CNP-NPRB信號(hào)傳導(dǎo)通路與身材矮小研究進(jìn)展2026多年來，生長(zhǎng)激素（growthhormone，GH）-胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1）軸被認(rèn)為是調(diào)節(jié)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的中心環(huán)節(jié)，習(xí)慣將特發(fā)性矮小分為“GH缺乏”、“GH不敏感”、“IGF-1缺乏”、“IGF-1不敏感”。Baron等［1］認(rèn)為：長(zhǎng)骨生長(zhǎng)板的生長(zhǎng)是身高增長(zhǎng)的基礎(chǔ)，GH-IGF-1軸是調(diào)控生長(zhǎng)板軟骨形成的重要因素之一。生長(zhǎng)板的微環(huán)境如調(diào)節(jié)生長(zhǎng)板的激素、旁分泌因子以及各種蛋白等都是影響生長(zhǎng)板軟骨成骨的重要因素［2］。編碼這些激素、蛋白、因子以及相關(guān)受體的基因，如編碼軟骨細(xì)胞外基質(zhì)成分的基因（ACAN、FBN1、COMP、COL2A1、COL3A1、COL9A1、CARS、IDUA）、GH-IGF-1軸相關(guān)基因（GH1、GHSR、IGF1R、STAT5B、IGFALS）和一些其他軟骨相關(guān)細(xì)胞信號(hào)通路的基因（NPR2、NPPC、FGFR3、ROR2）發(fā)生變異，均可導(dǎo)致身材矮小或者骨骼異常［3-4］。其他一些基因發(fā)生變異（如PTPN1、KRAS、NF1、SHOX、PIK3R1等）亦可導(dǎo)致矮小，而這些基因變異常具有更廣泛的影響，如Noonan綜合征、神經(jīng)纖維瘤1型、LeriWeill綜合征［3，5-6］。1

CNP-NPRB信號(hào)通路目前研究顯示CNP-NPRB信號(hào)通路能影響軟骨生長(zhǎng)板生長(zhǎng)［7］。CNP屬于鈉尿肽家族成員，是軟骨組織上一種重要的旁分泌因子，同屬于這個(gè)家族的還有ANP、BNP以及DNP［8-9］。ANP、BNP與CNP均可以結(jié)合鈉尿肽受體B（natriureticpeptidereceptorB，NPRB）蛋白，但CNP結(jié)合NPRB能力及對(duì)軟骨的促進(jìn)作用較強(qiáng)。CNP為單基因產(chǎn)物，其生成過程包括：由NPPC基因編碼成鈉尿肽前體，加工修飾后得到NT-proCNP和CNP-53，CNP-53再次被酶切割得到成熟的由22個(gè)氨基酸組成的CNP。CNP-53和CNP均有活性，其中CNP的活性稍強(qiáng)［9］。研究發(fā)現(xiàn)，NPPC基因敲除小鼠表現(xiàn)出早期生長(zhǎng)板閉合，NPPC基因敲除對(duì)斑馬魚胚胎發(fā)育及脊柱的形成有一定影響，而NPPC基因過度表達(dá)可導(dǎo)致小鼠長(zhǎng)骨過長(zhǎng)，亦有由NPPC基因變異導(dǎo)致的特發(fā)性矮小以及由NPPC基因過度表達(dá)所致的身材高大的病例報(bào)道［10］。這些證明了CNP濃度對(duì)骨骼發(fā)育的重要性及雙向調(diào)節(jié)作用。CNP可在軟骨組織中大量表達(dá)，以旁分泌的方式作用于軟骨生長(zhǎng)板的鈉尿肽受體（生理劑量時(shí)主要作用于NPRB），通過CNP-NPRB信號(hào)通路發(fā)揮其對(duì)軟骨生長(zhǎng)板的促進(jìn)作用，從而影響兒童身高［7］。NPRB為鈉尿肽受體家族成員，鈉尿肽受體有NPRA、NPRB、NPRC3種，其中NPRA、NPRB為鳥苷酸環(huán)化酶受體。而NPRC無鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)，為鈉尿肽的清除受體，對(duì)組織局部CNP濃度有調(diào)控作用［9］。NPRB由1047個(gè)氨基酸組成，是具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的單個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的糖基化同型二聚體，結(jié)構(gòu)域大致包括：450個(gè)氨基酸組成的胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（extracellulardomain，ECD）、20個(gè)氨基酸組成的跨膜螺旋區(qū)（transmembranehelices，TM）和約570個(gè)氨基酸的膜內(nèi)信號(hào)激活功能區(qū)，而膜內(nèi)信號(hào)激活區(qū)大約包含250～260個(gè)氨基酸組成的同源激酶區(qū)（kinase-homologydomain，KHD）、40個(gè)氨基酸組成的卷曲螺旋區(qū)（coiled-coil，CC）和250個(gè)氨基酸組成的鳥苷酸激酶活化區(qū)（guanylylcyclasedomain，GC）［8，11-12］。CNP與NPRB的ECD結(jié)合后使KHD與ATP結(jié)合發(fā)生構(gòu)象改變，繼而激活鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域，GMP水解為cGMP。胞內(nèi)第二信使cGMP濃度迅速升高，從而激活下游的多種靶分子，如cGMP依賴性蛋白激酶（cGMP-dependentProteinkinase，cGK）、cGMP結(jié)合磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）和環(huán)核苷酸門控離子通道［11］。目前研究顯示CNP-NPRB對(duì)軟骨組織的影響主要由cGKⅡ的激活介導(dǎo)［13-14］。cGKⅡ可以抑制FGF-FGFR3信號(hào)傳導(dǎo)通路中RAF-1的活化，進(jìn)一步抑制MEK1/2和ERK1/2的活化，從而拮抗FGF-FGFR3信號(hào)傳導(dǎo)通路對(duì)軟骨細(xì)胞的增殖分化和軟骨細(xì)胞外基質(zhì)合成的抑制作用。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3（fibroblastgrowthfactorreceptor3，F(xiàn)GFR3）基因變異可導(dǎo)致軟骨發(fā)育不全（achondroplasia，ACH）。ACH是一種常染色體顯性遺傳的嚴(yán)重致死致殘性生長(zhǎng)發(fā)育障礙性疾病。FGFR3基因變異會(huì)導(dǎo)致MAPK通路的結(jié)構(gòu)性激活，嚴(yán)重抑制了軟骨細(xì)胞的增殖分化和軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的合成，而FGF-FGFR3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中升高的ERK1/2也可抑制cGMP的生成，進(jìn)一步減弱CNP-NPRB信號(hào)通路對(duì)MAPK信號(hào)通路抑制作用［11］。PRKG2基因是編碼cGKⅡ的基因，近幾年隨著對(duì)遺傳性矮小的重視，陸續(xù)有研究報(bào)道PRKG2基因雙等位基因變異導(dǎo)致的嚴(yán)重矮小，被命名為肢端肢中發(fā)育不良PRKG2型（acromesomelicdysplasia，PRKG2type，AMDP），證實(shí)了PRKG2基因與嚴(yán)重矮小的關(guān)系［15-16］。此外，也有研究表明升高的cGMP可能通過激活的其他下游的信號(hào)分子，或者直接抑制MEK1/2和ERK1/2的活化從而達(dá)到促進(jìn)軟骨生長(zhǎng)板生長(zhǎng)的作用，而非依靠cGKⅡ［11］。Olney等［17］納入96例軟骨發(fā)育不全、Maroteaux型肢端肢中發(fā)育不全（acromesomelicdysplasiaMaroteauxtype，AMDM）等嚴(yán)重矮小患者，發(fā)現(xiàn)其血漿CNP以及NT-proCNP水平升高，可能存在軟骨組織對(duì)CNP的抵抗作用，但具體的機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。2

NPR2基因變異與身材矮小綜合目前國(guó)內(nèi)外病例報(bào)道，CNP-NPRB信號(hào)傳導(dǎo)通路中比較常見的相關(guān)疾病是NPR2基因變異引起的身材矮小。NPR2基因是編碼NPRB的基因，位于染色體9p13.3上，長(zhǎng)約16.5kb，包含22個(gè)外顯子。當(dāng)NPR2基因發(fā)生變異時(shí)，可能會(huì)引起NPRB蛋白表達(dá)量的變化或者其功能的改變，使CNP-NPRB信號(hào)傳導(dǎo)通路的信號(hào)異常，導(dǎo)致下游產(chǎn)物濃度改變，從而引起身材矮小或身材高大。NPR2基因變異還可能會(huì)影響蛋白質(zhì)翻譯后修飾，如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)蛋白的N-糖基化［18-19］，并且部分變異體在從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體繼而到細(xì)胞膜的運(yùn)輸方面可能存在缺陷，蓄積在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白可能通過影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞分化從而影響軟骨組織生長(zhǎng)［18］。總的來說，NPR2基因變異導(dǎo)致矮小的具體機(jī)制尚未完全闡明。NPR2純合變異或者復(fù)合雜合變異會(huì)導(dǎo)致AMDM，表現(xiàn)為嚴(yán)重的身材矮小和四肢短?。?0］；而雜合變異可導(dǎo)致特發(fā)性矮?。╥diopathicshortstature，ISS），沒有或僅有輕微的骨骼發(fā)育不良的發(fā)生，主要表現(xiàn)為骨骼不成比例的縮短［21］。同時(shí)，有研究報(bào)道NPR2基因功能獲得（gain-of-function，GOF）會(huì)導(dǎo)致身材高大，被命名為骨骺骨軟骨發(fā)育不良Miura型，主要表現(xiàn)為身材高大、大趾、脊柱側(cè)彎，而相對(duì)的NPR2基因功能獲得的小鼠也有類似的表現(xiàn)［22］。故NPR2基因變異會(huì)導(dǎo)致不同程度的身材矮小，偶可引起身材高大。目前主要通過重組人生長(zhǎng)激素（recombinanthumangrowthhormone，rhGH）干預(yù)治療NPR2基因?qū)е碌纳聿陌?。約2%~6%的ISS為NPR2基因變異所致［23-24］。Hwang等［25］發(fā)現(xiàn)約2.6%ISS患者存在NPR2基因變異。Ke等［12］對(duì)NPR2基因變異進(jìn)行了薈萃分析，納入24篇文獻(xiàn)共270例病例，包含86種NPR2基因變異，其中錯(cuò)義變異60種（69.77%）、無義變異14種（16.28%）、剪接變異6種（6.98%）、移碼變異5種（5.81%）和缺失變異1種（1.16%）。NPR2雜合變異患者的臨床表現(xiàn)主要為面部畸形、身材矮小和骨骼畸形。約一半的患者有骨骼異常，主要是短指（56.2%），掌骨或跖骨縮短（26.1%），指彎曲（21.7%）以及肘外翻（13.0%）等。約五分之一的患者有面部畸形，主要是高腭弓（40%）、低鼻梁（30%）、額部隆起（20%）、斜視（20%）和牙位不正（20%）。變異主要發(fā)生在NPR2基因的ECD區(qū)（43.02%），其次是KHD區(qū)（27.91%）和GC區(qū)（18.60%）。Ke等［12］納入21例進(jìn)行rhGH治療的NPR2基因雜合變異患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ECD有7例，KHD有6例，GC有4例，TM有3例，CC有1例。rhGH替代治療后的個(gè)體身高標(biāo)準(zhǔn)差得分（standarddeviationscore，SDS）改善情況波動(dòng)在0～2.5SDS，平均身高增加了（1.1±0.7）SDS。治療后身高SDS變化與治療開始年齡呈負(fù)相關(guān)（尤其青春期前和青春期后），接受rhGH治療的女孩的身高SDS變化比男孩更顯著，不同結(jié)構(gòu)域NPR2雜合變異患者的身高SDS無顯著差異，但不同結(jié)構(gòu)域NPR2雜合變異患者經(jīng)過rhGH治療后的身高SDS變化有顯著差異，如經(jīng)rhGH治療后GC區(qū)NPR2雜合變異患者的身高SDS變化顯著高于ECD區(qū)NPR2雜合變異患者的身高SDS變化，這也與其他研究顯示的rhGH對(duì)ISS治療效果存在個(gè)體差異相符合［11，26］。Hanley等［27］發(fā)現(xiàn)，這種雜合變異的臨床特征可能是進(jìn)行性矮小，即隨著年齡的增加會(huì)有身高增長(zhǎng)潛力的喪失，但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。NPR2基因復(fù)合雜合變異或者純合變異會(huì)導(dǎo)致AMDM，表現(xiàn)為嚴(yán)重的身材矮小，常伴有四肢短小、手指短而寬、跖骨短而寬、顏面骨骼畸形、脊柱側(cè)彎等臨床表現(xiàn)，終身高約在-10SDS到-4SDS。薈萃研究發(fā)現(xiàn)，在4例接受rhGH治療的AMDM患者中，1例初治年齡4歲8月齡，治療9個(gè)月后身高由90cm（-4.35SDS）改善至98.2cm（-3.07SDS）［28］；1例初始治療時(shí)間為3歲6月齡，經(jīng)過15個(gè)月的治療后身高由-4.3SDS變?yōu)?3.66SDS［20］；還有一對(duì)兄妹進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)8.5年的治療，終身高分別為130cm及134.5cm，而AMDM成年人平均身高大約為120cm［29］。3

CNP治療與展望CNP類似物是ACH的治療藥物，其對(duì)ACH小鼠模型骨骼的促進(jìn)作用已得到證實(shí)［30］。近幾年，CNP類似物在治療軟骨發(fā)育不全的臨床試驗(yàn)中顯示，CNP類似物對(duì)骨骼生長(zhǎng)具有較為安全且持久的促進(jìn)作用［31-32］。NPPC基因變異可導(dǎo)致CNP表達(dá)異常，從而引起身材矮小。從理論上分析，外源性補(bǔ)充CNP類似物可以補(bǔ)充體內(nèi)CNP濃度的不足。NPRC為CNP清除受體，由NPR3基因編碼而成，亦有NPR3基因雙等位基因變異導(dǎo)致身材高大的病例報(bào)道，提示局部CNP濃