廣泛期小細(xì)胞肺癌診療指南小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種高度侵襲性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占肺癌總數(shù)的10%-15%，具有生長(zhǎng)迅速、早期轉(zhuǎn)移率高的特點(diǎn)。根據(jù)腫瘤累及范圍，SCLC分為局限期（LS-SCLC）和廣泛期（ES-SCLC），其中廣泛期定義為腫瘤超出同側(cè)胸腔，包括對(duì)側(cè)肺門/縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、惡性胸腔/心包積液或遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移（如腦、肝、骨、腎上腺等），約占SCLC初診病例的60%-70%。廣泛期SCLC患者預(yù)后較差，5年生存率不足5%，因此規(guī)范診療流程對(duì)改善患者生存質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期至關(guān)重要。一、診斷與分期（一）病理診斷SCLC的確診依賴組織或細(xì)胞學(xué)病理檢查。典型病理特征為腫瘤細(xì)胞?。s為淋巴細(xì)胞的2-3倍）、核質(zhì)比高、核深染、核仁不明顯，常見(jiàn)廣泛壞死及核分裂象（>10個(gè)/10高倍視野）。免疫組化標(biāo)記中，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物（突觸素Syn、嗜鉻粒蛋白CgA、CD56）陽(yáng)性率高，CK（通常為CK8/18）可灶性陽(yáng)性，而TTF-1陽(yáng)性率約80%-90%（有助于與肺外小細(xì)胞癌鑒別）。需注意與非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的小細(xì)胞亞型、肺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（如大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌）及肺外小細(xì)胞癌（如消化道、泌尿系統(tǒng)來(lái)源）鑒別。對(duì)于細(xì)胞學(xué)標(biāo)本（如胸水、細(xì)針穿刺），若形態(tài)符合小細(xì)胞特征且神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陽(yáng)性，可作為診斷依據(jù)，但需結(jié)合臨床排除其他原發(fā)灶。（二）分期評(píng)估廣泛期SCLC的分期需通過(guò)全面影像學(xué)檢查明確腫瘤范圍。推薦采用PET-CT（或增強(qiáng)CT）進(jìn)行胸、腹、盆腔掃描，以評(píng)估原發(fā)灶、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（如肝、腎上腺）；頭顱MRI（平掃+增強(qiáng)）是腦轉(zhuǎn)移的首選檢查（CT對(duì)小腦、腦干轉(zhuǎn)移敏感度較低）；骨掃描（或PET-CT）用于評(píng)估骨轉(zhuǎn)移。根據(jù)IASLC2023年更新的分期標(biāo)準(zhǔn)，廣泛期包括：①同側(cè)胸腔外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（如對(duì)側(cè)縱隔/肺門淋巴結(jié)）；②遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移（M1a：胸膜/心包轉(zhuǎn)移；M1b：?jiǎn)纹鞴俎D(zhuǎn)移；M1c：多器官轉(zhuǎn)移）；③惡性胸腔/心包積液（需排除感染等非腫瘤因素）。對(duì)于無(wú)法耐受PET-CT的患者，可選擇胸部增強(qiáng)CT+全腹增強(qiáng)CT+頭顱MRI+骨掃描。（三）基線評(píng)估治療前需完善以下評(píng)估：①體力狀態(tài)（PS）評(píng)分（ECOG0-2分可耐受標(biāo)準(zhǔn)化療，PS≥3分建議支持治療）；②血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)（尤其注意鉑類藥物對(duì)腎功能的影響）；③腫瘤標(biāo)志物（神經(jīng)元特異性烯醇化酶NSE、胃泌素釋放肽前體ProGRP，可用于療效監(jiān)測(cè)）；④心電圖及心功能評(píng)估（蒽環(huán)類藥物需注意，但SCLC治療較少使用）；⑤免疫治療前需篩查乙肝、丙肝、HIV（避免免疫激活導(dǎo)致病毒復(fù)燃）。二、一線治療廣泛期SCLC的一線治療以系統(tǒng)性化療聯(lián)合免疫治療為核心，目標(biāo)為控制腫瘤進(jìn)展、延長(zhǎng)生存期并改善生活質(zhì)量。（一）免疫聯(lián)合化療方案1.阿替利珠單抗聯(lián)合EP方案（IMpower133研究）該方案為廣泛期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線選擇。具體方案：依托泊苷（100mg/m2，d1-3）+順鉑（75mg/m2，d1）或卡鉑（AUC5，d1），每3周為1周期，聯(lián)合阿替利珠單抗（1200mg，d1），共4-6周期，后續(xù)阿替利珠單抗單藥維持至疾病進(jìn)展或不可耐受毒性。IMpower133研究顯示，聯(lián)合組中位總生存期（OS）12.3個(gè)月（vs安慰劑組10.3個(gè)月），1年OS率51.7%vs38.2%，且安全性可控（3-4級(jí)不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性，如中性粒細(xì)胞減少、貧血）。2.度伐利尤單抗聯(lián)合EP方案（CASPIAN研究）另一項(xiàng)關(guān)鍵研究CASPIAN顯示，度伐利尤單抗（1500mg，d1）聯(lián)合EP方案（依托泊苷+順鉑/卡鉑），每3周1次，共4周期，后續(xù)度伐利尤單抗單藥維持，中位OS達(dá)12.9個(gè)月（vs單純化療組10.5個(gè)月），2年OS率22.2%vs14.4%。該方案同樣被國(guó)內(nèi)外指南推薦為一線標(biāo)準(zhǔn)治療。3.帕博利珠單抗聯(lián)合EP方案（KEYNOTE-604研究）盡管KEYNOTE-604研究未達(dá)到OS的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（中位OS10.8個(gè)月vs9.7個(gè)月），但關(guān)鍵次要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)（4.5個(gè)月vs4.3個(gè)月），且PD-L1CPS≥10的亞組OS獲益更明顯（12.7個(gè)月vs9.3個(gè)月）。因此，對(duì)于PD-L1高表達(dá)患者，可考慮帕博利珠單抗聯(lián)合化療。（二）單純化療方案（無(wú)免疫治療條件時(shí)）對(duì)于無(wú)法接受免疫治療的患者（如嚴(yán)重免疫相關(guān)性疾病史、活動(dòng)性感染），標(biāo)準(zhǔn)方案為EP（依托泊苷+順鉑）或EC（依托泊苷+卡鉑）方案。順鉑的腎毒性及胃腸道反應(yīng)較重，卡鉑的血液學(xué)毒性（血小板減少）更明顯，需根據(jù)患者腎功能（肌酐清除率≥60ml/min可選用順鉑）、PS評(píng)分及合并癥選擇。EP方案具體劑量：依托泊苷100mg/m2d1-3，順鉑75mg/m2d1，每3周1次，共4-6周期；EC方案：依托泊苷同上，卡鉑AUC5d1，每3周1次。（三）特殊人群調(diào)整1.PS2分患者：若合并癥較少，可嘗試減量化療（如依托泊苷80mg/m2d1-3，卡鉑AUC4d1）；若PS≥3分，建議最佳支持治療（BSC）。2.老年患者（≥70歲）：需評(píng)估生理年齡而非chronologicalage，若器官功能良好（如肌酐清除率≥50ml/min），可耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量；若合并多種基礎(chǔ)病，推薦EC方案（卡鉑毒性更易管理）。3.腦轉(zhuǎn)移患者：無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移不影響一線治療選擇，可同步進(jìn)行化療+免疫治療；有癥狀腦轉(zhuǎn)移需先予全腦放療（WBRT）或立體定向放療（SRS）控制癥狀，待神經(jīng)功能穩(wěn)定后啟動(dòng)系統(tǒng)治療。三、二線及后線治療一線治療后進(jìn)展的患者，需根據(jù)無(wú)治療間隔（TFI，即末次化療至疾病進(jìn)展的時(shí)間）分為敏感復(fù)發(fā)（TFI>90天）和耐藥復(fù)發(fā)（TFI≤90天），制定差異化方案。（一）敏感復(fù)發(fā)1.原方案再挑戰(zhàn)：若一線治療反應(yīng)良好（如完全緩解/部分緩解）且無(wú)嚴(yán)重毒性，可考慮原化療方案（如EP/EC）聯(lián)合免疫治療（若一線未用免疫）。2.拓?fù)涮婵祮嗡幓蚵?lián)合方案：拓?fù)涮婵凳嵌€標(biāo)準(zhǔn)藥物，口服或靜脈給藥（靜脈：1.5mg/m2d1-5，每3周1次；口服：2.3mg/m2d1-5，每3周1次），客觀緩解率（ORR）約20%-30%，中位PFS3-4個(gè)月。聯(lián)合方案如拓?fù)涮婵?阿帕替尼（抗血管生成藥物）可能提高療效，但需注意出血風(fēng)險(xiǎn)。3.伊立替康單藥：在亞洲人群中，伊立替康（100mg/m2d1,8，每3周1次）的ORR與拓?fù)涮婵迪喈?dāng)（約25%），但腹瀉毒性需密切監(jiān)測(cè)。（二）耐藥復(fù)發(fā)1.免疫治療：CheckMate331研究顯示，納武利尤單抗單藥對(duì)比拓?fù)涮婵担琌S無(wú)顯著差異（7.7個(gè)月vs8.2個(gè)月），但PD-L1陽(yáng)性患者可能獲益更明顯。KEYNOTE-158研究中，帕博利珠單抗在經(jīng)治SCLC中的ORR約18%，疾病控制率（DCR）36%，可作為可選方案。2.安羅替尼（中國(guó)獲批）：ALTER1202研究顯示，安羅替尼單藥對(duì)比安慰劑，中位OS7.3個(gè)月vs4.9個(gè)月，中位PFS3.4個(gè)月vs1.4個(gè)月，適用于三線及以上治療（需排除腦轉(zhuǎn)移活躍期）。3.臨床試驗(yàn)：推薦耐藥復(fù)發(fā)患者參加新型藥物臨床試驗(yàn)（如ADC藥物、雙特異性抗體、表觀遺傳調(diào)節(jié)劑等）。例如，靶向DLL3的Rova-T（一種ADC藥物）在Ⅰ/Ⅱ期研究中顯示部分緩解，但Ⅲ期研究因毒性問(wèn)題終止；AMG757（雙特異性T細(xì)胞銜接器）靶向DLL3，初步數(shù)據(jù)顯示ORR33%，正在Ⅲ期驗(yàn)證。四、局部治療的應(yīng)用盡管廣泛期SCLC以系統(tǒng)治療為主，但在特定情況下局部治療可改善癥狀或生存：1.寡轉(zhuǎn)移患者：對(duì)于轉(zhuǎn)移灶≤3個(gè)且原發(fā)灶可控的患者（如肺原發(fā)灶+1個(gè)腎上腺轉(zhuǎn)移），可考慮原發(fā)灶手術(shù)切除或立體定向放療（SBRT）聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶放療，回顧性研究顯示可能延長(zhǎng)OS（中位OS18-24個(gè)月vs12個(gè)月）。2.癥狀性病灶：如骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛（放療可緩解80%-90%的疼痛）、上腔靜脈綜合征（放療聯(lián)合激素/利尿劑）、脊髓壓迫（急診放療+激素）等，需優(yōu)先處理以改善生活質(zhì)量。3.腦轉(zhuǎn)移預(yù)防：預(yù)防性腦照射（PCI）僅推薦用于局限期SCLC完全緩解患者（降低腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)約50%），廣泛期患者因系統(tǒng)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，PCI的OS獲益不明確，需謹(jǐn)慎評(píng)估。五、支持治療與全程管理（一）癥狀管理1.呼吸困難：由腫瘤阻塞氣道、胸腔積液或肺不張引起，可予吸氧、支氣管擴(kuò)張劑（如沙丁胺醇）、胸腔穿刺引流（惡性胸水需注入化療藥如順鉑）。2.疼痛：按WHO三階梯鎮(zhèn)痛原則，輕度疼痛用非甾體抗炎藥（如布洛芬），中重度疼痛用阿片類藥物（如羥考酮、嗎啡），同時(shí)評(píng)估疼痛原因（骨轉(zhuǎn)移需加用雙膦酸鹽或地諾單抗）。3.惡液質(zhì)：營(yíng)養(yǎng)支持（高蛋白飲食+口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑）、甲地孕酮（改善食欲）、有氧運(yùn)動(dòng)（每周3次，每次20-30分鐘）可緩解肌肉流失。（二）并發(fā)癥處理1.腫瘤溶解綜合征（TLS）：常見(jiàn)于高負(fù)荷SCLC患者，化療前需水化（3000ml/d）、口服別嘌醇（300mg/d）或非布司他（40mg/d），監(jiān)測(cè)尿酸、血鉀、血磷及腎功能，嚴(yán)重者需血液透析。2.免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）：免疫治療期間需監(jiān)測(cè)甲狀腺功能（甲減/甲亢）、肝功能（肝炎）、肺炎（咳嗽/發(fā)熱），1-2級(jí)毒性可觀察或?qū)ΠY處理（如激素），3-4級(jí)需永久停藥并予大劑量激素（如甲潑尼龍1-2mg/kg/d）。（三）隨訪與療效評(píng)估治療期間每2-3個(gè)周期（約6-9周）進(jìn)行療效評(píng)估，采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)（完全緩解CR、部分緩解PR、疾病穩(wěn)定SD、疾病進(jìn)展PD）。治療結(jié)束后：-第1-2年：每3個(gè)月隨訪1次（癥狀評(píng)估+血常規(guī)+肝腎功能+腫瘤標(biāo)志物+胸部/腹部CT+頭顱MRI）；-第3-5年：每6個(gè)月隨訪1次；-5年后：每年隨訪1次。若腫瘤標(biāo)志物（NSE、ProGRP）持續(xù)升高，即使影像學(xué)無(wú)進(jìn)展，需警惕亞臨床進(jìn)展，可提前行PET-CT確認(rèn)。六、總結(jié)廣泛期小細(xì)胞肺癌的診療需遵循“精