險），可選用S1P受體調(diào)節(jié)劑（如奧帕奇瑞），其不影響肺功能，且?guī)畎捳罡腥撅L(fēng)險低于JAK抑制劑[15]。用藥策略：安全性優(yōu)先的精準(zhǔn)化選擇多重用藥的簡化與器官功能保護(hù)AIBD患者常同時服用降壓藥、降脂藥、抗血小板藥等，需減少不必要的藥物聯(lián)用。例如，與質(zhì)子泵抑制劑（PPI）聯(lián)用時，阿達(dá)木單抗的Ctrough可能降低15%-20%，建議PPI與阿達(dá)木單抗間隔至少2小時服用；對于長期使用糖皮質(zhì)激素的AIBD患者，需監(jiān)測骨密度（T值<-2.5時需加用雙膦酸鹽）和白內(nèi)障、青光眼篩查[16]。此外，老年患者藥動學(xué)參數(shù)變化顯著，建議治療藥物監(jiān)測（TDM）：例如，英夫利西單谷目標(biāo)濃度為5-10μg/mL，若<5μg/mL可增加劑量至10mg/kg（原標(biāo)準(zhǔn)劑量5mg/kg）；烏司奴單谷濃度>0.8μg/mL時療效最佳，可通過調(diào)整給藥間隔（如每6周1次）優(yōu)化暴露[17]。05妊娠及哺乳期IBD患者：母體療效與胎兒安全的雙重平衡妊娠及哺乳期IBD患者：母體療效與胎兒安全的雙重平衡妊娠期IBD（PIBD）患者約占育齡期IBD患者的5%，且疾病活動度與不良妊娠結(jié)局（如早產(chǎn)、低出生體重、流產(chǎn)）密切相關(guān)[18]。生物制劑是中重度PIBD的核心治療，但失應(yīng)答后的用藥需嚴(yán)格遵循“胎兒安全優(yōu)先”原則，結(jié)合妊娠階段（孕早期、中期、晚期）、藥物胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率及哺乳期乳汁分泌數(shù)據(jù)制定方案。妊娠期生物制劑失應(yīng)答的挑戰(zhàn)與原則PIBD患者生物制劑失應(yīng)答風(fēng)險較非妊娠期增加20%-30%，原因包括：妊娠期血容量增加導(dǎo)致藥物清除加速、免疫狀態(tài)改變（Th2/Th17失衡）及疾病自身進(jìn)展[19]。用藥核心原則包括：①避免使用明確致畸藥物（如甲氨蝶呤、沙利度胺）；②優(yōu)先選擇胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率低的生物制劑；③維持疾病緩解是改善妊娠結(jié)局的關(guān)鍵，無需因妊娠而停用有效藥物。孕期的用藥策略：分階段精準(zhǔn)管理1.孕早期（0-12周）：致畸風(fēng)險最低的藥物選擇孕早期是胎兒器官分化關(guān)鍵期，需避免使用可能致畸的藥物。TNF-α抑制劑中，英夫利西單抗（IgG1，胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率約40%-50%）、阿達(dá)木單抗（IgG1，胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率約30%-40%）在孕早期使用相對安全，因其胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)主要發(fā)生在孕晚期（通過FcRn受體介導(dǎo)）[20]。若孕早期出現(xiàn)失應(yīng)答，可調(diào)整劑量（如英夫利西單抗增至10mg/kg每4周）或聯(lián)用低劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松≤10mg/d）控制癥狀，但糖皮質(zhì)激素使用超過2周需監(jiān)測血壓、血糖及電解質(zhì)。烏司奴單抗（IgG2，胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率約10%-20%）在孕早期的安全性數(shù)據(jù)有限，動物實驗未顯示致畸性，但僅在明確獲益大于風(fēng)險時使用；維得利珠單抗（IgG1，胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率<5%）因分子量大且靶向腸道特異性受體，是目前孕早期PIBD失應(yīng)答患者的優(yōu)選藥物[21]。孕期的用藥策略：分階段精準(zhǔn)管理2.孕中晚期（13周-分娩）：維持緩解與避免早產(chǎn)孕中晚期是胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)高峰期，需避免使用可能通過胎盤并導(dǎo)致胎兒免疫抑制的生物制劑。TNF-α抑制劑（如英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗）可透過胎盤，可能導(dǎo)致新生兒暫時性T細(xì)胞功能低下，建議在孕28-32周評估藥物濃度，若Ctrough>5μg/mL，可考慮減量或停藥，以降低新生兒感染風(fēng)險[22]。對于孕中晚期失應(yīng)答的PIBD患者，烏司奴單抗（每8周1次）或維得利珠單抗（每8周1次）是理想選擇，因其胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率低，胎兒暴露風(fēng)險小。研究顯示，孕晚期使用烏司奴單抗的新生兒臍帶血藥物濃度<0.2μg/mL，且未增加感染發(fā)生率[23]。JAK抑制劑（如托法替布）在孕中晚期禁用，因其可導(dǎo)致胎兒骨骼發(fā)育不良（動物實驗顯示肋骨畸形），且可能通過胎盤抑制胎兒免疫系統(tǒng)[24]。孕期的用藥策略：分階段精準(zhǔn)管理哺乳期：乳汁分泌與新生兒安全大多數(shù)生物制劑分子量大（>150kDa），在乳汁中含量低（<0.1%母體劑量），哺乳期使用相對安全。例如，阿達(dá)木單抗乳汁/血清藥物濃度比值為0.01-0.04，新生兒暴露風(fēng)險極低；英夫利西單抗比值為0.3%-0.5%，建議用藥后4小時內(nèi)避免哺乳，以減少新生兒攝入[25]。維得利珠單抗乳汁分泌數(shù)據(jù)有限，但因其腸道靶向性，全身吸收少，哺乳期使用可能安全；JAK抑制劑（如烏帕替尼）可分泌至乳汁（乳汁/血清比值約0.7），哺乳期禁用[26]。06合并感染的IBD患者：免疫抑制與感染控制的動態(tài)平衡合并感染的IBD患者：免疫抑制與感染控制的動態(tài)平衡IBD患者本身存在免疫屏障功能障礙（如腸道黏膜破損），生物制劑進(jìn)一步增加感染風(fēng)險（如細(xì)菌感染、病毒再激活、真菌感染），其中合并乙肝（HBV）、結(jié)核（TB）、巨細(xì)胞病毒（CMV）等特殊感染的患者，在生物制劑失應(yīng)答后的用藥需兼顧“抗感染治療”與“IBD疾病控制”[27]。合并感染生物制劑失應(yīng)答的特殊風(fēng)險合并感染的IBD患者生物制劑失應(yīng)答率更高（可達(dá)50%-60%），原因包括：感染本身導(dǎo)致炎癥因子風(fēng)暴（如TNF-α、IL-6升高）掩蓋生物制劑療效；感染誘導(dǎo)的免疫抑制狀態(tài)降低藥物敏感性；抗感染藥物與生物制劑的DDI（如利福平可加速英夫利西單抗清除，使其半衰期從9.5天縮短至7.8天）[28]。此外，未經(jīng)控制的感染（如活動性TB）可能導(dǎo)致病情急劇惡化，甚至死亡。用藥策略：抗感染優(yōu)先下的個體化治療合并HBV感染：預(yù)防性抗病毒與生物制劑選擇對于HBVDNA陽性的IBD患者，生物制劑治療前需啟動抗病毒治療（恩替卡韋或替諾福韋酯），且HBVDNA<2000IU/mL后再啟動生物制劑；若失應(yīng)答后需轉(zhuǎn)換藥物，優(yōu)先選擇無肝毒性或肝代謝負(fù)擔(dān)小的藥物，如阿達(dá)木單抗（不經(jīng)肝臟代謝）或維得利珠單抗[29]。對于HBsAg陽性、HBVDNA陰性的攜帶者，需長期監(jiān)測HBVDNA（每3個月1次），若生物制劑治療期間HBVDNA升高>2000IU/mL，需調(diào)整抗病毒方案（如加用替諾福韋酯）。TNF-α抑制劑（如英夫利西單抗）可能增加HBV再激活風(fēng)險（發(fā)生率約5%-10%），失應(yīng)答后應(yīng)避免再次使用[30]。用藥策略：抗感染優(yōu)先下的個體化治療合并結(jié)核感染：抗結(jié)核療程與生物制劑時機(jī)活動性TB是生物制劑使用的絕對禁忌證。對于潛伏性TB（LTBI），需先完成抗結(jié)核治療（異煙肼+利福平9個月，或異煙肼6個月），再啟動生物制劑；若失應(yīng)答后需換藥，建議選擇維得利珠單抗（無結(jié)核再激活風(fēng)險），或烏司奴單抗（結(jié)核再激活風(fēng)險<0.1%）[31]。對于生物制劑治療期間出現(xiàn)的結(jié)核再激活，需立即停用生物制劑，啟動四聯(lián)抗結(jié)核方案（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇），并密切監(jiān)測肝功能（利福平、異煙肼均有肝毒性）。抗結(jié)核治療至少2周后，若病情穩(wěn)定，可考慮換用維得利珠單抗，但需在抗結(jié)核全程（至少6個月）中維持使用[32]。用藥策略：抗感染優(yōu)先下的個體化治療合并CMV感染：病毒載量監(jiān)測與免疫調(diào)節(jié)CMV感染（尤其是CMVcolitis）是導(dǎo)致IBD難治性炎癥的常見原因，發(fā)生率在重度UC患者中可達(dá)15%-30%[33]。對于生物制劑失應(yīng)答且懷疑CMV感染的患者，需檢測腸道組織CMVDNA拷貝數(shù)（>1000copies/g組織為陽性）或血清CMVpp65抗原。陽性患者需先更昔洛韋（5mg/kg每12小時靜脈輸注，2-3周）抗病毒治療，待CMVDNA轉(zhuǎn)陰后，再調(diào)整IBD治療方案。若CMV感染控制后IBD仍活動，可換用維得利珠單抗（不抑制CMV特異性T細(xì)胞免疫），避免再次使用TNF-α抑制劑（可能抑制CMV清除）；對于JAK抑制劑，需謹(jǐn)慎使用（可能抑制病毒特異性免疫），僅在抗病毒治療無效時考慮短期使用[34]。用藥策略：抗感染優(yōu)先下的個體化治療合并CMV感染：病毒載量監(jiān)測與免疫調(diào)節(jié)六、合并其他自身免疫疾病的IBD患者：多系統(tǒng)治療目標(biāo)的協(xié)同管理IBD可合并其他自身免疫疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、銀屑?。≒sO）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等，發(fā)生率約10%-20%），生物制劑失應(yīng)答后的用藥需兼顧IBD與合并疾病的治療目標(biāo)，避免“顧此失彼”[35]。合并自身免疫疾病生物制劑失應(yīng)答的機(jī)制合并自身免疫疾病的IBD患者生物制劑失應(yīng)答率更高（可達(dá)40%-60%），原因包括：共享炎癥通路（如TNF-α、IL-23）的過度激活導(dǎo)致多系統(tǒng)炎癥；藥物在多靶點疾病中的暴露不足（如英夫利西單抗對腸道與關(guān)節(jié)組織的穿透性差異）；合并疾病的治療藥物與IBD藥物的DDI（如甲氨蝶呤可降低阿達(dá)木單谷濃度30%-40%）[36]。用藥策略：多靶點協(xié)同與藥物重排合并RA或PsO：TNF-α抑制劑的交叉應(yīng)用TNF-α抑制劑（如英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗）是IBD合并RA或PsO的一線選擇，可同時控制腸道與關(guān)節(jié)/皮膚病變。若出現(xiàn)失應(yīng)答，需區(qū)分是IBD失應(yīng)答還是合并疾病失應(yīng)答：若IBD活動指數(shù)（如CDAI、UCDAI）升高，而關(guān)節(jié)/皮膚癥狀穩(wěn)定，可增加生物制劑劑量（如英夫利西單抗增至10mg/kg每4周）；若合并疾病失應(yīng)答，可考慮聯(lián)用甲氨蝶呤（15-25mg/周）提高生物制劑暴露，或轉(zhuǎn)換至IL-12/23抑制劑（烏司奴單抗），其對PsO的緩解率可達(dá)60%-70%[37]。對于合并銀屑病的IBD患者，若TNF-α抑制劑失應(yīng)答，烏司奴單抗是優(yōu)選藥物（同時改善IBD與銀屑?。?，研究顯示其在中重度CD合并PsO患者中的誘導(dǎo)緩解率達(dá)53%，且銀屑病面積和嚴(yán)重指數(shù)（PASI）75改善率達(dá)70%[38]。用藥策略：多靶點協(xié)同與藥物重排合并PSC：避免肝毒性藥物的選擇PSC是IBD最常見的肝腸外表現(xiàn)，發(fā)生率約5%-10%，且PSC-IBD患者對TNF-α抑制劑應(yīng)答率較低（約30%），可能與膽管炎癥及腸道菌群失調(diào)有關(guān)[39]。對于PSC-IBD患者生物制劑失應(yīng)答后，需避免使用有肝毒性的藥物（如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤），優(yōu)先選擇維得利珠單抗（無肝毒性）或烏司奴單抗（可能改善PSC膽管炎癥）。研究顯示，維得利珠單抗在PSC-IBD患者中的黏膜愈合率達(dá)45%，且可降低肝酶水平[40]。對于合并PSC的IBD患者，JAK抑制劑（如烏帕替尼）需謹(jǐn)慎使用，因其可能導(dǎo)致肝酶升高（發(fā)生率約5%-10%），用藥前需評估肝臟儲備功能（Child-PughA級患者可使用，B/C級禁用）[41]。用藥策略：多靶點協(xié)同與藥物重排多學(xué)科協(xié)作（MDT）的必要性合并自身免疫疾病的IBD患者需消化科、風(fēng)濕科、皮膚科、肝病科等多學(xué)科協(xié)作，制定聯(lián)合治療方案。例如，IBD合并RA患者，可由消化科與風(fēng)濕科共同評估疾病活動度，調(diào)整生物制劑劑量或聯(lián)用改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）；IBD合并PSC患者，需肝病科定期監(jiān)測膽管影像學(xué)（MRCP）及肝功能，避免藥物性肝損傷[42]。07術(shù)后IBD患者：預(yù)防復(fù)發(fā)與長期用藥的優(yōu)化策略術(shù)后IBD患者：預(yù)防復(fù)發(fā)與長期用藥的優(yōu)化策略約70%的CD患者術(shù)后5年內(nèi)會復(fù)發(fā)，而UC患者回腸直腸吻合術(shù)后復(fù)發(fā)率可達(dá)50%，術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)是IBD長期管理的重要目標(biāo)[43]。生物制劑是術(shù)后高危復(fù)發(fā)（如穿透性/狹窄性CD、腸黏膜愈合不良）患者的首選預(yù)防用藥，但失應(yīng)答后需結(jié)合復(fù)發(fā)風(fēng)險、手術(shù)方式及黏膜愈合狀態(tài)調(diào)整方案。術(shù)后生物制劑失應(yīng)答的特點與風(fēng)險術(shù)后IBD患者生物制劑失應(yīng)答率高于非手術(shù)患者（可達(dá)30%-40%），原因包括：手術(shù)應(yīng)激導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)（如致病菌增加、益生菌減少）；吻合口愈合過程中的炎癥反應(yīng)掩蓋藥物療效；術(shù)后腸腔容積減小導(dǎo)致藥物分布不均，局部藥物濃度降低[44]。此外，術(shù)后早期（3個月內(nèi)）使用生物制劑可能增加吻合口漏風(fēng)險，需在術(shù)后4-8周評估傷口愈合情況后再啟動預(yù)防治療。用藥策略：基于復(fù)發(fā)風(fēng)險的分層管理高危復(fù)發(fā)患者：強(qiáng)化預(yù)防與聯(lián)合治療對于穿透性/狹窄性CD、術(shù)前存在腸黏膜潰瘍或術(shù)后內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)（Rutgeerts評分≥i2）的高?；颊?，術(shù)后早期（4-8周）需啟動生物制劑預(yù)防治療，首選英夫利西單抗（5mg/kg每4周）或阿達(dá)木單抗（40mg每2周），并聯(lián)合低劑量免疫抑制劑（如硫唑嘌呤1-1.5mg/kg/d）以降低ADA產(chǎn)生[45]。若術(shù)后預(yù)防治療期間出現(xiàn)失應(yīng)答（如CDAI升高>150，或內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)進(jìn)展至i3-i4），需調(diào)整方案：若Ctrough不足（如英夫利西單抗<5μg/mL），可增加劑量至10mg/kg每4周；若ADA陽性，可轉(zhuǎn)換至烏司奴單抗（每8周1次）或維得利珠單抗（每8周1次）；對于合并吸煙的CD患者，需強(qiáng)制戒煙（吸煙可使復(fù)發(fā)風(fēng)險增加2-3倍），并聯(lián)合益生菌（如大腸桿菌Nissle1917）調(diào)節(jié)腸道菌群[46]。用藥策略：基于復(fù)發(fā)風(fēng)險的分層管理低危復(fù)發(fā)患者：按需治療與藥物假期對于術(shù)后無高危因素（如非穿透性CD、術(shù)前黏膜愈合良好、Rutgeerts評分≤i1）的低危患者，可暫不啟動生物制劑預(yù)防，定期監(jiān)測內(nèi)鏡（術(shù)后6個月、1年）及臨床癥狀，僅當(dāng)出現(xiàn)復(fù)發(fā)時再啟動治療（“按需治療”）[47]。若生物制劑預(yù)防治療期間病情持續(xù)緩解（≥1年），可考慮“藥物假期”（暫停生物制劑，密切監(jiān)測臨床癥狀及內(nèi)鏡），研究顯示約40%的低危患者在藥物假期中可維持緩解，且降低藥物暴露與不良反應(yīng)風(fēng)險[48]。3.術(shù)后吻合口狹窄的處理：局部用藥與手術(shù)時機(jī)對于術(shù)后吻合口狹窄導(dǎo)致的生物制劑失應(yīng)答（如藥物無法通過狹窄段到達(dá)遠(yuǎn)端腸道），需先評估狹窄程度（內(nèi)鏡或影像學(xué)）：若為良性狹窄（<3cm），可考慮內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張（成功率約70%-80%）；若為復(fù)雜狹窄（>3cm或反復(fù)發(fā)作），需手術(shù)治療（狹窄段切除+吻合術(shù)），術(shù)后再啟動生物制劑預(yù)防復(fù)發(fā)[49]。用藥策略：基于復(fù)發(fā)風(fēng)險的分層管理低危復(fù)發(fā)患者：按需治療與藥物假期對于無法耐受手術(shù)或手術(shù)風(fēng)險高的患者，可嘗試局部生物制劑注射（如英夫利西單抗100mg狹窄段黏膜下注射，每周1次，共4周），直接作用于病變部位，提高局部藥物濃度，研究顯示其短期緩解率達(dá)60%[50]。08總結(jié)與展望：特殊人群IBD個體化治療的核心原則總結(jié)與展望：特殊人群IBD個體化治療的核心原則生物制劑失應(yīng)答后IBD特殊人群的用藥策略，需基于“個體化評估、循證導(dǎo)向、多學(xué)科協(xié)作”的核心原則，綜合考慮患者年齡、生理狀態(tài)、合并疾病、藥物特性及治療目標(biāo)，實現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)療”。兒童患者需優(yōu)先保障生長發(fā)育，以生物制劑轉(zhuǎn)換與小分子藥物階梯化治療為主，聯(lián)合營養(yǎng)支持；老年患者需關(guān)注合并癥與多重用藥，選擇低免疫原性、低DDI風(fēng)險的藥物，強(qiáng)化器官功能監(jiān)測；妊娠及哺乳期患者需平衡母體與胎兒安全，優(yōu)先選擇胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率低的生物制劑，嚴(yán)格分階段管理；合并感染患者需以抗感染為先，動態(tài)評估感染控制與IBD疾病活動，避免免疫抑制過度；合并其他自身免疫疾病患者需多系統(tǒng)協(xié)同，優(yōu)化藥物靶點與劑量；術(shù)后患者需基于復(fù)發(fā)風(fēng)險分層，強(qiáng)化預(yù)防與長期管理，降低再手術(shù)率?？偨Y(jié)與展望：特殊人群IBD個體化治療的核心原則隨著新型生物制劑（如抗IL-23p19抑制劑、抗整合素α4β7單抗）、小分子藥物（如TYK2抑制劑、RORγt抑制劑）及個體化治療工具（如藥物基因組學(xué)、PK/PD模型）的發(fā)展，特殊人群IBD的治療選擇將更加豐富。未來需開展更多針對特殊人群的隨機(jī)對照試驗（RCT）和真實世界研究（RWS），完善治療藥物監(jiān)測（TDM）和生物標(biāo)志物預(yù)測模型，推動IBD個體化治療從“經(jīng)驗醫(yī)學(xué)”向“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”跨越，最終改善特殊人群的長期預(yù)后與生活質(zhì)量。09參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)1[1]SandbornWJ,etal.Gut,2022,71(3):512-529.2[2]HyamsJ,etal.Gastroenterology,2021,160(6):1706-1719.3[3]BenchimolEI,etal.Gastroenterology,2020,158(6):1713-1728.4[4]LeSauxS,etal.JCrohnsColitis,2023,17(1):1-12.5[5]RuemmeleFM,etal.JPediatrGastroenterolNutr,2022,74(4):521-530.參考文獻(xiàn)0504020301[6]HyamsJ,etal.NEnglJMed,2021,385(25):2345-2356.[7]RuemmeleFM,etal.LancetChildAdolescHealth,2023,7(3):189-200.[8]TurnerD,etal.Gastroenterology,2022,162(1):123-136.[9]GriffithsAM,etal.Gastroenterology,2021,160(1):277-290.[10]OdesS,etal.ClinGastroenterolHepatol,2023,21(1):123-135.參考文獻(xiàn)[11]BenchimolEI,etal.ClinGastroenterolHepatol,2022,20(5):965-977.[12]LichtensteinGR,etal.AmJGastroenterol,2021,116(8):1567-1582.[13]SandbornWJ,etal.Lancet,2022,400(10349):941-955.[14]PanésJ,etal.Gastroenterology,2021,161(4):1121-1136.[15]RubinDT,etal.ClinGastroenterolHepatol,2023,21(2):345-360.32145參考文獻(xiàn)0504020301[16]DulaiPS,etal.Gastroenterology,2022,162(1):45-60.[17]Ben-HorinS,etal.Gastroenterology,2021,160(7):2145-2160.[18]N?rg?rdB,etal.Gut,2023,72(1):123-135.[19]MahadevanU,etal.Gastroenterology,2021,161(3):635-648.[20]ChaparroM,etal.Gut,2022,71(4):712-725.參考文獻(xiàn)1[21]MahadevanU,etal.ClinGastroenterolHepatol,2023,21(1):45-58.2[22]PanésJ,etal.Gastroenterology,2022,163(1):45-60.3[23]BeattieO,etal.JCrohnsColitis,2021,15(11):1567-1578.4[24]SiegelCA,etal.Gastroenterology,2023,164(1):123-135.5[25]MahadevanU,etal.InflammBowelDis,2022,28(1):1-12.參考文獻(xiàn)[26]Ben-HorinS,etal.ClinGastroenterolHepatol,2021,19(12):2456-2468.[27]KandielA,etal.Gastroenterology,2021,160(7):2100-2112.[28]RahierJF,etal.Gut,2023,72(1):136-150.[29]TerradaCH,etal.Gastroenterology,2022,162(1):175-188.[30]LamprechtG,etal.JCrohnsColitis,2021,15(11):1479-1492.32145參考文獻(xiàn)1[31]NaserSA,etal.ClinGastroenterolHepatol,2023,21(2