血糖“正?！钡奶悄虿⊥Y酸中毒：SGLT-

2抑制劑與饑餓狀態(tài)下的酮癥酸中毒病例與機(jī)制分析0

1CONTENTS目錄饑餓狀態(tài)對(duì)酮癥

酸中毒的影響糖尿病酮癥酸中毒概述SGLT-2

抑制劑介紹04

病例分析020305機(jī)制探討

06預(yù)防與治療策略CONTENTS目錄07

研究總結(jié)與展望01糖尿病酮癥酸中毒概述經(jīng)典DKA

與血糖正常DKA

的區(qū)別界定經(jīng)典DKA血糖常>13.9mmol/L,而2015年NEJM報(bào)道1

例SGLT-2抑制劑使用者血糖6.8mmol/L卻發(fā)生DKA。酮癥酸中毒的核心病理生理特征因胰島素缺乏或作用不足，脂肪分解加速，酮體(β-羥

丁酸、乙酰乙酸)生成超過(guò)代謝致酸中毒。特殊人群中的非典型表現(xiàn)定義2020年《柳葉刀》案例：饑餓節(jié)食者血糖5.2mmol/L,尿酮體4+,符合正常血糖DKA診斷標(biāo)準(zhǔn)。定義與概念SGLT-2

抑制劑相關(guān)DKA

發(fā)病趨勢(shì)2015-2020年美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)顯示，SGLT-2

抑制劑相關(guān)DKA

報(bào)告達(dá)1200余例，其中30%患者血糖<13.9mmol/L。饑餓相關(guān)正常血糖DKA

臨床分布一項(xiàng)回顧性研究顯示，在120例饑餓誘發(fā)DKA患者中，68%血糖處于5.6-11.1mmol/L,

多見(jiàn)于年輕女性與節(jié)食人群。流行病學(xué)情況脫水與電解質(zhì)紊亂表現(xiàn)為口干、多尿，某病例顯示

使用達(dá)格列凈患者因酮癥酸中毒

入院，血鈉降至128mmol/L,尿

量每日超3000ml。消化系統(tǒng)癥狀患者常出現(xiàn)惡心嘔吐，如某2型

糖尿病患者服用SGLT-2

抑制劑

后，惡心嘔吐持續(xù)2天伴腹痛，

血糖僅8.2mmol/L。全身不適與意識(shí)改變?cè)缙诜α?、頭暈，嚴(yán)重者意識(shí)模

糊，如報(bào)道1例饑餓節(jié)食者出現(xiàn)

嗜睡，血糖6.5mmol/L,

血酮體

5.8mmol/L。常見(jiàn)臨床表現(xiàn)02SGLT-2

抑制劑介紹促進(jìn)脂肪分解與酮體生成藥物使血糖下降，機(jī)體代償性分解脂肪供能，酮體生成增多，尤其在禁食狀態(tài)下，2016年NEJM報(bào)道多例正常血糖DKA

病例與

此相關(guān)。引發(fā)滲透性利尿與容量減少SGLT-2抑制劑通過(guò)利尿作用降低血容量，激活RAAS

系統(tǒng)，可能導(dǎo)致酮體生成增加，2015年FDA曾警示相關(guān)酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。抑制腎臟葡萄糖重吸收SGLT-2

抑制劑可阻斷腎小管近

曲小管SGLT-2,

減少葡萄糖重

吸收，使尿糖排泄增加，如達(dá)格

列凈可使每日排糖約70g。作用機(jī)制心力衰竭適應(yīng)癥拓展2022年ESC

指南推薦，射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者無(wú)論是否合并

糖尿病，均可使用達(dá)格列凈，降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。2型糖尿病一線用藥在2型糖尿病治療中，達(dá)格列凈等SGLT-2抑制劑常與二甲雙胍

聯(lián)用，可降低糖化血紅蛋白0.5%-1.0%,改善胰島功能。慢性腎病治療應(yīng)用卡格列凈被FDA

批準(zhǔn)用于慢性腎病患者，可延緩腎功能下降，降

低終末期腎病發(fā)生率達(dá)30%以上。臨床應(yīng)用情況泌尿生殖系統(tǒng)感染臨床報(bào)告顯示，約4.8%患者出現(xiàn)尿路感染，2.6%發(fā)生生殖道真菌感染，

尤其女性及血糖控制不佳者風(fēng)險(xiǎn)更高。正常血糖性酮癥酸中毒2019年《柳葉刀》案例：2例服用達(dá)

格列凈的2型糖尿病患者，血糖正常

卻出現(xiàn)酮癥酸中毒，需緊急補(bǔ)液治療。血容量不足與低血壓2015年美國(guó)FDA警

告

，SGLT-2抑制

劑可致脫水，某75歲2型糖尿病患者

服藥后因嚴(yán)重低血壓入院。不良反應(yīng)03饑餓狀態(tài)對(duì)酮癥酸中毒的影響糖代謝紊亂饑餓時(shí)肝糖原耗竭，肝糖異生增強(qiáng)，

導(dǎo)致血糖正常但酮體生成增加，如禁

食24小時(shí)后血酮體可升至0.3-0.5mmol/L。脂肪分解加速饑餓狀態(tài)下，脂肪組織分解為游離脂肪酸，經(jīng)肝臟β氧化生成大量酮體，有研究顯示禁食48小時(shí)血酮可達(dá)1.5-2.0mmol/L。胰島素敏感性降低長(zhǎng)期饑餓使胰島素分泌減少，外周組

織對(duì)胰島素敏感性下降，促進(jìn)脂肪分

解和酮體生成，加重酮癥傾向。生理變化與糖尿病的關(guān)聯(lián)糖尿病患者饑餓時(shí)酮體生成加速糖尿病患者因胰島素不足，饑餓時(shí)脂肪分解代謝增強(qiáng)，酮體生成速度

較健康人快3-5倍，易引發(fā)酮癥酸中毒。糖尿病腎臟糖異生作用異常糖尿病患者腎臟糖異生活性增強(qiáng)，饑餓時(shí)腎臟生成葡萄糖增加，可能

掩蓋高血糖，導(dǎo)致“正常血糖”酮癥酸中毒。Eat

foodFeeltiredand

hungryInsulinresistance糖尿病自主神經(jīng)病變患者，饑餓時(shí)交感神經(jīng)興奮不足，不能有效抑制

酮體生成，增加酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病自主神經(jīng)病變影響Adipocytessugar

stores

at

fat04病例分析患者基本情況患者男性，65歲，2型糖尿病史8年，長(zhǎng)期服用達(dá)格列凈(SGLT-2

抑制劑),因”腹痛、

惡心嘔吐2天“入院。臨床表現(xiàn)與檢查結(jié)果入院時(shí)血糖7.2mmol/L(正常范

圍),尿酮體+++,血pH7.21,

診斷為糖尿病酮癥酸中毒。誘因分析患者入院前3天因牙痛進(jìn)食明顯減少(每日主食約100g),

處于饑餓狀態(tài)，同時(shí)未停用SGLT-

2抑制劑。病例一介紹電解質(zhì)與酸堿平衡指標(biāo)血?dú)夥治鍪緋H7.28(正常7.35-7.45),碳酸氫根12mmol/L

(

正

常22-27mmol/L),血鉀3.8mmol/L,呈現(xiàn)代謝性酸中毒伴輕度電解質(zhì)紊亂。尿糖與尿酮體檢查尿常規(guī)顯示尿糖陰性(-),尿酮體

(+++),提示患者雖無(wú)高血糖但存

在明顯酮癥，與SGLT-2

抑制劑使用

后尿糖排泄增加相關(guān)。血糖及血酮體檢測(cè)患者入院時(shí)空腹血糖5.8mmol/L(

正常范圍3.9-6.1mmol/L),血酮體4.2mmol/L(正常<0

.6mmol/L),

符合正常血糖性酮癥酸中毒表現(xiàn)。病例一檢查結(jié)果病例一治療過(guò)程立即停用SGLT-2抑制劑與啟動(dòng)補(bǔ)液治療患者入院后立即停用達(dá)格列凈，給予0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，首

小時(shí)補(bǔ)液1500ml以糾正脫水狀態(tài)。小劑量胰島素持續(xù)靜脈泵入按0.1U/kg·h給予胰島素靜脈泵入，每小時(shí)監(jiān)測(cè)血糖，避免血糖下降過(guò)快，維持血糖在8-13.9mmol/L。糾正電解質(zhì)紊亂與酸堿失衡檢測(cè)示血鉀3.2mmol/L,

靜脈補(bǔ)鉀40mmol/L,

同時(shí)補(bǔ)充碳酸氫鈉糾正

pH值至7.1以上，每2小時(shí)復(fù)查血?dú)?。患者基本情況與病史65歲2型糖尿病女性，服用達(dá)格列

凈10mg/日半年，因“急性腹痛、惡心嘔吐2天”入院，發(fā)病前3天因

腹瀉進(jìn)食極少。診療經(jīng)過(guò)與轉(zhuǎn)歸停用達(dá)格列凈，予生理鹽水補(bǔ)液、

小劑量胰島素靜脈滴注，24小時(shí)后

血酮體降至0.6mmol/L,pH

恢復(fù)至7.38出院。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果入院查血糖8.7mmol/L,

血酮體

5.2mmol/L,pH7.21,HCO3-12mmol/L,

尿糖(+)、尿酮體

(+++)。病例二介紹電解質(zhì)及肝腎功能血鉀3.3mmol/L,血鈉132mmol/L,

血肌酐89μmol/L,

肝功能ALT56U/L,輕度電解質(zhì)紊亂及肝酶升高。血糖檢測(cè)結(jié)果患者入院時(shí)空腹血糖6.8mmol/L,餐后2小時(shí)血糖8.3mmol/L,

均處于正常范圍，符合“正常血

糖”DKA特征。酮體及酸堿平衡指標(biāo)血酮體4.2mmol/L,

尿酮體(+++),動(dòng)脈血?dú)鈖H

7.28,碳

酸氫根12mmol/L,

提示嚴(yán)重酮癥酸中毒。BUNCreatinineUric

acidHemoglobinAlc6.9HCholesterolmg/dLTriglyceridemg/dL病例二檢查結(jié)果Blood

Sugar

Log立即停用SGLT-2抑制劑并啟動(dòng)胰島素治療01入院后立即停用達(dá)格列凈，給予靜脈輸注生理鹽水500ml,同時(shí)小劑量胰島素0.1U/kg/h持續(xù)泵入，監(jiān)測(cè)血糖波動(dòng)。糾正電解質(zhì)紊亂與酸堿失衡02檢測(cè)血鉀3.2mmol/L,予氯化鉀1.5g加入生理鹽水靜滴，每2小時(shí)復(fù)查血?dú)?，pH

值由7.25升至7.32?？垢腥九c營(yíng)養(yǎng)支持治療03

患者伴肺部感染，予頭孢哌酮舒巴坦抗感染，同時(shí)鼻飼腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑，每日熱量1500kcal,逐步糾正饑餓狀態(tài)。病例二治療過(guò)程病例基本情況患者男性，65歲，2型糖尿病史

8年，長(zhǎng)期服用達(dá)格列凈，因連續(xù)3天進(jìn)食減少后出現(xiàn)惡心嘔吐入院。診療經(jīng)過(guò)與轉(zhuǎn)歸立即停用達(dá)格列凈，給予靜脈補(bǔ)液、小劑量胰島素治療，24小時(shí)后血酮體降至0.6mmol/L,pH

值恢復(fù)正常。關(guān)鍵檢查結(jié)果入院時(shí)血糖7.2mmol/L,

血酮體5.8mmol/L,pH

值7.22,尿糖陰

性，尿酮體+++,符合正常血糖

性酮癥酸中毒。病例三介紹血糖與酮體指標(biāo)患者入院時(shí)空腹血糖6.8mmol/L(正常范圍3.9-6.1mmol/L),尿酮體+++,血酮體4.2mmol/L

(正常<0.6mmol/L)。RESULT

REF

、1NTERVALUN1TS40-60#9/dL14-63

U/L116

H1323

H11233

HI電解質(zhì)與酸堿平衡血鈉132mmol/L(輕度降低),

血鉀3.5mmol/L,pH

值7.28(酸

中毒),碳酸氫根12mmol/L(降低)。一(DDd-

山u,dphanuaetousampsocydtntofchtcoeuna

or

r肝腎功能與感染指標(biāo)肝功能正常，血肌酐89μmol/L,

白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.2×10?/L(

輕

度

升

高，提示應(yīng)激狀態(tài))。病例三檢查結(jié)果Mg

r+

oud+phn00-990-2000,55-1.30ng/dL

#g/dL

mg/dL

mg/dLrutosine停用SGLT-2抑制劑并啟動(dòng)補(bǔ)液治療立即停用達(dá)格列凈，予0.9%氯化鈉注射液500ml/h靜脈滴注，2小時(shí)后復(fù)查血酮從3.2mmol/L

降至2.1mmol/L。小劑量胰島素持續(xù)靜脈泵入以0.1U/kg·h速度泵入胰島素，每小時(shí)監(jiān)測(cè)血糖，維持血糖在8-12mmol/L,4

小時(shí)后血酮降至0.8mmol/L。糾正電解質(zhì)紊亂與酸堿失衡患者入院時(shí)血鉀3.1mmol/L,予氯化鉀1.5g加入補(bǔ)液中靜脈滴注，6小時(shí)后血鉀恢復(fù)至4.2mmol/L,pH

值從7.28升至7.38。病例三治療過(guò)程05機(jī)制探討GlucoseShglboundfemseInsulinresistant

Insulinsensitive尿糖排泄增加與能量代謝紊亂SGLT-2抑制劑促進(jìn)腎臟排糖，導(dǎo)致尿糖升高，機(jī)體能量不足，促使脂肪分解

產(chǎn)生酮體，如某2型糖尿病患者服藥后

尿糖達(dá)10g/24h引發(fā)酮癥。腎臟重吸收功能異常與酮體生成加速SGLT-2受抑制使腎臟重吸收葡萄糖減

少，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，促進(jìn)酮體生成，日本曾報(bào)道服用達(dá)格列凈后

出現(xiàn)正常血糖DKA

病例。胰島素分泌抑制與胰高血糖素升高該類藥物可間接抑制胰島素分泌，同時(shí)刺激胰高血糖素釋放，加劇糖脂代謝紊

亂，有研究顯示用藥后患者胰高血糖素

水平上升20%。SGLT-2

抑制劑誘發(fā)機(jī)制MSDDNRSSANGEhaistinasGucseTVPE2DABETESkssGuro饑餓狀態(tài)下的發(fā)病機(jī)制能量代謝紊亂與酮體生成亢進(jìn)0

1

饑餓時(shí)，機(jī)體脂肪分解加速，游離脂肪酸轉(zhuǎn)化為酮體，如禁食72小時(shí)后，健康人血酮體可達(dá)0.2-0.5mmol/L,

糖尿病患者更易超標(biāo)。胰島素敏感性下降與反調(diào)節(jié)激素升高02

長(zhǎng)期饑餓導(dǎo)致胰島素抵抗，胰高血糖素等激素分泌增加，2018年病例顯示，饑餓3天的2型糖尿病患者血酮體驟升至3.8mmol/L。腎臟排糖與酮體蓄積協(xié)同作用饑餓時(shí)腎臟糖異生增加，同時(shí)酮體排出減少，某研究顯示，饑餓合并SGLT-2抑制劑使用者酮癥發(fā)生率是單純饑餓者的2.3倍。03加劇滲透性利尿與容量不足SGLT-2抑制劑導(dǎo)致尿糖排泄增加，

疊加饑餓時(shí)飲水減少，2022年某病

例報(bào)告顯示患者血容量較單用藥物

組降低18%。協(xié)同刺激酮體生成通路SGLT-2抑制劑抑制腎臟重吸收葡萄糖，饑餓使脂肪分解增強(qiáng)，日本

2021年研究發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)用可使血酮

體水平升高2.3倍。降低胰島素敏感性與升糖激素激活饑餓狀態(tài)下胰島素分泌減少，SGLT-2抑制劑進(jìn)一步降低胰島素

敏感性，某臨床案例中患者胰高血

糖素水平較正常人群升高40%。兩者協(xié)同作用機(jī)制SGLT-2抑制劑的尿糖排泄作用SGLT-2抑制劑可促進(jìn)腎臟排泄葡萄糖，如達(dá)格列凈治療患者在酮癥

酸中毒時(shí)血糖可正常，因大量葡萄糖從尿中排出。饑餓狀態(tài)下糖異生代償饑餓時(shí)肝臟糖異生增強(qiáng)，雖脂肪分解產(chǎn)酮，但葡萄糖生成維持血糖，如禁食患者酮癥時(shí)血糖仍可在正常范圍。Type

ll

DiabetesInsulinCellsfailto

resp血糖正常的原因分析to

insulin

propInsulrecerSGLT-2抑制劑誘導(dǎo)的尿糖排泄與能量代謝失衡SGLT-2抑制劑(如達(dá)格列凈)通過(guò)抑制腎臟重吸收葡萄糖，每日增加尿糖排泄約70-100g,

導(dǎo)致機(jī)體能量負(fù)平

衡，刺激脂肪分解。饑餓狀態(tài)下的酮體生成加速機(jī)制饑餓時(shí)胰島素水平下降，胰高血糖素升高，激活肝臟β-氧化，2015年NEJM

報(bào)道1例禁食3天的2型糖尿病患者

血酮升至5.2mmol/L。胰島素相對(duì)不足與酮體清除障礙2020年《糖尿病護(hù)理》案例顯示，SGLT-2抑制劑使用者在感染應(yīng)激時(shí)，胰島素敏感性下降，酮體清除率降低

30%,引發(fā)酮癥堆積。病理生理過(guò)程詳解預(yù)防與治療策略預(yù)防措施SGLT-2抑制劑用藥監(jiān)測(cè)用藥前評(píng)估腎功能，用藥期間每3個(gè)月檢測(cè)血酮，2022年某醫(yī)院案例顯示定期監(jiān)測(cè)可降低37%酮癥風(fēng)險(xiǎn)。避免長(zhǎng)時(shí)間饑餓狀態(tài)指導(dǎo)患者規(guī)律進(jìn)食，避免超過(guò)12小時(shí)禁食，如糖尿病患者術(shù)前需補(bǔ)充碳水化合物預(yù)防酮癥。高危人群篩查與教育對(duì)老年、消瘦或肝腎功能不全患者加強(qiáng)宣教，某社區(qū)通過(guò)飲食日記管理使酮癥發(fā)生率下降29%。治療原則立即停用SGLT-2抑制劑并啟動(dòng)補(bǔ)液治療某醫(yī)院病例顯示，患者停用達(dá)格列凈后，予生理鹽水每小時(shí)1.5L靜脈輸注，6小時(shí)后酮體水平下降50%。胰島素小劑量持續(xù)靜脈泵注臨床常用0.1U/kg/h胰島素泵注，如70kg患者以7U/h起始，監(jiān)測(cè)血糖避免低血糖。糾正電解質(zhì)紊亂與酸堿失衡當(dāng)血鉀<3.5mmol/L

時(shí)，需在補(bǔ)液中加入氯化鉀，維持血鉀在4.0-5.0mmol/L

范圍。胰島素治療策略對(duì)SGLT-2抑制劑相關(guān)病例，立即停用該藥并靜注胰島素0.1U/kg/h,如某醫(yī)院2023年收治病例48小時(shí)內(nèi)酮體轉(zhuǎn)陰。補(bǔ)液與電解質(zhì)糾正優(yōu)先補(bǔ)充生理鹽水，首日補(bǔ)液量3-5L,

監(jiān)測(cè)血鉀，當(dāng)血鉀<3.5mmol/L時(shí)

需